v i i i .

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t Miinchen.

Yer~inderungen des Blutfettes nach Jodgaben am Kaninchen.

Von

Dr. Wal ther Biissem.

(Mit 10 Knrven.)

(Eingegangen am 3. V. 1927.)

Gelegentlich der Priifung eines Jodpraparates auf Giftigkeit wurde die Beobachtung gemacht, daf~ sich unter gewissen Bedingungen an Kaninchen ausgesprochen lipamische Erscheinungen hervorrufen lief~en. Dies war der Anlal3, die Wirkung des Jodes auf denFettgehalt des Blutes der Kaninche~ systematisch zu verfolgen. Im folgenden wird dartiber berichtet.

Die yon mir angewandte Methodik ist im wesentlichen die yon Bang 1) an- gegebene Mikrobestimmung des Gesamtfettes (~eutralfett + freies Cholesterin) im Petrolatherextrakt und die Mikrobestimmung des Neutralfettes im Petrol~ gtherextrakt dutch Ausf~llen des freien Cholesterins Inittels einer alkoholiseheu Digitoninli~sung. Die Bestimmung des ~/eutralfettes bzw. des freien Cholesterins mit der Digitoninfiillung erwies sieh bei genauester Einhaltung aller Vor- bedingungen als durchaus zuvefl~ssig. Wesenflich ftir die Erzielung einwand- freier Resultate ist die Reinigung aller verwendeten Glassachen mit Bichromat- Sehwefels~ure, Ierner die Verwendung eines reinen Petrol/ithers. Wie bei R aab 2) wurde der k~ufliche Petrolhther (Kahlbaum, zur Fettbestimmung) vor Gebrauch inehrfaeh umdestilliert und lediglich die Fraktionen yon 35--50 ~ zur Extraktion benutzt. Die mit so gewonnenem Petrol~ither angestellten Blindversuche, die zur Kontrolle stets neben den anderen angestellt wurden, ergaben Blindwerte, die durchaus nieht hOher sind, als die yon LSw a)

1) Ivar Bang, Biochem. Zeitschr. Bd. 91, S. 86 und 235ff. 2) W. :Raab, Zeitschr. f. d. ges expel Med Bd. 49, S. 179ff. 3) A. Liiw, Biochem. Zeitschr. Bd. 177, Hit. 1--3, S. 144ff.

64 viii. WALTHER ]~'SSEM.

mit solchem Petrolhther ermittelten, der in Gegenwart yon Alkali umdestilliert worden war (0,06--0!08).

Die Blutentn~hme erfolgte dutch Einstich in eine Ohrvene meist 15 Stun- den n~eh der ]etzten Ffitterung. Als Futter erhielten die Tiere t~glich -- auf zwei Ftitterungen verteilt - - 75 g Haler und 150 g Riiben. Mit dieser Ftitte- rung ]ieii sieh fast in ~llen Versuchen eine leidliche Konstanz in den Blut- fettwerten, in YIarnmenge und Gesamt-bLAusscheidung im Earn and im K0rpergewidht erzielen.

In einzelnen Versuehsreihen wurde der Blutjodspiegel naeh der v. Fellen- bergschen )Iikromethode bestimmt; auSerdem wurde in einigen die Aus- seheidung des Gesamt-ST im Ham verfolgt. Die Blutjodbestimmungen stie~en insofern auf Sehwierigkeiten, als man bei einem in einem lhnger dauernden Versuche befindliehen Kaninehen nut mit relativ kleinen Blutmengen (3--5 ccm) vorlieb nehmen muSte. So lies sieh in diesen Versuchsreihen kein eigentlicher Blutjodspiegd -- wie etwa beim Menschen -- ermitteln; man muSte sich darauf beschr~nken, die naeh Jodapplikation auftretenden Sehwankungen des Blut- jodgeha]tes zu ermitteln. Die in mehreren Fhllen bei Entnahme grOSerer Blut- mengen (15--20 g) ermittelten Jodwerte schwankten zwisehen 6 und 10 7 %.

Da die Literaturangaben fiber den Gehalt des Blutes an 5TeutrM- fett und freiem Cholesterin bei den verschiedenen Tierarten sehr ver- sehieden sind, da es meines Erachtens nicht mSglich ist, ftir eine einzelne Tierart absolute Blutwerte festzulegen, babe ich, i~hMich wie bei Raab, zun~chSt versueht, bei meinen Kaninchen durch geeignete Fiitterung und bestimmte Entnahmebedingungen eine gewisse Konstanz der YqeutrM- fett- und Cholesterinwerte in den einzelnen Versuchsreihen zu erzielen, was meist gelungen ist. Dabei konnte die Beobaehtung gemacht werden, da$ zwischen den einzelnen Versuehskaninehen auch bei entsprechender Vorbereitung und bei EinhMtung aller Vorbedingungen teilweise nieht unerhebliche Untersehiede im Zqormalgehalt des Blutes an 5TeutrMfett und freiem Cholesterin bestehen. Ferner versuehte ich festzustellen, welchen Einflu$ das ttungern und Dursten und die Entnahme grfSerer oder kleinerer Mengen Blut auf die Blutfettwerte hatte, da beides Fak- toren waren, die wiihrend der spiiteren Versuehe in Rechnung gestellt werden mug.ten.

