IX.

Aus der Biologisehen kbteilung des Pharmakognostischen Institutes der Wiener Universitat.

Direktor: Prof. R. Wasicky.)

Vergleiehende Untersuehungen fiber die Wirkung einiger Lokalan~isthetika auf lIerz und Darm.

Vou

Fritz :haseh. (~iit 5 Kurven.~

/Einffegangen am ]0. VIII. 1925.1

0bzwar sehon Untersuchungen iiber die Pharmakodynamik des Kokains an Herz und Darm vorliegen, schien es doeh yon Interesse, dasselbe und andere Anasthetika nochmals einer Priifung zu unter- zieheni denn es differieren einersr die Angaben der Antoren tiber die Wirkung am Fro,~chherzen, andererseits sollte festgestellt werden, ob der Wirkungsmechanismus an Herz und Darm mit jenem an der Haut und Sehleimhauten irgendwie in Beziehung zu bringen ware. Auf diese Mi~gliehkeit hat auch R. W a s i e k y (1) in einer frtiheren Arbeit hingewiesen.

Was die sehon vorhandene Literatur betrifft, miichte ich nur kurz darauf hinweisen, dab die ersten Mitteilungen tiber die Wirkung des Kokains auf das isolierte Froschherz yon Anrep und Ber tho ld (2) stammen~ welehe dasselbe als diastolisches Herzgift bezeichnen, das die Kontraktion am Herzen sehwaehe, wahrend M o s s o (3)~ D a s t r e t (4) und P o u e h e t I5) feststellen konnten, dab kleine Dosen Kokain 11:40000) erh~hte Frequenz und vergrSl~ertes Pulsvolumen bewirkten, grSBere Dosen Pulsverlangsamung, Arhythmien und endlieh systolisehen Herzstillstand. Diese Befunde wurden yon Paehon und Moulin (6) bestatigt. Burr idge(7) land am Frosehherzen in situ ebenso wie K o eh m ann (8) am isolierten Frosehherzen bei gTSl3eren Dosen wieder

Vergleichende Untersuchungen iiber die Wirkllng usw. 143

sehlaffen diastolischen Stillstand, der dutch Ringersptilen reversibel sein soll. Ahnliehe Beobachtungen gibt aueh R. Cousy (9) in einer vor kurzem erschienenen Arbeit an; er land am isoliertcn, elektrisch gereizten Froschherzen naeh der Methode yon Sym e s, dab schwiichere Konzentrationen yon Kokain (1:200000--1: 10000) auf die bath- motrope Ti~tigkeit des Herzens im Sinne einer Herabsetzung der Kontraktionsfahigkeit und Verlangsamung einwirken, stiirkere Dosen (1:5000) einen diastolischen Stillstand hervorrufen. Cousy land dies bei allen Kokainarten and empfiehlt diese Untersuehungsart zur PrUfung des Kokains. Am isolierten Saugetierherzen beobaehteten K oehmann und Daels (10) bei sti~rkeren Kokaindosen diastolisehen tIerzstillstand. Die Ersatzmittel des Kokains sollen auf das isolierte Froschherz im Sinne eines diastolisehen Stillstandes einwirken~ so Alypin ( Impens 11), 1%vokain (Roth 12) und Eukain (Vinci 13).

/Jber den Einflul] des Kokains auf den isolierten Darm stimmen die Untersuchungen darin Uberein, dab kleine Dosen erregend 7 grSl~ere liihmend wirken ISehUtz 14, Bate l l i 15, Kuroda 16). Aus neuerer Zeit liegt eine Arbeit yon I~agamaehi Athusi(17) vor~ weleher die erregende Wirkung beim Eukain und Stovain vermiBt, Stovain u n d Alypin als am stlirksten liihmend bezeiehnet, Kokain schwiieher und I%vokain am sehwiiehsten.

