(Aus der ohemischen Abteilung des Physiologisehen Institutes der Universit~t KSln.)

Yergleichende Untersuehungen fiber die Wirkung yon p-Benzochinon und Omega auf die Funkiionen des

Froschherzens ~. Von

cand. reed. Alfred Schweitzer.

Mit 6 Textabbildungen.

(Eingegangen am g. Juli 1931.)

In einer l~eihe yon Untersuchungen aus dem hiesigen Inst i tut warde die Existenz einer oxydationskatalytisch hSchst wirksamen Substanz, die einer bestimmten Oxydationsstufe des Adrenalins entsprieht, sieher- gestellt. Die ehemisehe Konstitutioll dieser zuniichst als Omega be- zeiehneten Oxydationsstufe des Adren~lins ist vorl~ufig noeh nicht gekl~rt, doeh diirfte es sieh naeh den bisher ermittelten ehemischen Eigenschaften um ein ortho-chinonartiges Derivat des Adrenalins han- deln ~. Auch die biologisehen Wirkungen des Omega weisen auf einen Chinoneharakter dieser Substanz bin 3. Weitere vergleiehende Unter- suehungen fiber die biologischen Eigentfimlichkeiten yon Chinon mid Omega sollen hier mitgeteilt werden. Es wurde die Einwirkung dieser Substanzen auf die Funktionen des Frosehherzens geprfift. Dabei soll*e die Wirkungsweise der beiden untersuchten Stoffe auf die einzelnen tIerzfunktionen m6glichst weitgehend analysiert werden.

Da in der bisherigen Liter~tur Angaben iiber die Beeinflussung der l=Ierz- ti~tigkeit dutch Chinon nur in ganz spi~rlichem ~Ial~% dutch Omega naturgem~B noeh gar nicht zu linden w~ren, besehr~nkten wit uns a.us methodischen Griinden zun~ehst auf die ldntersuehung yon 10ar~-Benzochinon und Omega. Als Oxydations- produkt des Adrenalins is~ ein orthoehinonartiger Kiirper zu erwarten; deshalb dtirfte die gesonderte Untersuehung des leicht zersetzliohen ortho-Chinon noeh yon erhebliehem Interesse sein. Diese Arbeit ist geplant.

x Das Sehleifenkymographion wurde vo~l der ~otgemeinsehaft der deutsehen Wissensehaft zur Verffigung gesteUt.

2 Kisch, Bruno, Biochem. Z. 220, 84 (1930); 22{}, 92 (1930). ~ Kisch, Bruno, u. J. Leibowitz, Biochem. Z. 220~ 370 (1930). - - Edlbacher, S., u. J. Kraus, Z. physiol. Chem. 1~8, 239 (1928).

3 Ki*ch, Bruno, Klin. Wsehr. ~;, 1062 (1930). - - Kisch, Bruno, u. J. Leibo- w/tz, Bioehem. Z~ 2~0, 97 (1930).

A. Sehweitzer: Vergleiehende Untersuchungen fiber die Wirkung usw. 569

Literatur.

Nur wenige Arbeiten befal3ten sieh bisher mit der Untersuchung der Chinon- wirkung auf das tIerz. In ~lteren Arbeiten yon O. Schulz 1 und S. Cohn ~ linden wir die ersten ]~/iitteilungen fiber das Verhalten der Chinone im tierischen Organismns. ]~eide Antoren stellten fest, daI~ p-Chinon ein auBerordentlich stark wirksames Blutgift ist. H~moglobin wird unter Bildung yon l~Iydrochinon in Meth~moglobin verwandelt. Chinoneiweil3 scheidet sich gallertig ans, und in der Gallerte ist H~matin spektroskopisch nachweisbar.

Die Erscheinungen, die bei der Chinonvergiftung am Nervensystem au~treten, wurden auBer yon Schulz und Cohn (a. a. 0.) yon JRaglioni beschrieben 8. Naeh subcutaner Injektion yon Chinon kommt es beim Froseh zu heftigen toniseh- klonischen Kr~mpfen. Baglioni nimmt eine direkte ~u der oxydierenden Substanz auf das Zentralnervensystem an.

~Beobaehtungen fiber die Einwirkung yon Chinon auf die Herzt~tigkeit linden sieh ebenf~lls in den Arbeiten yon S. Cohn und O. Schulz (a. a. 0.). Ihre Ergeb- nisse sind durch die Inspektion der Pr~parate gewonnen worden. ~ach intr~- venSser Injektion yon p-Chinon in hSherer Dosis (der Prozentgehalt der iniizierten Chinon-KochsMzlSsung an Chinon wird nicht angegeben) traten bei den unter- suchten Kaninchen Unregelm~l]igkeiten und Verlangsamung des Pulses auL Nach subeutaner Injektion yon Chinon sah Coh~t beim Frosch ,, Verlangsamung und l~ng- sames Schw~cherwerden der I-Ierzaktion, Bulbus- und Vorhofst~tigkeit" bei scMagloser Kammer, Doppelpulse und scMechtere Erweiterung des Ven~rfl~els. Cohn faBte die Verlangsamung und Irregularitat des Pulses als Folge der methamo- globinbildenden Eigenschaft des p-Chinons auf. Im Gegensatz zu den Ergebnissen Cohns beriehtet Schulz fiber besehleunigte und verstarkte tIerztatigkeit nach intra- venSser Injektion yon Chinon beim Hund und beim Kaninchen. In einem Versuch war nach dem mitgeteilten Sektionsbericht ,,der linke Ventrikel lest kontrahiert, der rechte scMaff". Schulz gibt keine Erklarungen ftir die beobachteten Er- seheinungen.

Methodik.

Wir arbeite~en mit den im hiesigen Institut bei derartigen Untersuehungen fiblichen Methoden, die yon Bruno Kisch bei seinen ,,differenzierenden Wirkungs- analysen yon Herzgiften" a genau beschrieben wurden. Wir ffihrten unsere Ver- suche teils am kiinstlieh mit NahrlSsungen durchstrSmten, teils am natfirlich or- nahrten in situ befindliehen Froschherzen aus. Eskulenten und Temporarien waren zu unseren Untersuchungen in gleieher Weise verwendbar. Prinzipielle Unter- schiede in der Wirknngsweise yon Chinon nnd Omega bei der Verwendung yon Sommer- und WinterfrSschen konnten nieht festgeste]lt werden. Die Reaktions- fahigkeit auf die einwirkenden Reize war jedoch bei dem Material, welches uns im Laufe des Winters zur Verfiigung stand, in geringer Weise herabgesetzt. Doch war diese Erscheinung nicht deutlich genug ausgepragt, als dab wir sic zahlenmai~ig erfassen konnten.

Zu den Versuehen am kiinstlich ernahrten Herzen wurden die FrSsche un- narkotisier~ enthauptet und das l~fickenmark griindlich mit einer Sonde aus- gebohrt. Wenn das l~fiekenmark nieht sorgfaltig zerstSrt wurde, traten die K~rven

Schulz, 0., Dissertation Rostoek. 1892. 2 Uohn, S., Dissertation KSnigsberg 1893.

~aglioni, S., Z. allg. Physiol. 3, 313. Acht Mitteilungen im Arch. f. exper. Path. ab 1926. Zusammenfassende

Darstellungen: Z. Kreislaufforschg ~0, 657 (1927); 22, 345 (1930); I=Iandbueh der normale~ und pathalogischen Physiologic 7I 712 (1927). Berlin: J. Springer.