1. Normalversuche und Kontrollen.

Die Blutfettwerte einer Versuchsreihe yon Kaninehen mit normaler Ftitterung ist aus Tabelle 1 ersichtlich.

Versueh 1.

~qormale Ffitterung (75 g Hafer und 159 g Riiben). Beginn der Fettbestim- mungen 14 Tage nach t~eginn der Standardfiitterung. Blutentnahmen an

5 Tagen jeweils 15 Stunden nach der letzten Ftitterung.

Ver~inderungeu des Blutfe~tes uach Jodgaben am Kaninchen. 65

T a b e l l e 1. Has, ~, 2550 g Gewicht.

Datum 1927 3. IlL 4. I I I . 5. IIL 6. III. 7. III.

Gesamtfett in O/o . . . . 0,058 0,058 0,062 0,063 0,057 Neutralfett in O/o . . . . 0,036 01029 0,034 0,033 0,030 Freies Cholesterin in o/o. 0,022 0,029 0,028 0,030 0,027 Kiirpergewieht in g . . . 2580 2600 2550 2540 2560

Die naehste Tabelle zeigt das VerhMten der Blutfet twerte bei Nor, malf i i t terung w~hrend eines kurzen Zeitraumes (24 Stunden).

Versueh 2. Normalftitterung. Bedingungen wie bei Tabelle 1. INur erfolgte die erste Blut- entnahme kurz vor der Horgenftitterung (15 Stunden nach der letzten Fiitterung), vier weitere Entnahmen 2, 4, 6 mid 24 Stunden nach der Horgenf[itterung.

Tabe l l e 2. Has, ~, 2550 g Gewicht.

Zeit I Vor der

)Iorgen- ftitteruug

2 [ 4 ! 6 24

Stunden nach der igorge~fiitterung

Gesamtfett in O/o . . . . . ! 0,063 Neutralfett in o/o . . . . . ': 0,042 Freies Cholesterin in o/o . I 0,021

0.0.~3 0;038 0,025

0,058 0,028 0,030

0.055 0,043 0,012

0,056 0,034 0,022

Es ergibt sieh in diesem Yersueh eine geringe Senkung der Gesamt- fe t tkurve unter das Ausgangsniveau , wiihrend in der Neutralfet t- und Cholesterinkurve etwas betr~ehtliehere - - wahrscheinlieh dutch die Ver- dauung hervorgerufene - - Schwankungen vorhanden sind.

Aus Tabelle 3 sind die Blutfe t twerte eines Hunger- und Durst- versuehes iiber eine langere Zeitspanne ersiehtlich.

Ve r such 3. Hunger- und Durstversueh tiber 183 Stunden.

Tabe l l e 3. Has, ~, 2720 g Gewieht.

1Naeh Zei~ 15 I 24 f 38 I 65 ! 87 I 1111 135 [ 159 I 183

Stunden

Gesamtfett in O/o 0081 0057'0,06710,072 0,06610055 0043 0047!0,049 Neutralfett in % . . . . . [ 0 05810 026 0,026 [ 0 03610 038 L0 030 01034 0 030 i 0,036 Freies Cholesterin in O/o . 0,023J0,031 0041 0.036[0.028 0,025 0,009 0,017 0,013 Gewieht in g . . . . . . 2720 1 - - 1 25201 2'440 1 2380 1 22601 21801 2090 1 2000

Archiv f. experiment. Path . u. PharmakoL Bd. 126.

66 VIII. WALTItER BOSSEiVl.

In diesem Versuch senkt sich die Kurve des Gesamtfettes ganz be- tri~chtlieh unter das Ausgangsniveau und zwar hauptsi~chlich infolge einer erheblichen Abnahme des Neutra]fettes, das sich jedoch sp~terhin auI einer gewissen konstanten HShe h~lt.