Es handelte sich nun in vorliegender Arbeit, wie schon oben kurz erw~hnt wurde, einerseits darum die vorliegenden Untersuehungen tiber die Wirkung des Kokains am Frosehherzen zu UberprUfen~ die ja inso- weir differieren~ als die Art des Stillstandes sowohl als systoliseh als aneh als diastoliseh angegeben wird. Ferner sollten die einzelnen Aniisthetika in ihrer Wirkungsstiirke verglichen werden, sowohl am Herz Ms aueh am Darm, und endlich sollte festgestellt werden, ob die wirksamen Dosen mit den aniisthesierenden parallel gehen. Zum Vergleiche mit letzteren Dosen wurden Untersuchungen der einzelnen Pr~iparate auf ihre an}isthesierende Wirkung an der Haut yon Rana eseulenta gegen Siiurereiz (n/20 HC1) naeh der Methode yon Zorn (19) vorgenommen.

Zur U n t e r s u e h u n g g 'e langten fo lgende Pr~para te :

1. Coeainum hydrochloricum, 2. I~ovoeainum hydroehlorieum~ t 3. Eucainum hydroehloricum, 4. Alypinum hydroehloricum Bayer 7 [ 5. Tutoeainum hydroehloricum Bayer , J 6. Psieainum bi-tartaricum Merk.

Und zwar alle Pri~pa- rate in Konzentrationen yon 1 : 10000000 bis

1:50.

144 IX. FRITZ LASCH.

Methodik.

1. Isoliertes Fl'osehherz naeh S t r a u b in Ringerliisung. 2, Isotierter Rattendarm in der Versuehanordnung naeh Magnus . 3. Prfifung der Anitsthetika an der Hant yon Rana eseulenta gegen

Siiurereiz (n/20 HCI) naeh der Methode yon Z o r n am Refiexfrosche. Bei dieser Methode wurde~ um die aus der zentralen, resorptiven Wirkung sieh allenfalls ergebenden FehlermSgliehkeiten auszuschalten~ stets naeh eingetretener Anasthesie der v o n d e r zu prtifenden Fliissigkeit umsptilten Extremitlit des Frosehes noeh ihre refiektorisehe Erregbarkeit dutch Saure- reiz yon den Bauehdeeken aus gepriift; erfolgte dann eine prompte Ab- wehrbewegung der anasthesierten Extremitltt, so dtirfte die anasthetisehe Wirkung wohl peripher zu verlegen sein. Es wurde sowohl die Zeit er- mittelt~ in weleher eine 2,50/oige Liisung die Anasthesie bewirkte, als aueh die geringste Konzentration festgestellt, welehe in 10 Minuten eben noeh Anasthesie hervorzurufen imstande ist.

Die Versuche seien nachs t ehend kurz tabellar isch wiedergegeben~ yon den Kurven seien nur die prinzipiell wicht igen gebracht. We in nachs tehenden Tabel len nichts anderes angegeben ist, wurden stets 0~2 ccm der betreffenden Liisung zugesetzt, r ~ reversibel dutch Ringer- spUlen.

1. C o c a i n u m h y d r o c h l o r i e u m .

~) Herz.

Konzentration Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 : 1000 1 : 100 1 :50

m

Verlangsamung. Stillstand, Diastole r.

b/ D Tm.

Konzentration Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1:1000 1 : 109 1:50 ! : 50 1 ccm

m

m

Leiehte, voriibergehende Erregung und Tonussteigerung.

Tonusabfall. Tonnsabfall, Herabsetzung der Pendelbewegung. LEhmung, komplett, nicht beeinfluBbar.

e) Hat l t .

Eine 2.5O/oige L5sung bewirkt Geringste Konzentration der LSsung, die AnEsthesie in: 20 Minuten. in 10 Minuten Aniisthesie bewirkt: 30/0.

Vergleiehende Untersuchungen fiber die Wi rkung usw. 145

2. Novoeainum hydrochloricum.

a) Herz. b) Darm.

Konzentra t ion Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 : i000 1 : 100 1 : 5 0 1 : 5 0 1 ecm 1 : 1 0

Verlangsamung. Stillstand, Diastole r.

Konzentrat ion Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 : 1000 1 : 100 1 : 100 1 ecru 1 : 5 0 1 : 1 0

Tonussteigerung. L~ihmung, r.