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570 A. Sehweitzer: Vergleiehende Untersuchungen fiber die Wirkung

sehr stSrende, heftige Zuckungen der Skeletmuskulatur auf. Diese Erseheinungen sind wohl im Sinne BagZio'Ms (a. a. O.) zu deuten. Bet unserer Versuchsanordnung konnte eine direkte Einwirkung der Chinon-Ringer-L6sung auf das Zentralnerven- system sowohl auf dem Wege der Gefagbahnen als auch durch die Benetzung des Prgparates mit der wirksamen Substanz wiihrend des Versuches erfolgen.

Der DurchstrSmungsdruck betrug etwa 50 mm I-I~O und wurde dutch Klemmen an den Zuleitungsschlguchen auf gleicher It6he gehalten. Gleiche I)urchstrSmungs- gesehwindigkeit der zufliegenden N~hrlSsungen ist bet allen Versuchen fiber die Beeinflussung der I-Ierzfunktionen, insbesondere bet Beobaehtungen fiber Contracti- lit~tsgnderungen des Herzens unerlgBlich.

Zur genaueren Differenzierung der Chinonwirkung auf das Frosehherz benutz- ten wir ferner die yon Bruno Kiseh (a. a. 0.) angegebene Methode der Filterpapier- blgttchen (~.B.). Die 5r'tlleh begrenzte Applikation yon Omega mi~ F.B. ifihrt aus Griinden, die sparer besproehen werden, zu keinem sieheren Ergebnis.

Als normale Na.hrlSsung verwendeten wit eine I~inger-LSsung yon mittlerem Ca- und niedrigem K-Gehalt Iolgender Zusammensetzung:

0,65 % NaC1, 0,02 % CaC12, 0,002 % KC1, 0,1% NaHCO 3, 0,005 % Natt~P04. Die eolorimetrisehe Bestimmung des p~ ergab einen Weft yon 7,6--7,7. Chinon and Omega wurden dieser N~hrlSsung (F.I~.) in bestimmten Konzentrationen zu- gesetzt. Wir stellten vet jedem Versueh die Konstanz der Wasserstotfionenkonzen- tration fes~, da ~mderungen des p~ einer N~hrlSsung bekarmtlieh die einzelnen Herzfunktionen erheblieh beeinflussen.

Das zu unserer Arbeit verwendete para-Benzochinon war ein in der fiblichen Weise hergestelltes Pr&parat der InstitutssammlungL Da sich ChinonlSsungen unter der Einwirkung von Lieht und bei Sauerstoffzutritt. deutlieh ver~ndern, wurden ffische (Mcht gelblich gef~rbte) und gealterte (gebrgunte) ChinonlSsungen getrennt untersueht~ Nach Stoltzenberg und Stoltzenberg-Bergius 2 enthalten ~lte ChinonlSsungen Polymerisationsprodukte, welche in ihrem Aussehen und ihrem chemisehen Verhalten den Melaninen s sind.

Als Ausgangsmaterial ifir die Herstellung von Omegal6sungen ben~tzten wit reines Suprareninum bitartarieum synthetieum HSchst. Die katalytisch wirk- same Oxydationsstufe des Adrenalins bildet sich spontan, wenn die StammlSsung dem Licht ausgesetzt wird. Wir verwendeten auch Omegal6sungen, deren wirk- sames Prinzip sichnaeh Impfung der Ausgangsl6sung mit 0megaspuren beschleu- nigt gebildet hatte (s. B. Ki~ch a. a. 0.). Wit hielten die L6sungen zu unseren Ver- suehen geeignet, wenn sie eine deutliehe Rosaf~rbung aufwiesen. Auch bei der Untersuchung der 0megawirkungen unterschieden wit immer zwischen frisehen (rosa gef~rbten) und alten (gelb gef~rbten) L6sungen. Wit sahen davon ab, in den verwendeten 0megMSstmgen etwa noch vorhandenes Adrenalin quantitativ zu be- stimmen und eine symphaticotrope Wirkung des Pr~parates ira Tierversuch zu fiberpriifen, da Omega die Funktionen des Frosehherzens in einer der Adrenalin- wirkung entgegengesetzten Weise beeinfluBt.

Yersuchsergebnisse.

I n der e rwghnten Arbe i t yon Bruno Kisch und J. Leibowitz fiber die Beeinf lussung der A~mungsgr6ge f iber lebenden Nierengewebes durch Chinon n n d Omega (a. g. 0.) wurde festgestel l t , dab die be iden Sub-

1 Fischer, E., Darstellung organiseher Pr~iparate. 10. Anti. S. 59. Fr. Vieweg & Sohn 1922.

Stoltzenberg, H., u. Margar. Stoltzenberg-Bergius, Z. physiol. Chem. 111, 1 (1920).

yon p-Benzochinon und Omega auf die Funktionen des Froschherzens. 571

stanzen etwa in denselben Grenzkonzentrationen wirksam sin& /)ieso Beobachtung konnte aueh yon uns gemaeht werden. Auch auf die Funktionen des Frosehherzens sind etwa dieselben Grenzkonzentrationen wirksam. B. Kisch und J. Leibowitz erreiehten noeh bei Verdfinnungen yon 1 . 1 0 -11 deutliehe Ergebnisse. Erfahrungen fiber die Atmungs- grSi3e iiberlebender Froschherzen fehlen uns noch. /)oeh konnten wir mit dieser GrSl]enordnung der Konzentration keine merklichen Ein- wirkungen auf die Funktionen des Froschherzens erzielen. Dies war aueh nicht zu erwarten; die manometrische Messung der Atmungswerte ist ein viel feineres Reagens auf einen biologischen Reiz als unsere in diesem Sinne grSbere Methode, sichtbare Funktions~nderungen des tterzens bei der DurchstrSmung des Organs mit verschieden~rtigen N~hrlSsungen zu ermitte]n.

Als Grenzwert, bei welehem eine Beeinflussung der Herztgtigkeit sieher nachgewiesen werden konnte, fanden wir eine Chinonkonzentration yon 1 . 1 0 -7. Wir arbeiteten in der Regel mit Chinon- und Omega- verdfinnungen yon 1 : 100000 bis 1 : 1000000. Bei dieser Konzentration sind die typischen Erscheinungen immer auslSsbar. Steigert man den Chinongehalt einer NghrlSsung fiber 1:100000, so werden die Pr&parate so weitgehend geschgdigt, dal~ sie ffir weitere Versuehe schnell unbrauch- bar werden.

Die Wirkung von /rischer p-ChinonlSsung au/ die nomotope Reizbildung des Eroschherzens.

I)as bemerkenswerteste Merkmal der Chinoneinwirklmg auf das l%oschherz ist die Beeinflussung der nomotopen Reizbi]dung. Die Frequenz eines Herzens, das mit einer ffisch hergestellten chinon- haltigen Frosch-Ringer-LSsung in den angegebenen Rosen durehstrSmt wird, nimmt deutlich ab. Eine Verlangsamung der Schlagfolge is$ selbst- verst~ndlich am eindrucksvollsten am normalen, frequent sch]agenden Froschherzeu zu erzielen. /)och ist die frequenzhemmende Eigenschaft des Chinons auch an einem Pr~parat sichtbar, d~s schon zu ~nderen Versuchen benutzt wurde und dessen Frequenz st~rk herabgesetzt ist.