Aus den Versuchen 2 und 3 geht hervor, dab im Vergleieh zu Ver- sucben, die R a a b an Hunden ausftihrte und bei denen er in seinen Standardhungerversuehen ausnahmslos Bin zum Teil erhebliches An- steigen der Gesamtfettkurve tiber das Ausgangsniveau erhielt, zwisehen den einzelnen Tierarten grebe Unterschiede hinsichtlich der Blutfett- werte und der Reaktionen des Blutfettgehaltes auf verschiedene Ein- griffe bestehen.

Versuche 1--3 s. auch Kurve la, lb und lc.

O, 050 F

0 , 0 ~ 0 ~ Neu/ro/j~e#

o,0201

2. 3. ~. 5. Blu~en~ahrne on 5 Tage,7.

Kurve l a. Versueh 1. Normale Ftitterung.

O,05O~-

He--~U/~czZ ~if

01 [ r l j vor ] 2 4t S 29

ZV/ute~fnghme: 5/underl noch de/~ F~fferun~

Kurve lb. Versuch 2. Kurzfristig,

0,~0

e, os~

o,o~c

g,030

0,026

qOW 0

735 V59 3tunden nach der letzlen Fdtteru~ 3

Blufe~nahme,

Kurve 1 c. Versuch 3. Hungerversuch.

Ein Ansteigen der Gesamtfettkurve tiber das Ausgangsniveau er- hie]t ich - - abgesehen yon spiiter mitzuteflenden Versuchen mit Jod- verabreichung - - nur in einigen Fiillen, in denen eine einmalige starke Blutentnahme stattgehabt hatte. Als Beispiel dafiir diene folgender u

Versuch 4.

Entnahme yon 18 g Blut durch Herzpunktion. Erste Entnahme vor der Punk- tioff (15 8tunden nach der letzten ])'iitterung), weitere Entnahmen 2, 4, 6,

20, 44 und 68 Stunden nach der Punktion. Ftitterung wie sonst.

Veriinderungen des Blutfettes uach Jodgaben am Kaninchen. 67

Tabe l l e 4.

Has, ~, 2800 g Gewicht.

Zeit v or der 2 l 4 I 6 J 20 J 44 168 Puuktion Stunden nach der Punktion

Oesamtfett in % . . . . 0,045 0,044 0,042 0,051 0,064 0,061 0,054 Neutralfett in % . . . . 0,04l 0,039 0,016 0,044 0,044 0,039 0.025 Freies Cholesterin in %. 0,004 0,005 0,026 0,020 0,007 0,02~) 0,029

Das Kaninchen vertrug die Blutentnahme sehr gut, es verweigerte allerdings 3 Tage lung die ~Tahrung, verhielt sich sonst ruhig.

Der Versuch zeigt, dal~ der Entzug grU~erer Blutmengen nicht ohne Einflu6 auf die Fettwerte bleibt - - eine Ta~sache, die bei Versuchen, bei denen zur Feststellung des Blutjodspiegels mehr Blut als gewShnlich entnommen werden mu6, nicht unbeachtet bleiben duff. Es konnte je- doch in einem Kontrollversuch gezeigt werden, dal~ die Blutmengen, die in sp&teren Versuchen zur Untersuchung des Blutjodspiegels ent- nommen wurden - - etwa 3--5 ccm - - ohne einen besonderen Einflu] auf die Fe t tkurven blieben, ~de aus folgender Tabelle ersichtlich ist.

Y e r s u c h 5.

Mehffache Blutentnahme in kleineren Mengen (je 3--4 ccm). Normalftitterung. Blutentnahmen zu Fettbestimmungen an 5 Tagen jeweils 15 Stunden nach der letzten Ffitterung. Die Entnahme der 3--4 ecru Blur erfolgte an den drei

ersten Tagen kurz nach der Fiitterung.

Tabe l l e 5. Has, ~, 2550 g Gewicht.

Datum 1927 1. II. 8. II. 9. II. 10. IT. 21. II.

Oesamtfett in % . . . . . ~eutralfett in % . . . . . Freies Cholesterin in % .

0,058 0,03 t 0,027

0,062 0,029 0,033

0,057 0,026 0,031

0,059 0.028 0,031

0,061 0,036 0,025

Off60 F

0,050~- N e u / r a / f e #

ooeo~ , ~ .~ol~ .............. , ~ e ies .2> ~" 4owl / i " xxvf2 j

oF-f, : . . . . . 2 ~ G gO ~zl 68

vOr S/unden nac~ der HerzpunkHon B/ulelzlnalzmen zuP Fe#~es//rnmung:

Kurve 2a. Versuch4. Einmalige Entnahme einer grol3en Blutmenge.

0,050~

O0qOb ' ~__*_I ---rs C*oz .....

4030~_._ A~= L ~ ...... _ ....