~ komplett .

e) H a u t .

Eine 2,5O/oige Liisung bewirkt / Oeringste Konzentra t ion dot Liisung, die An~tsthesie in: 30 M i n u t e n . / in 10 Minuten An~sthesio bewirkt : 4:O/o.

3. Eueainum hydroehloricum.

a) Herz. b 1 Darm.

Konzentra t ion Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 1 0 0 0 0 1 : 1000 1 : 100 1 : 5 0

Konzentra t ion Wi rkung

- - 1 : 1 0 0 0 0 0 0 0 - - 1 : 1 0 0 0 0 0 0

1 : 100 000 Verlangsamung. 1 : 10 000 Stillstand, Diastole r. 1 : 1000

,~ ,~ 1 : 100

1 : 5 0

Tonusabfall , voriiber- gehend.

Li~hmung, r.

e) H a u t .

Eine 2,50/oige L(isung bewirkt Geringste Konzentra t ion der Liisung, die Aniisthesie in: 10 M i n u t e n . in 10 Minuten An~isthesie bewirkt : 0725%.

4 . A l y p i n u m h y d r o e h l o r i e u m B a y e r .

a) H e r z . ' b) D a r m .

Konzentra t ion Wirkung Konzentra t ion Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 : 1000 Verlangsamung. 1 : 1000, 0,3 ecru Stil lstand, Diastole r. 1 : 1 0 0 , ,~ 1 : 5 0 ,

Archiv f. experiment. Path. u. PharmakoL Bd. it0.

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 :1000 1 : 100 1 : 5 0 1 : 5 0 1 cem

Tonussteigerung.

Tonusabfall . L~ibmung, r.

~ komplett .

I0

146 IX. FRITZ LASCH.

c) Haut.

Eine 2,5o/oige L(isung bewirkt Geringste Konzentration der Liisung, die Ani~sthesie in: 10 M i n u t e n . in 10 lginuten Anilsthesie bewirkt: 0~5o/0.

5. T u t o c a i n u m h y d r o c h l o r i c u m B a y e r .

a) H e r z . b) D a r m .

Konzentration Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 : 1000 1 : 100 1 :50

Verlangsamung. Stillstand, Diastole r.

)> )>

Konzentration Wirkuug

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000

1 : 100 000 1 : 10 000

1 : 1000 1 : 100 1 :50 1 : 50 1 ecru

Leiehte Anregung der Pendelbewegung.

Tonusanstieg, dann Abfall.

Tonusabfall.

Liihmuug, r. Lithmung, komplett.

c) Haut.

Eine 2,5o/0ige L(isung bewirkt Geringste Konzentration der LCisung, die An~isthesie in: 10 M i n u t e n . in 10 Minuten Ani~sthesie bewirkt: 1%.

6 . P s i c a i n u m b i - t a r t a r i e u m M e r c k .

a) H e r z . b) D a r m .

Konzentration Wirkung

1 : 10 000 000 1 : 1 000 000 1 : 100 000 1 : 10 000 1 : 1000 1 : 100 1 :50

Konzentration Wirkung

- - ] : 1 0 0 0 0 000 - - 1 : 1 000 000 - - 1 : 100 000 - - 1 : 10 000

Verlangsamung. Stillstand~ Diastole r. 1 : 1000

~ " 1 : 100 1 :50

m

Leichte,voriibergehen- de Tonussteigerung.

Tonusabfall. L~hmung, r.

~) komplett.

c) Haut.

Eine 2,50/oige L(isung bowirkt Geringste Konzentration der Liisung, die Aniisthesie in: 10 M i n u t e n . in 10 Minuten Aniisthesie bewirkt: 2 ,5%.

Vergleiehende Untersuehungen fiber die Wirkung usw. 147

Bei der Betraehtung obiger Versuchsergebnisse ersieht man vor allem~ dab die Wirkung a l ler An~tsthetika auf das i s o l i e r t e

+2 - :;

Y- ~ 2

. ~ ~

, .

