Veliki događaji u transplantaciji

Transplantaciona imunologija

Broj osoba koje u SAD žive sa funkcionalnim transplantiranim organima u periodu od 2000 do 2010

godine

Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1912

• Alexis Carrel (Francuska)

• Bavio se suturom krvnih sudova i transplantacijom krvnih sudova i organa

Veliki događaji u transplantaciji

• Peter Brian Medawar (1/2)

• Otkriće veštačke imunološke tolerance– Odbacivanje grafta je

imunološki fenomen – 1950, indukovao je imunološku

tolerancu na graft kože kod miša primenom injekcije alogenih ćelija tokom neonatalnog razvoja



• Joseph E. Murray (1/2)

• Otkriće transplantacije određenih organa u cilju lečenja određenih bolesti – 1954, prva uspešna transplantacija

bubrega izveršena je na blizancima u Bostonu.

– Moguće je izvršiti transplantaciju i između nesrodnih ljudi ukoliko se primene lekovi koji će suprimirati imunsku reakciju organizma recipijenta



• George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3)

• Otkriće određenih genetski određenih struktura na površini ćelije koji regulišu imunološku reakciju – H-geni (geni histokompatibilnosti), H-2 geni– Humani transplantacioni antigeni (HLA) ----MHC



• Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3)

• Otkriće važnih principa za tretman lekovima – Imunosupresivni lekovi (prvi citotoksični lek) -----

azatioprin



Autograft

Singraft

Alograft

Ksenograft

Prihvatanjegrafta?

Da

Da

Ne

Ne

Donor RecipijentTipovi transplantata

Da li je odbacivanje alografta posredovano imunskim

mehanizmima?

Soj A

Soj Bgraft

Odbacivanje grafta 14. dana

Soj BSoj C

Odbacivanje grafta B 7. danaOdbacivanje grafta C 14. dana

Odbacivanje alografta ispunjava dva važna svojstva imunskog sistema ----specifičnost i memorija

MHCje “cilj” tokom odbacivanja

Transplantacioni antigeni

HLA Genetika:

hromozom 6

DP DO DQ DR BDM C A

MHC II MHC I

# DNK definisani aleli293 464 229

# Serološka definicija alela21 61 28(DRB1 lokus)

2m

polimorfne rezidue

Klasa IKlasa II

HLA nepodudaranje:efekat podudarnosti na preživljavanje grafta

Zašto su MHC polimorfni?

Da razmotrimo 2 scenarija:1. sve osobe imaju iste MHC2. sve osobe imaju različite MHC

MHC polimorfizam obezbeđuje da sve

individue jedne vrste nisu podjednako osetljive na

infekciju

Direktno i indirektno prepoznavanje aloantigena

Molekularna osnova direktnog prepoznavanja alogenih MHC molekula

miš

Čak i unutar inbrednog soja može da dođe do odbacivanja

graftamiš

miš

mišmiš

miš

miš miš

prihvatanje

prihvatanje

prihvatanje

odbacivanje

Y hromozom kod muškaraca kodira minorni antigen nazvan H-Y. Ženke miševa prepoznaju taj antigen kao stran i odbacuju graft.

Zašto fetus nije odbačen od strane majke?

A/B C/D

A/C, A/D, B/C, B/D

Fetus je alograftSoj A Soj B

roditelji

fetus preživljavavagraft kože se odbacuje

Imunizacija očevim antigenima

Zašto fetus nije odbačen? Placenta deluje kao barijera ili filter

Filteri su anti-MHC At

Trofoblast---najudaljeniji sloj fetalnog tkiva - u direktnom je kontaktu sa krvotokom majke

Trofoblast eksprimira malo ili uopšte ne eksprimira MHC

Progesteron---hormon---imunosupresivan

Placenta eksprimira FasL

Spontani abortusi su ponekad pokrenuti imunskim odgovorom majke protiv fetusa

Transplantacija i imunoprivilegovana mesta

mesta koja su inkompatibilna sa preživljavanjem grafta

prednja komora oka mozak nedostatak dobrog limfnog sistema ćelije eksprimiraju FasL graftovi rožnjače i hrskavice obloženi sijalomucinom koji maskira

MHC

Uloga Fas L u odbacivanju transplantata

testisiT ćelije

Fas LFas

Imunski mehanizmi odbacivanja transplantata

1) Antigen prezentujuće ćelije

• Dendritske ćelije• Makrofagi• Aktivirane B ćelije

2) B ćelije i antitela• Preformirana antitela • Prirodna antitela• Indukovana antitela

3) T ćelije

4) Druge ćelije • NK ćelije• Monociti/Makrofagi

Aktivacija aloreaktivnih T limfocita

Aktivacija aloreaktivnih B limfocita

LČ ili slezina

Naivne T ćel aktivirane T ćelije

transplantirani organdonorske i recipijentske APC

migrirju od grafta do LČ

efektorske T ćeli aloantitela

uništavaju organ

efektorske T ćelcirkulišu

YNaivne B ćel Y Aktivativirane efektorske B

ćelije

Y

YY

Y

Efektorski mehanizmi odbacivanja alografta

Uloga antitela i ćelijskog imuniteta u različitim tipovima odbacivanja alografta

Mehanizam delovanja imunosupresivnih lekova

LekCiklosporin i FK506AzatioprinMikofenolat mofetilRapamicinKortikosteroidiAnti-CD3 AtAnti IL-2R (CD25) AtCTLA-4-IgAnti-CD40 ligand

Akutna GVHD Karakteriše je apoptotska smrt

epitelnih ćelija u koži, GI traktu i jetri (žučni putevi)

Hronična GVHD Karakteriše je atrofija i fibroza

jednog ili više ciljnih organa, bez vidljive akutne ćelijske smrti

Bolest graft protiv domaćina (GVHD)

Antigen specifična toleranca u poređenju sa opštom imunosupresijom

• Smanjen rizik od infekcija i sekundarnih tumora• Povećanje aktivnosti alospecifičnih regulatornih T ćelija• Monoklonska antitela ili proteinski blokeri za kostimulatorne

molekule• Mijeloablacija praćena rekonstrukcijom himernom kosnom srži - T

ćelije sazrevaju u timusu, imunski sistem je rekonstruisan• Smanjenje imunogenosti grafta• Transplantacija u privilegovana mesta • Injeciranje u timus aloantigena u cilju indukcije klonske delecije sa

tolerancom za antigene donora

Ako T reg mogu biti indukovane prepoznavanjem indirektno prezentovanih antigena, one produkcijom IL-10 i TGF- ispoljavaju snažan supresivni efekat inidrektno i direktno na aktivnost CD4 i CD8 ćelija

Indukcija tolerance – povećanje aktivnosti alospecifičnih regulatornih T ćelija

Kako manipulisati aktivnošću regulatornih T ćelija u cilju indukcije tolerance na transplantat?

Documents

Veliki događaji u transplantaciji