I

0 -J- i ~ l 7. 7.~'. 8 7Z~, 3. V~. 70VIE. "M.V~', B/ulenlnahmen zur /=e#~esh'mmunj ~n 5 Tagen :

Kurve 2b. Versuch 5. ()ftere Entnahme kleiner Blutmengeu.

Die Versuche 4 und 5 s. auch Kurve 2a und 2b.

5*

68 u WALTr~ER BOSSEM.

2. Versuche mit Preglscher Jodlfisung (Septojo~l},

Die ersten Versuehe fiber die Einwirkung des Jodes auf dan Fett- gehalt des Blutes wurden mit ziemlieh grol3en Dosen Preglseher Jod- iOsung angestellt. Verwandt wurde das Pr~parat der Firma Wiernik, ,~Septojod<,, das einen Gesamtjodgehalt yon 0,0292 g Jod in 1 cam LO- sung hat (die 10faehe Menge Jod der Preglsehen Origina]lSsung). Die Einverleibung des Jodes erfolgte intravenOs, wobei auf mOglichst lang- sames EinflieBen geachtet werden muSte. Bei den beiden allerersten Kaninehen, die etwa 12--24 Stunden nach der intravenOsell Injektion yon 10--15 ecru Septojod ( = 0,292--0,438 g Jod) unter starken Krampf- erseheinungen zugrunde gingen, fanden sich makroskopiseh die Zeiehen einer ausgesproehenen Lip~mie; mikroskopiseh fand sieh i1~ der Leber eine erhebliehe diffuse klein-mittelgro6tropfige Yerfettung, in den Hieren m~l~iger feintropfiger FettgehMt der Harnkanalehen zweiter Ordnung. Leider konnten in diesen Fgllen keine Blutfettbestimmungen gemaeht warden.

In der Folgezeit liegen sieh so ausgesproehene Falle yon Lip~mie, in denen das B]ut wie eine milehige, weiSe ~'lfissigkeit aussah, nicht mehr erzielen. Jedoeh zeigten die Blutfettkurven naeh Joddarreiehung ganz eharakteristisehe Sehwankungen, wie aus folgenden zwei Tabellen er- siehtlieh ist.

Versueh 6 . Septojo, d intraven6s. Zweimal je 10 cam (= 0,584 g Jod insgesamt). Es wurde nut Gesamtfett bestimmt I yNormalftitterung. Blutentnahmen an 6 Tagen; Joddarre{ehung an den bdden ersten Tagen kurz naeh den Fettbestimmungen.

Tabetle 6. Has, d, 3125 g Gewieht.

Datum 1927 23.III. 24.III; 25,III. 26.III. 27. ItI. 28.Iii.

Gesamfett in o/o . . . . 0,068 ! 0,074 ] 0,276 ! 0,210 } 0,098 I 0,078 -t-

Nach der zweiten Injektion ein enormer Anstieg der Gesamtfett- kurve (Neutralfett ~- freies Chotesterin). Das Tier ging naeh 10 Tagen e[n, nachdem es die ganze Zeit apathisch im Kafig gesessen und weder gefressen noch getrunken hatte. Histologisch kein ausgesproehener Befund.

Versuch 7. Septojod intraven5s, im ganzen 30 cem = 0,876 g Jod. Blutentnahmen zu Fettbestimmungen an 15 Tagen; Bestimmung aller Blutfettarten. Joddarrei- chung an vier verschiedenen Tagen, meist 4 Stunden nach der betre~fenden

Blutentnahme.

Ver~inderungen des Blutfettes nach Jodgaben am Kaninchem

Tabelle 7. Has, 5, 2000 g Gewieht.

69

1926 2S.W.j24.VU2 .W. 26.W. 27.VI.128.W. 9.VI. aO.W.

] 0,102 r Gesamtfett in % . . . . 0;070 0,150 0,[94 0,121 0,087 1 0,124 0,133 �9 Neutralfett in o/o . . . . 0,033 0,108 0:158 0,091 -- 0,068 0,120 -- Freies Cholesterin in o/o 0,037 0,042 0,038 0,030 0,019 0,004[ --

Datum 1926 3. VII. 4. VII. 5 VII. 6. VII. 7. VIi. 8. VII. 9. VII.

Gesamtfett in % . . . . . 5Teutralfett in % . . . . . Freies Cholesterin in % .

0,069 0,073 0,022 0,028 0,047 0,045

0,069 0,031 0,038

0,052 0,020 0,032

0,078 I 0,135 0,048 0,097 0,030 0,038

0,253 0,080 0,173

o,7#o qz72

o/,o ~ \ *'7\ *'~ +~ l

o, os7 F

o, o80 : + 0,070

O, 060 i

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B l u / ~ n f n ~ m e n :

Kin're 3. Versuch 7. Septojod intravenSs.