~ A

O9

, - =

=

t-~

~D

i

. ,

r

o

<___

O

09

, s

F r o s e h h e r z insoweit die gleiehe ist~ als geringe Dosen Verlang- samung der T~ttigkeit, gr~Bere Stillstand in Diasto' le 7 erst fever-

10*

14:8 IX. FRITZ LASCtt.

sibel, dann nicht mehr reversibe], verursachen; Atropin erwies sich in letzteren Fal len ohne EinfluB. Beziiglich dem Wi rkungsg rade

~, ~A ~'~W Kurve 3. Straubsehes Herz. Vorhot oben, Ventrikel unten. Bei ~ = Zusatz yon 0,2 ccm Cocain. hydrochloric. 1:50. Bei ~' A -~ Atropin. Bei ~ R W - ~ Ringer-

wechsela. Stillstand in Diastole, nicht reversibel.

Kurve 4. Isolierter Rattendarm. Bei ~ = Zusatz von 0,2 ccm Coeain. hydrochloric. 1:10000. Tonussteigerung und Anregung der Pendelbewegung.

Kurve 5. Isolierter Rattendarm. Bei ~ = 1 ccm Cocain. hydrochloric. 1:50. Bei ~' P----- Pilokarpin. Bei '~ KC1 ------ Kaliumzusatz. Bei ~' RW~- Ringerwechseln.

Komplette Liihmung und Tonusabfall.

m(ige die folgende Tabelle Ubersicht gewi~hren. Es folgen einander der Sti~rke naeh:

Verg l e i chende Un te r suehungen fiber die W i r k u n g usw. 1 4 9

Nr. Pr~iparat

Euka in Alyp in K o k a i n Tutoka in Ps ika in Novoka in

Konzen t ra t ion , welehe am Herz bewi rk t :

u Sti! lstand, Diasto le r. Sti l lstand, Diastole

1 : 10 000 1 : 1 0 0 0 1 : 100 1 : 1000 1 : 1000 1 : 100 1 : t 0 000 1 : 1000 1 : 50 1 : 1000 1 : 100 1 : 50 1 : 1000 1 : 100 1 : 50 I : 100 1 : 50 1 : 50

Aueh am isol ierten Rattendarm wirken atle An~sthetika insofern gleieh, als stKrkere Konzentrationen erst Tonusabfall, endlieh L~hmung erzielen, welehe weder dutch K~ltereiz, noeh dutch Pilo- karpin oder KC1-Zusatz zu beeintlussen ist. Die erregende Wirkung der kleinen Dosen wurde ebenfalls bei allen Praparaten, mit Aus- nabme des Eukains, beobaehtet, bei dem es auch Nagamaehi Athusi , wie sehon oben erw~hnt wurde, vermiBte. Dem Wirkungs- grade dtirfte folgende Tabelle entspreehen:

Nr. PrKparat Konzen~ra t ion , w e l e h e am D a r m bewirkt :

E r r egung Tonusabfa l l L~hmung

1 2 3 4 5 6

Ps ika in Tu toka in Alypin Koka in Euka in Novoka in

1 : 10 000 1 : 1 000 000 1 : 10 000 000 1 : 10 000

fohlt 1 : 100

1 :1000 1 : 1000 1 : 100 1 : 100 1 : 100 1 : 5 0

1 : 100 1 : 5 0 1 : 5 0 1 : 5 0 1 : 5 0 1 : 1 0

Vergleichen wir nun die w i r k s a m e n Dosen an Iterz und Darm, und als solehe werden die r eve r s ib l en S t i l l s t and in Dias to le und reve r s ib le D a r m l a h m u n g erzeugenden angenommen, so zeigt sich folgendes Verh~ltnis bei den einzelncn Pr@araten:

Nr. Pr~iparat Herzs t i l l s tand Darml~ihmung Verh~l tnis be ide r

Ps ikain Novoka in Tu toka in Koka in Alyp in Euka in

1 : 100 1 : 5 0 1 : 100 1 : 1000 1 : 1000 1 : 1000

1 : 100 1 : 5 0 1 : 5 0 1 : 5 0 1 : 5 0 1 : 5 0

1 : 1 1 : 1 1 : 2 1 : 2 0 1 : 2 0 1 : 2 0

Aus dieser Tabelle ersieht man nun, dab jene drei I'r@arate, welehe die starkste Wirkung auf das Herz besitzen, namlich Alypin,

150 IX. FRITZ LASCm

Eukain und Kokain (s. Herztabellen) nieht eine ebensolehe auf den Darm auszuUben seheinen, daher auch die grebe Differenz (1:20) in der Wirkung. Bei den Ubrigen drei anderen untersuchten An~sthe- tieis (Psikain, Tutokain und Novokain) sind die herz- und darmwirk- samen Desert fast oder vSllig einander gleieh 1 : 1 bis 1 : 2). Da nun die Dosen am Darm bei allen Praparaten ungefahr die gleichen sind (1;50 bis 1:100), so durfte der SehluB bereehtigt sein, dab eben das isolierte Frosehherz ft~r Kokain, Alypin und Eukain empfindlicher ist als fur die anderen untersuchten Anasthetika.

Es lag nun die Frage nahe, ob die Wirkung der An~sthetika auf Herz und Darm mit der an~sthesierenden in Beziehung zu bringen ware. Es wurden deshMb zum Vergleiehe die an der Haut yon Raua es- culenta naeh der Methode yon Z o r n ermittelten Befunde herange- zogen. Zwei Tabellen mSgen vorerst eine kurze Ubersieht gewahren:

Nr. Pr~parat

Eukain Alypin Tutokain Psikain Kokain Novokain

gine 2,5O/oige L~sung bewirkt An~sthesie

in Minuten

]0 10 ]0 10 20 30

Geringste Konzentration der L~sung, die binnen 10 Minuten

Aniisthesie bewirkte in o/o

0,35 I 0,5

1,0 2,5 3,0 4,0

Diese Befunde entsprechen, was die Rasehheit der Wirkung betrifft, den Angaben der Arbeit yon P ro tz (19), das heiBt Alypin wirkt raseher wie Kokain, und dieses wieder rascher wie Novokain. Ziehen wir nun die herz- und darmwirksamen Desert zum Vergleieh mit den an~sthesierenden Dosen gegen die Froschhaut (das heiBt die geringsten Dosen, die gerade noch in 10 Minuten AnEsthesie be- wirken) heran und gehen wir dabei yon denen des Kokains aus (1:1000 Herz, 1 : 50 Darm, 3~ anasthesierende Dosis), so er- halten wir folgendes Bild:

Nr. Pr~parat Verh~ltniszahl tier Desert zu der des Kokains an: Herz (Kokain 1 : 1000) Darm (1 : 50) An~isthesie (3o/0)

Eukain Alypin Tutokain Psikain Novokain

1 :1 1:1

10:1 10:1 20:1

1 :1 1 : 1 2 t : 1 1 :6 1 :1 1 :3 1 :2 1:1,2 1:1 1:0,75

Vergleiehende Untersuchungen fiber die Wirkung usw. 151

Wit ersehen daher aus diesen Tabellen, dab lediglieh beim bIovokain ein gewisser Zusammenhang zwisehen der herzwirksamen Dosis und der anasthetisehen Wirkung besteht, und zwar insofern, als Dosis und anasthesierende Wirkung geringer ist als beim Kokain. Irgendeine nahere Beziehung der Verh~tltniszahlen besteht aber aueh hierbei nieht (20:1 Herz, 1:0,75 Anasthesie). Bei allen anderen Praparaten aber ergibt sieh aus obiger Zusammenstellung weder, was die herz- noeh die darmbeeinflul]enden Desert betrifft, ein engerer Zusammenhang mit den anasthesierenden Dosen an der ttaut yon Rana eseulenta. Denn obwohl die anasthesierende Wirkung aller anderen Praparate" die des Kokains bedeutend iibertrifft, so ist ihre Wirkung am isolierten Darm niemals starker wie die des Kokains, h~iehstens gleieh; ebenso gilt dies auch far die Wirkung am isolierten Frosehherz, we nut zwei Praparate (Eukain und Alypin) so stark wie Kokain wirken, die anderen welt sehwaeher sind und keines starker wie Kokain ist.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

1. Es wurden eine Reihe yon Lokalan~tsthetieis am Straubsehen isolierten Frosehherzen, am isolierten Uberlebenden Rattendarme und an der Hant yon' Rana esculenta in verschiedenen Verdiinnungen geprUft.