DurchstrSmt man in der oben angegebenen Weise ein rasch scMagendes, mit Frosch-Ringer-LSsung ern~hrtes Froschherz mit einer F.-R.-LSsung, welcher p-Chinon in einer Konzentration yon 1 : 100000 bis 1 : 1000000 beigegeben ist, so effolgt in der ~ehrzahl der F~lle zun~chst eine geringe Verlangsamung der ScM~g- folge. Diese Periode der Frequenzhemmung ist nur yon kurzer Dauer. Daim er- folgt plStzlich Stillst~nd des tterzens in Diastole. Erregungsimpulse an den Reiz- bildungszentren kSnnen nicht mehr festgestellt werden. In diesem Stadium der Chinonwirkung werden mechanische Reizc sowohl vom Venensinus wie ~uch yore Vorhof und yon der Kammer durch Kontraktionen 5eantwortet. Abb. 1 zeigt einen derartigen Versuch. Es handelt sich um das Herz einer weiblichen Eskulente yon 37 g Gewicht. I)as mit F.R. ern~hrte Herz wurde seit 83 Sekunden vor der Koinzidenzmarke mit F R. + 1 �9 l0 -5 p-Chinon dm'chstr6mt. Die Frequenz des

572 A. Schweitzer: Vergleichende Untersuehungen fiber die Wirkung

Herzens b]ieb bisher unbeeinfluBt; dann erfolgen wenige Herzaktionen in stark verlangs~mtem l~hythmus und pl6tzlicher Stillstand des Herzens in Diastole. Bei Marke 1 wird der Ventrikel, bei Marke 2 der Vorho~ mechaniseh gereizt. Wie das Kurvenbeispiel zeigt, lassen sieh somi~ yon verschiedenen Stellen des Herzens Kammerkontraktionen ausl6sen. ])as dureh Chinon diastoliseh s~illgestellte tierz ist also noch erregbar und die atrioventricul~re Reizfiberleitung ungest6rt.

Dieser typisehen Chinonwirkung, welehe sich in einer plStzlichen L~hmung der Reizbildung ~ul3ert, stehen andere Beobaehtungen gegen- fiber, bei welehen sich der diastolische Stillstand des Herzens (lurch eine lingere Periode einer allmiihlichen Frequenzverlangsamung erst vor- bereitete. Da die Chinondosierung in diesen FMlen diese]be war, zeigt sich bier wieder die Bedeutung der im Gewebe selbst gelegenen indi- viduellen Faktoren. t{ierfiir werden sich noch weitere ttinweise ergeben.

Es ist fiir die Wirkung des Chinons auf das Frosehherz waiter cha-

Abb. 1. Verlangsamung der Schlagfolge und diastolischer Stillstand des ]~erzens nach DurehstrSmung mit Chinon-l~inger-LSsung. Bei l~rke 1 und 2 mechanische Reizung der Kammer und des Vex'hers.

Eskulentenherz.

rakteristisch, dab in den meisten Fgllen die L ihmung der spontanen nomotopen Reizbildung irreversibel ist. Wenn der diastolische Still- stand des tierzens einmM eingetreten ist, so l i6 t sieh dieser Zustand nur unter bestimmten, weiter unten besproehenen Bedingungen wieder riickg~Lngig machen. Dies is~ in dem Sinne zu verstehen, dab naeh Fortfall der einwirkenden Schgdlichkeit und Ernihrung des Herzens mi~ normMer, zusatzfreier Frosch-l~inger-L5sung ein spontaner Wieder- beginn der Herzt~tigkeit auch bei Anwendung geringer Chinonkonzen- trationen nur ganz selten beobachtet wurde. Dieser Umstand erschwerte die Untersuehungen; es war dadurch nieht immer mSglich, vergleichende Versuche an ein und demselben PrSparat durchzufiihren, was vergleichs- weise wegen der Bedeutung der verschiedenen ,,bioenergetischen Situ- ation ' ' i verschiedener Objekte ftir die l~eaktionen wiinsehenswert ist.

i Siehe Kisch, Bruno, Handbuch der normalen uncl pathologischen Physio- logie ~/I, 713.

yon p-Benzochinon und Omega auf die Funktionen des Froschherzens. 573

L/~Bt man Chinon in nicht zu hoher Dosis auf das Froschherz nur so lange einwirken, bis die ersten Zeichen einer negativ chronotropen Wir- kung auftreten, so ist nach der Umschaltung auf chinonfreie N~hrlSsung die l~eizbildungshemmung rfiekg~ngig zu maehen. Andernfalls wird much bei der Anwendung einer niedrigen Chinondosis der Zustand in der beschriebenen Weise schnell irreversibel. Wir vermuten auf Grund dieser Tatsaehe und wegen des ganzen Brides der Chinonvergiftung einen kumulativen Charakter der Chinonwirkung auf das Froschherz. Doeh bedarf dieser Punkt noch besonderer Versuche.

Die a. a. O. genauer beschriebene Methode der 6rtlich begrenzten Chinonzufuhr mit Filterpapierbl~ttchen ermSglichte eine weitere Ana- lysierung der Chinonwirkung. Legt man auf den Venensinus eines natiir- lieh ern~hrten Froschherzens ein F.B., welches mit einer hohen Chinon- dosis getr~nkt ist - - z. B. in Abb. 2 bei der Reizmarke F.R. -F 1 : 10000

Abb. 2. Primate Tachykardie und sekund~re Verlangsamung durch ein Chinon F .B. , das mi~ Chinon I:10000 ge~r~nl~ war. ]terz einer Temporarie, natiirlich ernhhrt. AnsteJgon tier Kurven- zaoken wird durch die Frequenzverlangsamung erM~rt. u dem Versuch 0,5 ccm Urethan 50proz,

subcutan. Alfflegen des Filterbl~ttchens auf den Venens[nus im Augenblick der Reizmarke.

p-Chinon - - , so sieht man, dal3 der typischen Frequenzhemmung dureh Chinon eine stark ausgepr~gte Beschleunigung vorausgeht. Diese pri- m~re FSrderung der Frequenz wird nieht etwa aurikul~r hervorgerufen; denn mit derselben Chinondosis getr&nkte F.B. sind bei einem nomotop

I

schlagenden Herzen yore Vorhof ~us ohne jede Wirkung auf den Ehyth- mus der Schlagfolge. Es handelt sich auch nicht um die Bildung hereto- toper l%eize, welche meehanisch durch das Auflegen des F.B. auf das Herz erregt werden k~innten; dies zeigte der ergebnislose Verlauf unserer Kontrollversuehe mit F.B., welehe mit chinonfreier F.R.-L6sung ge- tr&nkt waren. Wir sind berechtigt, die der sekund&ren Chinonverlang- samung vorausgehende prim&re Beschleunigung als sinurgen entstandene Tachykardie zu deuten. Die auf Abb. 2 gleichzeitig sichtbare positive Inotropie kann man dureh die verlangsamte Frequenz des Herzens erkl&ren.

574 A. Schweitzer: Vergleichende Untersuchungen tiber die Wirkung

Kontrollversuche am atropinisierten Frosch, welehe oft ausgefiihrt wurden, hatten dieselben Ergebnisse. Die beschriebene negativ chrono- trope Wirkung des Chinons auf das Froschherz beruht also nieht auf einer Vaguserregung.

Die Wirkung yon Kaliumchlorid au/ das dutch Chinon gesch~idigte Froschherz.

Die bisher mitgeteilten Versuchsergebnisse sprechen schon ziemlich eindeutig dafiir, daft Chinon die nomotope t~eizbildung des Frosch- herzens sch~digt. Ein weiterer Beweis ffir diese Anschaunng ist der Ausfall unserer Versuche mit Kaliumchlorid-getr~nkten F.B. an Herzen, welche durch p-Chinon stillgestellt waren, oder in mehr oder weniger stark verl~ngsamter Frequenz schlugen. Die Einwirkung yon Kalisalzen auf die Herzreizbildung des Frosches wurde yon Bruno Kisch eingehend analysiert 1. B. Kisch konnte in seinen Versuchen zeigen, daft Kalisalze, in der yon ihm &ngegebenen Methode angewendet, sowohl die nomotope wie die heterotope Reizbildung intensiv fSrdern. Die Kalitachykardie wurde als pharmakologische Methode besehrieben, Giftantagonismen bezfiglich der Herzreizbildung zu studieren. Wir be- nutzten diese Methode, um sieher beweisen zu kSnnen, daft p-Chinon die nomotope Reizbildung des Frosehherzens l~hmt.