Versuch 7 s. aueh Kurve 3.

Wie aus Versuch 7 ersichtlich ist, kommen die Ausschliige der Ge- samffettkurve in der Hauptsache dutch ein starkes Ansteigen des Neutral- fettgehaltes zustande. Lediglieh nach der vierten Spritze zeigt sich kurz vor dem Eintreten des Todes ein starker Anstieg des Cholesterinwertes. - - Die einze]nen Septojoddosen wurden ohne besondere Erscheinungen glatt vertragen. Lediglich trat 2real nach der Injektion ein starkes, schnell voriibergehendes Hiesen auf. Die Fre/~lust der Versuchstiere ]ieI~ dauernd nach; wi~hrend der letzten 8--10 Tage wurde das Fressen kaum ange- riihrt. - - Am letzten Versuchstage gesta]tete sich die Blutentnahme

70 VIIL WALTnEr, Bi]SS~I.

selbst an vSllig unberiihrten Teilen der Ohren itul~erst schwierig, wahr- scheinlich infolge einer allmiihlich einsetzenden Aniimie. Bei der Ob- duktion fund sich ira I-Ierzen und is den grol~en Gefiil~en nur sehr wenig zum Tell geronnenes Blur Alle Organe waren sehr bla6. Histologiseh an den Organen kein ausgesprochener Befund.

Befunde, wie sie in den beiden obigen beschrieben sind, konnten in einer ganzen Reihe von Versuehen ermittelt werden. Verschiedentlieh wurden ganz ausgesprochen e FalIe yon Jodvergiftung, wie fie unter anderen yon Sga l i tze r 1) beschrieben worden find, beobachtet. Cha- rakteristiseh waren in den lhngere Zeit dauernden Versuchen das 5Tach- lassen derFrel31ust, eine erhebliche Abnahme des KSrpergewiehtes, die aber wobl grol~enteils auf das mangelnde Fressen zuriickzufiihren ist, und in den meistenFi~llen starke profuse Durehf~lle in den letztenVersuchsstadien.

Da6 das Ansteigen der Cholesterinwerte naeh Joddarreichung nicht etwas zuf~lliges, sondern eine regelm~l~ig wiederkehrende Er- seheinung isC liel~ sieh bei genauerer Zerlegung der Blutfettkurven ganz deutlich zeigen. Bei allen Versuchstieren ist in den Stunden unmittel- bar nach jeder Jodeinspritzung eine erhebliche Aufwiirtsbewegung der Cholesterinkurve zu verzeichnen, die dann zum Tell bald, zum Tell aber auch erst allmahlich wieder zum bzw. unter das Ausgangsniveau absinkt. Folgender Versueh, bei dem gleiehzeitig auch der Jodgehalt des Blutes ermittelt wurde, mSge dies zeigen.

Versuch 8.

Septojod intravenSs (il ecru = 0,33 g Jod). Bhtentnahmen vor der Septojod- spritze und 4, 24, 48, 72 Stunden nach der Spritze. Bestimmungen des Gehaltes an Gesamtfett, ~eutralfett, freiem Cholesterin und des Bhtjodgehaltes bei

jeder Blutentnahme.

Tabelle 8. Has, ~, 2800 g Gewicht.

Vor Zeit , tier

i Spritze

Gesamtfett in O/o . . . . . . I~Ieutralfett in O/o . . . . . . . Freies Cholesterin in o/0 . . Blutjod in 7 pro 100 g Blur

0,063 0,048 o, o15

o

4 I L48 I Stunden nach der Spritze

0,086 0,098 0,040 0,073 0,046 0,025 1000 635

0,065 0,0r 0,018

75

0,055 0,040 0,015

32

85

1) M. S g a l i t z e r , Arch. internat, de pharmaco-dyn, et de th~rapie Bd. 18, S. 285ff.

Ver~inderungen des Blutfettes nach Jodgaben am Kaninchen. 71

In obigem Versuche zeigt sich mit dem Anstieg des Jodspiegels im Blute auch Bin starker Anstieg des Gehaltes an freiem Cholesterin, wi~hrend das ~Neutralfett gleichzeitig stark absinkt, um bald darauf mit dem Absinken des Cholesteringehaltes sogar tiber das Ausgangsniveau anzusteigen. Der Jodgehalt des Blutes sinkt etwa 48 Stunden naeh der Injektion wieder bedeutend ab, halt sigh danaeh aber li~ngere Zeit auf einem gut meBbaren Niveau, um 4--5 Tage nach der Injektion wieder ganz den Nullpunkt zu erreichen.