2. Die untersuehten Praparate maehten am isolierten Frosehherz in entsprechenden Dosen d i a s to l i s ehen Herzstillstand, weleher sehliel~lieh dureh Ringersptilen nieht mehr reversibel war. Atropin hatte dann keinen Einflul].

3. Am ttberlebenden Rattendarm erzeugten kleine Dosen, mit Aus- nahme des Eukains, Erregung wie Tonussteigerung und Anregnng der Pendelbewegungen. GrSl~ere Dosen verursachten eine atonisehe Lahmung, die weder dureh Kaltereize, noeh dutch Zasatz yon Pile- karpin oder KC1 zu beeinflussen war.

4. Die Dosen der einzelnen An~tsthetika, welehe diastolisehen l:terzstillstand verursaehen, differieren teilweise betraehtlieh, die darm- l~thmenden Desert nur unmerklieh.

5. Ein Zusammenhang tier herz- und darmwirksamen Dosen mit der anasthesierenden an der Haut yon Rana esculenta konnte mit Ausnahme eines Praparates (Novokain), nnd auch in diesem Falle nur annahernd, nieht gefunden werden.

Li tera tur .

1. R. Wasicky, Wien. reed. Wochenschr. 1923, I~r. 18. -- 2. Anrep und Berthold, Zentralbl. f. d. reed. Wisscnschaften 1885, Bd. 23, S. 146; zitiert nach

152 IX. FR1TZ LASCH.

H e f t e r , Handb. d. exp. Pharmakol. 1920, Bd. 2, S. 138. - - 3. Mosso , Pfliigers Arch. f. d. ges. Physiol. Bd. 47, S. 553; Arch. ital. di biol. Bd. 14, S. 244; zitiert wie unter 2, S. 138. - - 4. D a s t r c t , Rev. de sciences m6d. 1892, Bd. 40, S. 682. - - 5. P o u c h e t , Lec. de pharmaco-dyn. Paris 1900, Bd. 1, S. 517. - - 6. P a c h o n et ~ o n l o n , Cpt. rend des s6anees de la soc. des biol. 1898, S. 566. - - 7. B u r - r i d g e , Arch. internat, de pharmaco-dyn, at de th4rapie 1921, Bd. 26, S. 115. - - 8. K o c h m a n n , Pfliigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1921, Bd. 190, 'S. 1 5 8 . - 9. R a o u l C o u s y , Arch. internat, de physiol. 1924, Bd. 22, S. 363. - - 10. K o c h - m a n n und D a e l s , Arch. f. intern. Pharmakodyn. 1908, Bd. 18, S. 41. - - 11. Ira- p e n s , Pfliigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1905, Bd. 110, S. 21. - - 12. R o t h , Journ. of pharmaeol, a. exp. therapeut. 1917, Bd. 9, S. 252. - - 13. V i n c i , Virchows Arch. f. pathol. Anat. u. Physiol. 1891, Bd. 145, S. 13. - - 14. S c h U t z , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1886, Bd. 21, S. 341. - - 15. B a t r Arch. di farmaeol. e therap. 1896. - - 16. K u r o d a , Journ. of pharmacol, a. exp. therapeut. 1915. Bd. 7, S. 423. - - 17. N a g a m a c h i A t h u s i , Aeta seolae reed. univ. imp. Kioto 1922, Bd, 4, S. 4 0 9 . - 18. Z o r n , Zeitschr. f. d. ges. exp. Pathol. U. Therap. Bd. 12. - - 19. P r o t z , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1920, Bd. 86, S. 238.