Die Einwirkung yon Kalisalzen auf die Reizbildung eines mit Chinon vorbehandelten tterzens ist abh~ngig yon der Intensit~t der Chinon- sch~digung und der Konzentration des verwendeten Kalisalzes. Aueh bier zeigte sieh wieder die individuell bei jedem Pr/~parat verschieden hohe Empfindlichkeit gegen die einwirkenden Gifte. Die Zufuhr yon Kalisalzen war unser wirksamstes Mittel, die t~eizbildung bei Herzen, welche dutch Chinon gesch~digt waren, wieder anzuregen. Eine FSr- derung der l~eizbildung konnte nicht immer yon allen Stellen des Venen- sinus erreicht werden. In vielen Fallen muftte der Sinus des Herzens mit dem KCl-getr/~nkten F.B. regelrecht abgetastet werden, bis sehlieft- lich yon einer bestimmten Stelle aus ei~e Anregung der Reizbildung noeh erfolgte. Bruno Kisch machte schon in einer friiheren Arbeit 2 auf den Unterschied zwischen potentiellen t~eizbildungsstellen, d. h. solchen, in denen zur Zeit Ursprungsreize nicht gebildet werden, aber unter be- stimmten Bedingungen gebildet werden kSnnen, und der aktuellen t~eiz- bildungsstelle, welche zur Untersuehungszeit Ursprungsreize bildet, aufmerksam. Aueh nnsere Versuche zeigen die MSglichkeit, am chinon- vergifteten Herzen durch K~lisalzzufuhr potentielle in aktnelle l~.eiz- bildungsstellen umzuwandeluL

1 KisJ~, Bruno, Arch, f. exper. Path. 116, 199 (1926) -- Z. Kreislaufforschg 19, 658 (1927).

Kisch, Bruno, Pflfigers Arch. 214, 662 (1926). 3 Kisch, Bruno, P~liigers Arch. ~15, 673 (1927).

yon p-Benzochinon und Omega auf die Funktionen des Froschherzens. 575

Die Ergebnisse unserer Kalisalzversuche am ehinongeseh/~digten Herzen waren quanti tat iv verschiedenartig. Bei sehr starker Sehhdigung des Herzens war es uns nicht mehr m5glich, dureh irgendein Pharmakon die Reizbildung wieder anzuregen. In diesen F~llen versagte auch die Anwendung yon F.B., welche mit KC1 bis zu molarer Konzentration getr/~nkt waren. Der diastolische Stillst~nd des Herzens war endgfiltig. In weiteren Versuehen, bei denen wir annehmen, dal] die Seh~digung des Herzens nieht so hochgradig war, gelang es, durch m/10 bis m/~ KC1 F.B. vom Sinus aus Einzelzuekungen zu erregen. Abb. 3 zeigt einen derartigen Versueh. Die Kurve zeigt ein durch Chinon in Diastole still- gestelltes Herz, welches mit F.I~. + 1 �9 10 -6 p-Chinon durchstrSmt wurde. In F.l%-LSsung getauchte, bei Marke 1 auf den Sinus gelegte F.B.

Abb. 3. :Kerz dutch Chinou diastolisch stillgestent; Einzelzuckungen durch m/lo KC1 F.B. auf den Venensinus gelegt. Bei Marke 1 F.B. mit F.R. auf den Sinus; bei Marke 2 F.B. weggeuommen, bei Marke 3 Sinus Inechanisch gereizt; bei ~arke 4 F.B. xait m/10 KC1 auf den Sinus gelegt, erregt eine

Einzelzuckung; bei Marke 5 F.B. weg. Pause yon 1 Minute und Wiederholung des Versuchs,

sind ohne jede Wirkung auf die Reizbildung. Bei Marke 2 wurde das F.B. entfernt. Ebensowenig fiihren starke mechanische Reizungen des Sinus zu einer Herzaktion (Marke 3). Bei Marke 4 erzengt ein auf den Sinus gelegtes F.B. mit m/10 KC1 sofort eine kr/~ftige Einzelzucknng. Bei Marke 5 wurde das F.B. wieder entfernt. Ein dieselbe KCLKon. zentration enthaltendes F.B. ist, auf die Sinusaurikulargrenze oder auf den Vorhof gelegt, ohne Wirkung. Dieser Versuch beweist eindeutig 1. dab KC1 die Reizbildung beim chinonvergifteten Herzen zwar auch noch, abet in quanti ta t iv viel schwgcherer Weise fSrdert als beim nor- mal sohlagenden tterzen, und 2. kann man daraus ersehen, dab dureh lo-Chinon die nomotope Reizbildung des Froschherzens gelghmt wird.

In einer Reihe yon Versuehen erregten KCl-haltige F.B., welche auf den Venensinus gelegt wurden, Grulapen yon Herzaktionen unter Leitung des Sinus, welche sofort ~ufhSrten, wenn das F.B. weggenommen

576 A. Schweitzer: Vergleiehende Untersuchungen fiber die Wirkung

wurde, oder wenn das PotentiMgef~lle des KMiumgehMtes der Reiz- bildungsstelle und des umgebenden Gewebes Mlm~Lhlieh zu gering wurde.

Die Einwirkung yon p-Chinon au[ die heterotope Reizbildung.

Ein Einflu~ auf die heterotope Reizbildung des Froschherzens dureh p-Chinon konnte in der Mehrzahl der F~lle nicht festgestellt werden, da bei der typischen Chinonvergiftung jede spontane T~tigkeit des Herzens unterbleibt. Beobachtungen fiber das Auftreten heterotoper l%eizbildung wurden nur an solehen gerzen gemueht, bei denen sich die Chinonwirkung nut in einer mehr oder weniger grol~en Verlang- s~mung der Frequenz zeigte, in einigen F~llen Mso vet dem typisehen diastoliseben Stillstand. Welter sahen wir heterotope Reizbildung an Herzen, bei denen die l~hmende Wirkung des Chinons d~reh die An- wendung yon KMisMzen oder Suprarenin behoben werden konnte. Da der Venensinus der Ort der nomotopen l%eizbildung is~, gehSren schliel3- lieh Mle diejenigen F~lle hierhin, bei denen dutch mechanische Reizung des Vorhois oder des Ventrikels nicht nur Einzelzuckungen, sondern Gruppen yon HerzM~tionen ausgelSst wurden.