Versuch 8 s. auch Kurve 4.

o,, o,,:oo~ oso i] """" %%% o, o80 ~ ,,,

o o7o ~ '",

Kurve 4.

o,o:o~ %. ............

0 L: I I i .... "1 vor l 4 21/ ~8 7~

BlufeMfnc:hm~: 3fandennctchd~rJnjekft~n

Versuch 8. Septojod I. V. (Blutjodspiegel.)

3. u mit Jodisan.

Xhnliche Ergebnisse wie mit dem Septojod liegen sigh mit dem or- ganischen Jodpraparat ,>Jodisan-Bayer<, erzielen. Ein Unterschied zwi- schen dem anorganischen und dem organischen Pri~parat war nicht zu beobachten; er war aber auch deshalb schon night zu erwarten, well das ira ,>Jodisan <, brganisch gebundene Jod anscheinend nur sehr locker gebunden ist und sich mit den yon W o t t s c h a l l 1) angegebenen Methoden der Prtifung organischer Jodpr~parate auf Jodabspaltung in ktirzester Zeit abspalten l~$t (Jodisan = Hexamethyldiaminoisopropanoldijodid).

In der folgenden Tabelle ist ein Versueh mit Verabfolgung yon Jodi- san aufgezeichnet. Die Darreichung erfolgte Ceils intravenSs, tells subkutan.

Versuch 9. Jodisan-Bayer. 1 ccm intraven6s (= 0,118 g Jod) und 2 ccm subkutan (= 0,236 g Jod), im ganzen 0,354 g Jod. Joddarreichung an 2 Tagen; Blut- entnahmen zu Fettbestimmungen vorund 6, 20 und 60 Stunden nach den

Spritzen.

1) B. Wottschall, Zeitschr. f. d. ges. exper. Med. Bd. 54, Hft. 1--3, S. 123.

72 VIII. WALTHER BUSSE.M[.

T a b e l l e 9.

Has, ~ , 1740g Gewicht.

Zeit Vor der 6 I |" 20 Spritze Stunden

nach der Spritze

II. 6 I 2o I 60

Stunden nach der Spritze

Gesamtfett in 0/o . . . . Neutmlfett in O/o . . . . Freies Cholesterin in O,o.

0,055 0,042 0,013

0,154 0,198 0,060 0,148 0,09r / 0,050

0,114 0,080 0,034

0,168 0,152 0,016

0,088 0,06& 0,024

Das Versuchstier ging etwa 62 Stunden nach der zweiten Injektion unter den an anderer Stelle beschriebenen Vergiftungserscheinungen zu- grunde. Bemerkenswert an diesem Versuch ist neben den enormen An- stiegen der einzelnen Werte der dutch die Resorptionsbedingungen ver- schiedene Reaktionsbeginn nach der intravenSsen und nach der sub- kutanen Darreichung.

Versuch 9 s. ~uch Kurve 5.

8:720

C ::o

o,, :oo

o, o~o

o, o8o

qozo]

0o60

0,o5o

~oqo t

~o~1 ~ z'o ~ ~o Slunden n~ch de:~ hell: ocDri/zef:

glu/enfnahmen :

Kurve 5. Versuch 9. Jodisan.

\ g \

\

4~. Yersuche mit Jod in sehr kleinen Dosen und mit Thyroxin.

Die bisher beschriebenen Versuche wurden ausschlieltlich mit groBen Joddosen angestellt und endeten in den meisten F~tlen tSdlich. An einer Reihe anderer Kaninchen wurde nun die Wirkung kleiner und kleinster Joddosen untersucht. Als Anhaltspunkt ftir die Dosierung kleinster Jodmengen diente mir eine Arbeit von Cameron und Carmichae l l ) ,

1) C ~ m e r o n und C a r m i c h ~ e 1, Journ. of biol. chem. 1920, Bd. 45, S. 69--100.

Veriiuderuugen des Blutfettes nach Jodgabea am Kauinchen. 73

in der an Kaninchen Versuche mit Thyroxin in bestimmten Dosierungen gemacht worden waren. Ich wi~hlte in meinen Versuchen dem Jodgehalt der Thyroxindosen entsprechende Joddosen. Benutzt wurde in diesen Versuchen n/100 JodlSsung. In den ersten mit derart kleinen Dosen (etwa 0,0005 g Jod pro Kilogramm Kaninchen) angestellten Versuchen konnten bei ein-oder zweimaliger peroraler, subkutaner oder intravenSser Darreichung keine wesentlichen Veranderungen in den Blutfettwerten und in der gleichzeitig untersuchten Stickstoffausscheidung im Harn festgestellt werden. Erst bei mehrmaliger Darreichung etwas grS~erer Dosen traten in mehreren Fi~llen im Blutfettgehalt und auch in der Ge- samt-N-Ausscheidung im Urin bestimmte Sehwankungen auf. Ein Bei- spiel hierfiir ist folgender Versuch.

Versuch 10. An 7 Tagen werden je 1,5 mg Jod (= je 1,2 ecru n/100 JodiSsung) verabfolgt. Insgesamt also 0,0105 g Jod intraven~is. Blutentnahmen zu Fettb~stimmungen

jeweils morgens vor der Ftitt.erung an 12 Tagen.

Tabelle J0. Has, ~, 2540g Gewicht.

i F 3 XI. 24. XI. 25. XI. 26.XL i 27. XI. 28. XI. Datum 1926 22. XI. 2 .

E ]

Gesamtfett in % . . . . 0,073 0,072 0,097 0,080 0,060 0,056 ! 0,056 �9 Neutralfett in % . . . . 0,041 0,038 0,024 0,021 0,038 0,0~7 0,040 Freies Cholesterin in %. 0,032 0,034 0,073 0,059 0,022 0.009 0,016

Datum 1926 '~ 129. XI.

Gesamtfett in % . . . . 0,055 l%utralfett in O/o . . . . ! 0,034 Freies Cholesterin in %. I 0,021

30. XI.

0,041 0,014 0,027

1. XII.

0,051 0,015 0,036

2 . XII. 3.XII. 4.XlI.

-- 0,055 - -

- - 0 , 0 1 1 - -

- - 0 , 0 t 4 - -

5. XIL

0,068 0,042 0,026

Nach der zweiten Injektion ~ s t e i g e n der Gesamtfettkurve, bedingt durch einen erhebliehen Anstieg der Cholesterinkurve. Die ~eutral- fettkurve sinkt bereits nacli der ersten Dosis (0,0015 g Jod) erheblich ab, steigt allerdings naeh der vierten Injektion (nachdem 0,006 g Jod verabreicht worden sind) bis etwas tiber das Ausgangsniveau, um dann aber nach weiteren drei Injektionen wieder stark abzusinken. Ant 6. Tage nach der letzten Injektion hat tier ~Neutralfettgehalt des Blutes wieder seine alte H6he erreicht, nachdem er fast w~hrend des ganzen Versuches sich zum Teil erheblich unter dem Ausgangsnive~u bewegt hatte.

Um festzustellen, ob und inwieweit es sieh bei all diesen Versuehen um eine direkte Einwirkung des Jodes auf den Fettstoffwechsel handel~

74 VIII. WALTHER Bi)SSE~.

und wie welt vielleicht die Schilddriise durch Lieferung spezifisch wh'k- s~mer Schilddriisensubstanz bei den Veri~nderungen in den Blutfett- werten mitwirke, wurden zum Vergleich Versuche mit Darreichumg yon Thyroxin angestellt. Ein Beispiel fiir die Thyroxinversuche ist aus Tabe]le 11 ersichtlich.

Versuch 11.

Das Vel'suchsfier erh~lt per os 0,6 mg Thyroxin-Squibb (= 0,39 mg Jod). Blutentnahmen zu }Pettbesfimmungell 3, 6, 24, 72 und 96 Stunden nach der

Da.rreichung.

Tabe110 11.

Has, 5, 3140 g Gewicht.

i V or tier 3 1 6 I ~4 I 4~ I 7~. /~

L Gesamtfett in Olo . . . . I 0,078

0,048 Neutralfett in o/o . . . . i Freies Cholesterin in O/o. 0,030

0,059 0,076 0,014 0,032 0,045 0,044

0,056 0,032 0,024

0,058 0>022 0,036

0,058 0,070 0,029 0,041 0,039 0,029

0,070 it ' , ,

' i I

~ X'- {077 - ",,:"',------S

O! , , ~ 22. 2.~. A ~ 2 e . 's) 2e. 2J. sb. 7.~. d. 7: Blutnn/natsmen o m :

Kurve 6a. Versuch 10. Darreichung sehr kleiner Joddosen.

I O, Gmj

-']- V o, ow~-

72 .gG S/under: /':us/': de/" Oorre/'c~unq.

81u/en/nahn"/e.,

Kurve 6b. Versuch 11. Thyroxin.

Veriinderangen des Bluffettes nach Jodgaben am Kaninehen. 75

Die Gesamtfettkurve ist bereits 3 Stunden nach der Darreiehung erheblich abgesunken, bedingt dutch einen starken Abfall der Neutral- fettkurve. Die Cholesterinkurve zeigt nach 3 Stunden einen ziemliehen Anstieg, sinkt aber Meder ab und zeigt dann einen konstanten Verlauf etwa in tt6he des Ausgangsniveaus. Wie im vorigen Versuch verl~uft die Neutralfettkurve ziemlich betr~chtlich unterhalb des Ausgangs- niveaus.