In Mner l%eihe yon Versuchen war d~s erste Zeichen der beginnenden Chinonwirkung das Auftreten heterotoper Eeizbildung. Extr~systolen, in rhythmiseher Form Ms Bigeminie oder Trigeminie, waren an der kompensatorischen Pause kenntlich. Aus diesem in der Regel nur kurz dauernden Stadium heterotoper Reizbildung entwiekelte sich dann das Bild des Chinonstfllstandes. Extrasystolen, Bigeminie oder Gruppen yon Herzaktionen, deren Ursprung unzweifelhaft heterotoper Natur war, zeigten sich an m~nchen Herzen bei der Anwendung niedriger Chinondosen. In Mnem Versueh wurde elne Konzentration yon 1 . 10- 7 einer ChinonlSsung verwendet; das einzige siehere Zeichen der Chinon- wirkung war in diesem FMle das Auftreten heterotoper l%eizbildung bei dem vorher nomotop schlagenden Herzen. Die heterotope l~eiz- bildung wurde in diesem Versucb sieher dureh die vorhandene Frequenz- verl~ngsamung begfinstigt 1. Wit sahen sehr h~ufig heterotope Reiz- bildung in den F~llen, in welchen (lurch KCl-getr~nkte F.B., die auf den Venensinus gelegt wurde~, oder DurehstrSmung des Herzens mit Suprurenin-~inger-LSsung (fiber diese Versuche wird welter unten be- richter) die L~hmung der nomotopen t%eizbildung rfickg~ingig gemacht werden konnte. Zeichen der Chinonnachwirkung waren danu die ver- langs~mte Frequenz und regellos in die normMe Schlagfolge eingestreuten Extr~systolen. Die ihnen folgende kompensatorische Pause und das zeitliehe VerhMtnis yon Vorhof- und Kammerkon• machten sie Ms aurikul~re Extrasystolen mit postextr~systoliseher Pause kenntlich.

1 Hering, H. E., Verh. dtsch, path. Ges. 1910, 46.

yon p-]~enzochinon und Omega auf die Funktionen des Froschherzens. 577

Wie schon erwahnt, waren veto Vorhof und yon der Kammer durch mechanische l~eizung Herzaktionen ausl6sbar, wenn die Schadigung dutch Chinon nicht zu hochgradig war (s. Abb. l). Haufig wurden Einzelreizungen yon Vorhof oder Kammer mit Gruploen yon Herz- kontraktionen beantwortet. Aus allen diesen Beobachtungen kann ge- schlossen werden, dab Chinon auf die heterotoloe l%eizbildung unter bestimmten Bedingungen fSrdernd wirkt. Schliel~lieh sei noch darauf hingewiesen, dab mit KC1 F.B. vom Vorhof und yon der Kammer Einzelzuckungen und extrasystolische Tachykardien hervorgerufen werden konnten. Iqach den Untersuchungen yon H. E. Hering 1, Bruno Kisch 2 u. a. fSrdern ja Kalisalze auch die heterotope Herzreizbildung.

Die E inwirkung von p-Chinon au/ die Reiz~berleitung des Froschherzens.

Bei einem Pharmakon, welches in so eindrucksvoller Weise die l~eiz- bildung des Froschherzens beeinflul~t, sollte man auch Zeichen yon l~eizleitungsseh~den erwarten. Unsere Beobachtungen ergaben recht selten ausgepragte UberleitungsstSrungen. Dies ist wahrseheinlich da- durch zu erklaren, dal3 auch ein geschadigtes Reizleitungssystem den Anforderungen einer stark verlangsamten nomotoloen Reizbildung, wie sie bei Chinonwirkung vorliegt, noch nachkommen kann. I)iese Ansieht wird dureh Erscheinungen gestiitzt, welche wir sehr haufig beobachten konnten. In vielen Versuchen wurde ein 2 : 1-1~hythmus, weleher spontan entstanden war, naeh I)urchstrSmung mit chinonhaltiger l~ingerlSsung aufgehoben. In diesen Fallen, in denen das atrioventrikul~re ~Tber- leitungssystem aus unbekannter Ursache geschadigt war, wurde durch die allmahlich einsetzende starke Chinonverlangsamung eine regel- mal3ige Uberleitung jedes Reizes wieder ermSglicht. I)er i3bergang in die regul~re Schlagfolge im l:l-l~hythmus erfolgte entweder plStzlich oder fiber mehr oder weniger lang dauernde Alternansperioden.

Wir sahen nach ChinondurchstrSmung wohl bei langerer Versuchs- dauer vereinzett StSrungen der atrio-ventrikularen l~eizleitung in Form der Kammerrhythmushalbierung; doch konnten wir nicht mit Sieher- heir aussehlieBen, dal~ diese Erscheinung bei einem dazu besonders dis- loonierten Herzen nicht auch spontan zustande gekommen ware.

Wenn wir einem Herzen, dessert Schlagfolge dutch p-Chinon-I)urch- strSmung verlangsamt war, Suprarenin zufiihrten und auf diese Weise eine Frequenzsteigerung erzielten, so kam es haufig zu Reizleitungs- stSrungen nach der Art des 2 : 1-Rhythmus. Es ist anzunehmen, dal3 die plStzliche Frequenzsteigerung durch Sul0rarenin ein atrio-ventrikulares l~eizleitungssystem antraf, welches durch die vorhergehende Chinon- durchstr6mung gesehadigt war und nun den erhShten Anforderungen gegenfiber versagte.

1 Hering, H. E., Pflfigers Arch. 161 (1915). 2 Kiseh, Br., ~. a. O.

578 A. Schweitzer: Vergleichende Untersuchungen fiber die Wirkung

Es ist nieht welter verwunderlich, dab im Zustand des Chinon- stillstandes auch eine Ab/inderung der Reizleitung beobaehtet wurde. Wir dtirfen wohl mit t~eeht annehmen, dab jede Funktion des IIerzens beeinfluBt wird, wenn die Sehgdigung dureh das einwirkende Gift nur intensiv genug ist. Wenn dutch die Wirkung des Chinons auf die Reiz- bildung das tIerz stillgestellt ist, so seheint nach unseren Beobaehtungen sowohl die sinu-aurikuli~re wie auch die atrio-ventrikul~re geiz- iiberleitungszeit verl/~ngert zu sein. So lieB z. B. manehmal schon die Inspektion der Pr/iparate feststellen, dag auffallend lange Zeit vergeht, bis eine meehanisehe Reizung des Venensinus dureh eine Kontraktion der Kammer beantwortet wird. Eine genaue Analysierung dieser Vor- g/~nge w/ire am besten auf elektrokardiographischem Wege m6glieh. Am Mechanogramm mit der yon uns angewendeten geringen Geschwin- digkeit lieB sieh eine exakte Messung der lJberleitungszeit nieht durch- Ifihren.

Die Einwirkung yon p-Chinon au/ die Kontraktilit~t des Froschherzens.

StSrungen der Kontraktilit~t ergaben sich in den verschiedenen Stadien der Chinoneinwirkung auf das Herz. In der Mehrzahl der F~lle verlief der Ubergang yon normaler Frequenz fiber die Frequenz- verlangsamung zum diastolischen Stillstand ohne Abi~nderung der ](ontraktionsh6he. Schon aus der Tatsache, dal] die Ventrikelzacken der Kurve nicht mit der Abnahme der Frequenz anstiegen, konnten wit auf eine Seh~digung der Kontraktilit~t schliegen (vgl. Abb. 1). Sehr h/iufig jedoch machten wir die Beobachtung, dab gleichzeitig mit der Periode der Frequenzverlangsamung auch eine plStzliche Er- niedrigung der VentrikelhubhShe einherging. Auf diese negativ inotrope Phase folgte dann der iibliehe diastolisehe Stillstand.

Abb. 4. Negativ chronotroDe und inotrol~e Wirkung yon p-Chinon. Bei ~arke 1 umgeschalte~ yon FI~. alff eine N~hrlSsung mit FI~. + 1,10- a p-Chinon; zun~chst positiv inotrope Wirkung dutch die

Frequenzverlangsamung; dann stark negat,iv chronotrope lind zugleich negativ inotrope Wirkung.

Eine ganz Mlm~hlieh ver]aufende Abnahme der KontraktionshShe sahen wir nur sehr selten. Abb. 4 zeigt ein charakteristisches Beispiel dieser Art.

yon p-Benzoehinon und Omega auf die Funktionen des Froschherzens. 579

Das vorher mit zusatzfreier Frosch-Ringerl6sung ern~hrte tterz wurde ab Marke ] mit F.R. d- 1-10 -5 p-Chinon durchstr6mt.

Der primare Anstieg der Kurvenzacken wird dureh die Frequenzverringerung erkl~trt. Darm zeigt sich neben der Beeinflussung der Chrono~ropie eine ausge- sprochene Wirknng auf die Kontraktil i tat; die Kurvenh6he sinkt betr~chtlich. Atropinkontrollversuche ergaben, dab es sich auch hierbei nicht um eine Vagus- erregung ha~ndelt, der d~s Bild seM" ~hnlieh sieht.

Andere Beobach tungen zeigen eine andere, sehr t yp i sche W i r k u n g des Chinons auf die K o n t r a k t i l i t ~ t des Herzens. Bei in tens iver Chinon- sch~digung erh~l t mgn auf mechanisehe oder chemische Anregung der Re izb i ldung au[3erordentlich krgf t ige , sehr lang daue rnde K a m m e r - kon t r~k t i onen bei kurzer Dauer der Diastole. Abb. 3 und 4 zeigen diese Ersche inung schon in Andeu tungen . T r i f f t diese W i r k u n g des Chinons noch mi t e iner gewissen sys tol ischen Dispos i t ion des Herzens

Abb. 5. Ventrikelkontraktm'en nach intensiver Chinonvergiftung. tterz einer ]~skulente diastolisch s~illgestellt. Bei Marke I auf den Sinus ein F.]~. rnit ra/10 KC1; bei Marke 2 ~.B. weg; bei Marke 3 mechanische Reizung des Vorhofs; bei ~[arke 4 mechanische ~eizung des Ventrikels; bei Marke 5

mechanische Ventrikelreizung.

zusammen, so k a n n es zu sehr s t a rken V e n t r i k e l k o n t r a k t u r e n kommen. Ahnl iche Kont rak t i l i t~ t t s s tSrungen s ind nach der Vergi f tung des Herzens mi t Chlora lhydra t , Alkohol , hypo ton i sche r Kochsalz lSsung ~, Stro- phan t in , Sapotox in , 0 p t o c h i n 2 schon lange bekann t .

Abb. 5 zeig~ diese Art des Ablaufes der Kon~rakt~ionen in einem Yalte illten- siver Chinonvergiftung. Das Herz wurde lange Zeit mit F.R. d- 1 �9 10-6p-Chhlon durehstrSmt. Die Kammerzaeken zeigten schon zu Beginn des Versuches ein auf- fallend breites Plateau bei sehr kurzer Dauer der Diastole. Wurden F.B. mit ra/10-KC1 auf den Sinus gelegt, z. B. bei Marke 1, oder dureh meehanische Reizung yon Vorhof oder Kammer (s. Marken 3, 4), kam es zu anhaltenden Contracturen des Herzens. Bruno Kisch berichtete fiber ~hnliche Erscheinungen naeh Durch- strbmung des Froschherzens mit einer Ca-freien NahrlSsung, in welcher das Koch- salz dureh aquimolekulare Mengen Traubenzueker ersetzt war 8.

1 Bornstein, Arch. f. Anat. 1906, 350. Supplem. 2 Yrd'hlich, A., u. Pick, Zbl. Physiol. 33, 225 (1918).

Kisch, B., Arch. f. expel'. Path. 148, 153 (1930).

580 A. Schweitzer: Vergleichende Untersuchungen fiber die Wirkung

Versuche mit gealterter ChinonlSsung. Die Ergebnisse unserer Versuehe mit alter (gebr&unter) p-Chinon-l%inger-

LSsung sind nieht einheitlieh. Einwandfrei konnte nur festgestellt werden, dab gealtertes Chinon die Funktionen des Frosehherzens weniger intensiv beeinfluBt als frisches Chinon. Es gelingt keineswegs immer, auch bei stundenlang fort- gesetzten DurehstrSmungen mit entsprechenden Chinondosen einen Stillstaad des Herzens in Diastole zu erzielen. Kisch und Leibowitz stellten ebenfalls in ihrer Arbeit (a. a. 0.) eine schwachere Wirksamkeit alter ChinonlSsungen Zest. Aul]er leiehten Frequenzverlangsamungen war in meinen Versuehen jedoeh eine auff~llige FSrderung der heterotropen lgeizbildung dutch gealterte ChinonlSsungen zu be- obaehten, l~hythmische Extrasystolien in Form yon Bigeminie und aurieul/~re Tachyk~rdien traten viel h~ufiger auf als bei Verwendung frischer Chinonl6sung. Im tibrigen sind die Versuchsergebnisse uneinheitlieh. In einer Versuehsreihe er- zielten wir mit einer 92 Stund~n alten, tier gebr/~unten Chinonl6sung sehr starke Frequenzverlangsamung und Auftreten heterotroper l~eizbildung. Dieselbe Chinon- 15sung war 40 Stunden vorher an mehreren anderen Pr/~paraten unwirksam ge- wesen. I-tier zeigt sieh wieder die Bedeutung der im Gewebe selbst gelegenen Fak- toren. Wie Weir die Wirkungen gealterter Chinonl6sungen gar nicht auf tier Wirk- samkeit yon Chinon, sondern auf der seiner Umwandlungsprodukte beruhen, karm auf Grund unserer Versuche nicht entsehieden werden.

Die Wirkungen von Omega au[ die .Fun/ctionen des Froschherzens.

Gegeniiber der Chinonwirkung ergaben sich bei der Priifung yon Omega, welches nach den eingangs erw~hnten Angaben hergestellt wurde, weitgehende Parallelen. Unterschiede zeigten sich nur in dem Ausma]] der Erscheinungan. Es ist selbstverst~ndlich, dab Omeg~ nieht in derart intensiver Weise die Herzfunktion ab~ndern k~nn, wie wit es yon Chinon gesehen haban. Die angewendeten Omegakonzen- trationen sind, wie sehon mehrfach yon Bruno Kisch betont wurde, viel zu hoah angegeben. Die wirklich vorhandenen Omegamangen in einer LSsung sind sicherlich niedriger als die in den Versuchsprotokollen genannten Konzentratlonen, da die Angaben j~ so gemaaht warden, als ob das gesamte Adrenalin der StammlSsung in Omega iibergegangen w~re, was bestimmt nicht der Fall ist. Da sieh die kataly~iseh wirksame Oxydationsstufe des Adrenalins relativ schnell dutch chemische Um- setzungen waiter ver~tndern kann und ihre Wirkungsf~higkeit verliert, sind die Varsuche mit Omega sehwieriger durchzuffihren als mit Chinon. Doch sind bei riehtiger Versuehstechnik die typischen Erseheinungen einer Omegaeinwirkung auf das Frosehherz immer zu erzielen.

Wit sahen als charakteristisehes Zeichen der Chinonwirkung eine Hemmung der nomotopen Reizbildung. Auch Omega l~i.hmt die homo- tope Reizbildung. Abb. 6 zeigt den typischen Verl~uf eines Versuches mit Omega.

Das Herz einer m~nnlichen Eskulente voa 30 g Gewicht wurde vor der Koinzi- denzmarke mit Froseh-Ringer ohne Zusatz durchstrSmt. Bei ~ r k e 1 wurde der N~hrlSs~ng Omega in einer Konzentration yon 1 : 100000 hinzugefiigt; es er~olgt

yon p-Benzochinon und Omega auf die Funk~ionen des Frosehherzens. 581

alsbald Stillstand des Herzens in Diastole. Wir sehen weiter a]s wichtigsten Untersehied gegen(iber der Chinonwirkung, dab der diastolische Stillstaad des Herzens nach Umsehaltung auf eine omegafreie Durchstr6mungsflfissigkeit (bei Marke 2) sehnell wieder riiekg~ngig zu machen ist.