Versuche 10 und 11 sind auf Kurve 6a und 6b dargestellt. Die ft~nf ersten Blutentnahmen in Versueh 10 entsprechen an Zeitdauer denen des ganzen Versuches 11.

Zusammenfa s sung .

Zusammenfassend w~re tiber die Versuchsergebnisse zu sagen, dab in denjenigen Versuchen, in denen gro~e Dosen Jod verabfolgt wurden (Versuche 6, 7, 8 und 9), ein erheblieher, teilweise sogar ungeheuer gro~er, vortibergehender Anstieg des Neutralfettgehaltes im Blute zu bemerken war, w~krend in Versuehen mit kMnsten Jodmengen (Ver- such 10) der Neutralfettgehalt sick stets, zum Tell betr~ehtliek ver- ringerte,

Das freie Cholesterin stieg unmittelbar nach der Verabfolgung von Jod in gro~en und aueh in kleinen Dosen im Blute meist sehr erheblich an (Versueh 8, 9 und 10), um zum Teil sehr bald (Versueh 8 und 9), zum Teil aber auch 1mr allm~hlich (Versuch 10) wieder zum oder unter das Ausgangsniveau abzusinken.

Die Reaktion des freien Cholesterins im Blute auf Joddarreickung ist mekrfach beschrieben worden, so yon D a n y s z - N i c k e l - L a s k o w - n iek i 1) und yon Mahner t -Sand tne rS) . Erstere sahen naeh sub- kutaner Darreiehung yon Lugolseher LSsung bei Kaninehen, letztere bei Verabfolgung yon Preglscher JodlSsung an Nensehen ein zum Teil betr/iehtliehes Ansteigen des freien Cholesterins im Blute. N a h n e r t - S a n d t n e r seken die Ursaehe der Cholesterinvermehrung im Blute naeh Joddarreickung in einer Reizwirkung des Jodes auf den Organismus als Teilerseheinung eines ganzen Reaktionskomplexes des Organismus. Meine Versuche (8, 9, 10) sprechen durchaus ftir eine solche Ansieht.

Das enorme Ansteigen des Neutralfettgehaltes im Blute naeh grogen Joddosen kann man als direkte EinMrkung des freien Jodes auf das

1) Danysz-Michel -Laskownicki , Cp~. rend. des s6ances de la soc. de biol. Bd. 91, Nr. 27, S. 632--634.

2) Mahnert-Sandtner, Arch. f. Gyn~ikol. Bd. 116, S. 98ff.

76 VIII. WaLT~I~ B~ssE3t.

Neutralfett des K6rpers im Sinne einer Mobilisation oder aber als den Ausdruek einer starken Stoffwechsel- oder besser Verbrennungshemmung anseheli. Beides w~Lre eine Wirkung des freien Jodes. Ftir eilie solehe direkte Jodwirkung sprieht meines Eraehtens Versueh 8, aus dem das Einhergehen der Neutralfettvermehrung im Blute init dem jeweiligen Gehalt des Blutes an Jod ersiehttieh ist. Die bei Darreiehung kleinster Joddosen eintretende Reaktion - - die erhebliehe Senkung - - des NeutrM- fettgehaltes seheint mir auf dem Umwege tiber die Sehilddriise zustande zu kommen und ~st meines Eraehtens der Ausdruek einer vermehrten Verbrennung yon Neutralfett infolge yon Nehrproduktion oder Nehr- aussehwemmung yon Selailddrtisensubstanz. Fttr diese Auffassung spre- ehen die Ergebnisse der Versuehe 10 und 11. Sowohl nach Verabfolgung yon kleinsten Jodmengen als aueh naeh Darreiehung reiner ~irksamer Schilddriisensubstanz tritt eine deutliehe Senkung der Neutralfett- kurve eino

Wie sehon erwhhnt, wurde in einigen Versuehen der Stickstoff- stoffweehsel mituntersueht, um festzustellen, ob in demselben eine spe- zifisehe Thyroxinwirkung naehzuweisen sei. Die Ergebnisse dieser Ver- suehe werden in einer spateren Mitteilung gebraeht werden gleiehzeitig mit Ergebnissen yon Versuchen, die zur Kl~rung der Frage, ob die Wir- kung kleiner Joddosen auf den Neutralfettgehalt des Blutes Ms Sehild- drtisenwirkung anzusehen ist oder nieht, angestellt worden sind.

Die vorstehende Arbeit wurde mit Mitteln der Rockefeller-Foun- dation ausgefiihrt.