Dieser reversible E~fekt einer Omegaeinwirkung auf die Reizbildung des Froschherzens kann an einem Prgpara t oft wiederholt werden. Es ist wohl anzunehmen, da~ dieser Unterschied gegen(iber der Chinon- wirkung ein quanti tat iver ist.

Andere Ver~uche ergaben einen mehr allmghlichen Verlauf der Omegawirkung. Es kam in diesen Fallen nieht zu derart plStzlichen L~hmungen der Reizbfldung, sondern auf Perioden a,llm~biicher Frequenzverl~ngsamung felgten dann mehr oder weniger langdauernde Pausen, die yon Einzelkontraktionen oder Gruppen yon Herzaktionen unterbrochen wurden. Aus den oben angefiihrten Ortinden konnten wir mit der F.B.-iViethode Omegawirkungen nicht nachweisen.

Abb. 6. Diastolischer Stillstand des Herzens naeh Durchstr6mung mit FR. + 1,10- 5 Omega. ]3ei Marke 1 umgeschaltet yon FR. auf $'R. § Omega; bei l~arke 2 wieder umgesehaltet auf eine normale

Nghrl6sung. Die Reizbildungshemmung dutch Omega ist reversibel.

Das Herz ist in allan Stadie~ der Omeg~einwirkung erregbar. So- wohl meehanisehe Reizung des Venensinus wie die Anregung der Reiz- bildung dureh KCl-getrgnkte F.B. fiihren zu Kontrakt ionen des Herzens. Mit dieser Methodik stellten wir fesg, dub der diastolisehe Stillstand des Herzens dutch Omega, so wie dies oben ffir p-Chinon gezeigt wurde, ebenfulls auf einer Lahmung der nomotopen l~eizbildung beruhg. Die Mitteilnng besonderer Knrven erfibrigt sich, da das Bild den gezeigten Chinonkurven vSllig gleicht.

Auftreten heterotoper Reizbildmlg naeh OmegadurchstrSmung des Herzens konnte nicht beobachtef, werden.

I m Omegastillstand ist anseheinend - - entsprechend nnseren Be- obaehtungen am chinongesehgdigten Herzen - - die Uberleitungszeit veto Sinus zur Kammer verlgngert. Wir sahen die Verz6gerung der Reizfberleitung sowohl bei meehanischer Reizung des Venensinus wie bei Kaliumehloridzufuhr auf den Sinus in der fibliehen Form. Sehr

582 A. Schweitzer: Vergleichende Untersuehungen fiber die Wirkung

h~ufig sahen wir naeh OmegadurchstrSmung an einem bisher normal schlagenden tterzen Alternans der Kammer auftreten.

Auch beziiglieh der Kontraktilit~t sahen wir am omegadurchstrSmten Herzen Erscheinungen, die den gesehilderten entsprechenden Sehi~- digungen durch Chinon sehr ~hnlich sind. In den F~llen, in welehen die Irequenzvermindernde Eigensehaft nieht zu stark zur Geltung kam, h~ufig also im Beginn der Omegaeinwirkung, zeigte sieh eine deutlich negativ inotrope Beeinflussung der Kammerkontraktionen. Bei langer Dauer der 0megadurehstrSmung bildeten sich in vielen Versuchen sehr kr~ftige, anhaltende Systolen bei kurzer Dauer der Diastole heraus. Ausgepr~gte Ventrikelkontrakturen, wie sie Abb. 5 darstellt, wurden nieht beobaehtet.

Entsprechend den bisherigen Befunden fiber Omegawirkungen war aueh in nnseren Versuehen gealtertes Omega meist vSllig unwirksam.

Adrenalin und Chinon.

Es war yon Interesse, Chinon und Adrenalin in ihren Wirkungen auf die Funktionen des Froschherzens vergleichend zu untersuehen. Wir versuchten festzustelien, wie sieh Adrenalin am chinongeseh~digten Herzen verh~tlt, und ob naeh Adrenalinvorbehandlung des tterzens die Chinonwirkungen abge~ndert werden. Da Adrenalin die Reizbildung des Herzens fSrdert, war anzunehmen, dal~ es sich aueh an Herzen wirksam zeigen wiirde, deren l%eizbildung durch Chinon mehr oder weniger intensiv gel~hmt war. Diese Vermutung best~tigte sieh bis zu einem gewissen Grade. Wir sahen f~'equenzsteigernde Wirkungen des Adrenalins nur an solehen tterzen, die irgendwie, sei es durch Chinon oder dutch andere Ursaehen, geseh~digt waren. Am normalen frisehen Frosehherzen ist Adrenalin meist ohne merkliehen Einflul~ auf die Reizbildung 1. Wir erzielten in vielen Versuchen dureh Adrenalin eine deutliche Anregung der nomotopen Reizbildung bei chinon- gesehi~digten Herzen. Wir mashten jedoeh die Erfahrung, dal~ die Anwendung yon Kalisalzen im allgemeinen ein viel siehereres Mittel war, die l%eizbi]dung bei solehen Herzen fSrdernd zu beeinflussen. Dies wird besonders deutlieh an Herzen, die sich dureh Chinonvergiftung in diastolisehem Stillstand befinden. Ein F.B., mit 1:1000 Adrenalin auf den Venensinus gelegt, war in einem Versuch z. B. ohne Wirkung; ein F.B. mit r~/5 KC1 15ste sofort eine Gruppe yon Herzaktionen aus.

Adrenalinanwendung bei ehinongeseh~digten Herzen ergab manche Besonderheiten. Fast regelm~i~ig sahen ~4r naeh der Anregung der l~eizbildung dutch Adrenalin rhythmisehe Frequenzsehwankungen, welehe wahrseheinlieh Ms Nachwirknngen des Chinons aufzufassen sind.

1 Liter~tur s. Kisch, I~andbuch tier norm~len und pathologischen Physiologle; Trendetenburg, Handbuch der experimentellen Ph~rmakologie II/2.

yon p-Benzochinon und Omega auf die Funktionen des Frosohherzens. 583

Einige Versuche zeigten diese Erscheinung sehr deutlieh. Der Ver- gMeh yon VorhoI- und Kammerzacken ergab dabei, da$ es sich nicht umatrioventrikulare ReizleitungsstSrungen handelte. Die Frequenz- schwankungen werden wohl dutch einen rhythmisehen Weehsel der Reizbildung hervorgerufen. In ausgepr/~gten t'/~11en kam es zu Perioden v611igen Stillstands der Reizbildung, welche mit Gruppen sinugener Herzaktionen abwechselten. Eine starke FSrderung tier heterotopen Reizbildung durch Adrenalin konnte oft beobachtet werden. In manchen Versuehen war die Reizbildung dutch langdauernde Chinoneinwirkung vSllig gel~hmt worden. Naeh Durchstr6mung mit F.1%. + 1 �9 10- 5 Supra- renin entwickelte sieh eine periodisehe ventrikul/~re Automatie; die fiber- geordneten Reizbildungszentren blieben weiter gel/~hmt.

Wit sahen durch Adrenalin aueh eine F6rderung der Erregungs- Mtung im Herzen. In einem Versuch wurde ein spontan entstandener 2:1..l%hythmus dutch die Verlangsamung der Frequenz nach Chinon- durchstr6mung aufgehoben. Die frequenzsteigernde Wirkung des Adre- nalins tuft sofort wieder die Halbierung des Kammerrhythmus hervor. Nach kurzer Zeit enbsteht eine geringe Frequenzsenkung als Naeh- wirkung des Chinons und gleiehzeitig wieder eine normale Schlagfolge in l : I Rhy~hmus bei erheblieh gebesserter Kontrak$ilit~t. ])a die Frequenz der Herzt/itigkeit jetzt eine bedeutend h6here war als wiihrend des spontan entstandenen 2:l-Rhythmus, muB die Reizfiberleitungs- f~higkeit inzwischen gebessert worden sein.

Naeh Adrenalinvorbehandlung des Herzens treten die typisehen Er- seheinungen der Chinoneinwirkung auf das Frosehherz weniger deutlich auf. ])ie Zeit his zum Auftreten der ersten siehtbaren Zeiehen der Chinonwirkung war meist betr~chtlieh verl/ingert, und die charakte- ristischen Stillst/~nde des Herzens in Diastole wurden seltener beobachtet. Es kommt sehr hgufig nut zu einer Verlangsamung der Frequenz. In dieser Tatsache sehen wit auch den Grund, warum es uns nicht gelang, mit Omega einen Stillstand des I-Ierzens, wie er oben beschrieben wurde, zu erzielen, wenn das tIerz vorher mit adrenalinhaltiger Ringerl6sung durehstr6mt wurde. In diesem Sinne sind wit wohl berechtigt, yon einem gewissen Antagonismus yon Adrenalin einerseits und Chillon und Omega andererseits in ihrer Wirkung auf das Froschherz zu sprechen.

Ergebnisse subcutaner Chinonin]ektio~ beim _Frosch.

Zur Nachuntersuchung der eingangs erw~hnten Angaben yon Cohn (a. a. 0.) injizierten wir schlieBlich in mehreren Versuchen 1--3 ecru einer Chinon-Ringerl6sung in einer Konzentration yon 1:1000 in den Riickenlymphsack eines Frosches. Wir registrierten die tterzt/~tigkeit auf dem Kymographion. Wir vermiBten die yon v_us in unseren fibrigen Versuehen regelm~Big festgestellten Folgen der Chinonvergiftung des

Pfliigers Archiv f. d. ges. [Physiol. Bd. 228. 38

584 A. Schweitzer: Vergleiehende Untersuehungen tiber die Wirkung

Herzens bei dieser Dosierung. Wenn wir den Versuch lange genug fortsetzten, kam es schliel~lich zu einer al]mghlichen Verlangsamung und zu ,,langsamem Sehwgcherwerden der Herzaktion". Schlief~lich stand die Kammer in Diastole still, und nur noch Venensinus und Vor- hof waren in Tgtigkeit. Doch erscheint es uns sehr unwahrscheinlich, dal~ es sieh hier um eine spezifisehe Wirkung des injizierten Chinons handeLt. Die beobaohteten Erscheinungen kSnnen vielmehr als Ermfi- dungszeichen des im Versuch lange freiliegenden Herzens hinreiehend erkl/irt werden.

Zusammenfassung. P-Benzoehinon und Omega werden in ihrer Wirksamkeit auf Reiz-

bildung, t~eiziiberleitung und Kontrakti l i tgt des Froschherzens unter- sucht. Die Versuehe werden tells am kfinstlich mit NghrlSsungen durch- strSmten, tells am natiirlich durch seinen eigenen Kreislauf ernghrten, in situ befindlichen Herzen ~usge'ffihrt. Die Methode der Filterpapier- blgttehen dient zur genaueren Analysierung der Giftwirkungen.

Wirkungen auf die Funktionen des Froschherzens ergeben sieh bei Verwendung etwa derselben Grenzkonzentration einer LOsung an p-Chinon oder Omega. Niedrigere Chinonkonzentrationen als 1 . 10 -7 waren unwirksam. Steigt der Chinongehalt einer NghrlSsung fiber 1:100000, so werden die Prgparate ffir weitere Versuche sehnell un- branchbar. Die Untersuchungen wurden bei Chinon- und Omega- konzentrationen yon 1 : 100 000 bis 1 : 1000 000 ausgefiihrt. Frisehe und gealterte Chinon- und OmegalSsungen wurden getrennt untersucht.

Die typisehe Chinonwirkung auf die l~eizbildung gu~ert sieh in einem plStzlichen Stillstand dos Herzens in Diastole. In anderen F/s geht der diastolische Herzstillstand aus einer Periode allm/~hlieher Frequenzverlangsamung hervor. Das stillstehende Herz ist meehanisch durch Reizung yon Sinus, Vorhof ode# Kamraer gut erregbar.

In der Regel ist der Stillstand des Herzens bei intensiver Chinon- vergiftung ein endgfiltiger. Bei geringer Chinonschgdigung ist die Reiz- bildungshemmung nach der Umsehaltung auf eine ehinonfreie N/ihr- 15sung riiekg/~ngig zu maehen. Die Chinonwirkung wird als eine kumu- lative Giftwirkung betraehtet.

Mit der F.B.-Methode ~drd gezeigt, daI) der Periode der Frequenz- verlangsamung eine Phase prim/~rer sinugener Taehykardie voraus- gehen kann.

Die negativ chronotrope Wirkung des Chinons auf das Froschherz beruht nicht auf einer Vaguserregnng.

Mit der ~e thode der Kalitachykardie wird naehgewiesen, daf3 durch p-Chinon die nomotope geizbildung gel/s wird. KC1 ist das wirk- samste der yon uns verwendeten Mitte], eine Reizbildung bei chinon- geschhdigten Herzen wieder ~nzuregen.

von p-Benzochi13on und Omega auf die Funkfionen des Froschherzens. 585

Unter bestimmten Bedingungen I6rdert p-Chinon das Auftreten heterotoper Reizbildung.

Die Erregungsleitung des Herzens wird durch Chinon gesch/tdigt; die Uberleitungszeit ist meist bei fortgesehrittener Giftwirkung deutlich verl/~ngert.

Die HShe der Kgmmerkontraktionen wird dureh Chinon in man- ehen F~llen deutlieh herabgesetzt. Chinon fSrdert unter Umst~nden jedoch die Bildung yon Ventrikelkontrakturen.

Gealterte Chinon-l~ingerlSsung ist sehwgcher wirksam als eine frisehe L6sung. Das Auftreten heterotoper Reizbildung wird dutch gealtertes Chinon besonders begiinstigt.

Bei der Untersuchung yon Omega ergeben sich gegentiber der Chinonwirkung hauptsi~chlich quantitative Unterschiede. Omega setzt die Frequenz des Herzens herab oder bringt das Herz in Diastole zum Sgillstand. Diese Erscheinu~agen sind reversibel; sie kommen dureh eine L~hmung der nomotopen Reizbildung zustande.

Heterotope Reizbildung naeh OmegadurehstrSmung wurde nicht be- obachtet. Die Reiziiberleitung wird dutch Omega gesch/~digt. Omega wirkt in manchen F~llen deutlich negativ inotrop und befSrdert mit- unter die Ausbildung eines systolischen Plateaus der Kurvenzacken.

Gealtertes, gelbgewordenes Omega erwies sich unwirksam. An ehinongeschgdigten Prgl0araten wurden mit Adrenalin Anre-

gungen der nomotopen und heterotopen l~eizbildung erzielt. Die Erregungsleitung des chinonvergifteten Herzens wird durch Adre-

nglin gebessert. Naeh Adrenalinvorbehand]ung des tterzens treten die Zeichen der

Chinoneinwirkung weniger deutlich auf.

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