Versuche über die gegenseitige Beeinflussung der Resorption und resorptiven Wirkung von Novocain (Pantocain) und Suprarenin (Corbasil)

Aus dem Pharrnakologisehen Laboratorium der I .G. Farbenindustrie, Werk Frankfurt a.M.-H6ehst.

Versuche fiber die gegenseitige Beeinflussung der Resorption und resorptiven Wirkung

yon Novoeain (Pantoeain) und Suprarenin (Corbasil). Von

0. Sehaumann.

(Eingegangen am 10. August 1941.)

Seit der Einfiihrung gefii~verengernder Mittel zur Vertiefung und Ver- 1Kngerung der Wirkung yon Lokalanaesthetica dutch y o n B r a u n 1 werden in der Praxis der LokaIa~i~sthesie fast aussehliel]lich solche Kombinat ionen verwendet. Man nimmt dabei nicht nur an, dal] die unzweifelhaft fest- stehende Vertiefung und vor ai[em Verl/~ngerung der Angsthesie durch die VerzSgerung des Abtransportes yore Injektionsort bedingt ist, sondern setzt auch voraus, dal3 dadurch Resorption und allgemeine Giftigkeit der Lok~Ianaesthetica ebenfalIs vermindert werden. Diese letztere dutch die klinische Erfahrung anscheinend best/itigte Annahme ist fiir die Kom- bination von Pantocain mit Suprarenin dutch eigene 2 Versuche am Ka- ninchen und durch Mguseversuche yon Oe l ke r s3 sowie P u l e w k a u. Mit- arbeitern 4, ~, 6 gestiitzt worden; Suprareninzusatz konnte in diesen Versnchen die resoiptive Wirkung des Pantocain bei subeutaner Injektion wesentlich herabsetzen. Ffir die anderen Anaesthetica, besonders ffir die Kombinat ion l~ovocain/Suprarerdn kSnnte mart nach den Angaben der Literatur auf ein entgegengesetztes VerhalteIl seh[iei3en. Eine Reihe voI1 Autoren ( T a u b m a n n und J u n g 7, E i c h h o l t z und H o p p e s, K e i l und R f ih l i ng 9) hat nachgewiesen, daI3, allerdings bei intravenSser Injektion, solche Kom- binationen eine Toxizitgt aufweisen, die noeh fiber eine einfaehe Addition tier Giftigkeit der Komponenten hinausgeht, l~Iun liegen woh[ bei intra- venSser Injektion Verh~ltnisse vor, wie sie bei der praktischen Anwendung der Lokalanaesthetica nicht vorkommen oder wenigstens nicht vorkommen sollen. Vor kurzem hat abet O e l k e r s 3 iD M/~useversuehen eine/ihnliche Toxizit/itssteigerung u. a. ffir die Konlbination I~ovocain/Suprarenin aueh bei subcutaner Injel<tion nachgewiesen. Dieses zunachst fiberraschende,

1 v. Braun , A. : Arch. Chir. 69,541 (1903). -- 2 Fussg~nger , R., u. O. S chau- mann: Naunyn-Schmiedebergs Arch. 160, 53 (1931). -- 30e lke r s , I-I, A. : Ebenda 196, 493 (1940). -- 4 Pulewka, P. : Arch. intern. Pharmacodynam. 65, 373 (1941). -- 5 Rehm, E.: Inaug. Diss. Ti~bingen 1934. -- 6 Gramm, E.: Ebenda 1935. -- 7 Taubmann , G., u. G. Jung: Naunyn-Schnfiedebergs Arch. 156, 18 (1930). -- s E ichhol tz , F., u. G. I-Ioppe: Ebenda 173, 687 (1933). -- 9 Keil , W., u. J. Riih- ling: Ebenda 179, 415 (1935).

306 O. SC~AV~AN~ :

bei einer orientierenden Nachpriifung yon uns best~tigte und aueh in wenigen Versuehen bereits yon Gramm 6 gefundene Ergebnis, das mit den bisherigen Ansiehten in Widersprueh zu stehen sehien, regte zu Versuehen an, diese Kluft zwischen Tierversueh und praktischer Erfahrung zu iiber- briicken.

Bei derartigen Versuehen tauchen einige prinzipielte Schwierigkeiten auf, welehe die Bean~wortung der Fragestellung und ihre ~bertragung in die Praxis ersehweren: 1. Die Beeinflussung der Resorptionsgesehwindig- keit dutch Kombination yon Lokalanaesthetica (L.A.) mit Suprarenin (S) ist eine wechselseitige. 2. Diese gegenseitige Beeinflussung beschr~inkt sieh nicht nur auf die Resorptionsverh/~lgnisse, sondern erstreekt sich auch auf die Allgemeinerseheinungen naeh erfolgter Resorption. 3. Infolge der geringen Toxizitgt des Novoeain (N) miissen so grol~e Volumina in relativ konzentrierter LSsung injiziert werden, dab sieh sol.ehe Versuehe yon der Art und Weise der praktischen Anwendung welt entfernen raiissen. 4. Die- jenige kl.inisehe Anwendungsweise, bei der haupts~iehlieh grSBere Mengen des L.A. Verwendung linden, ngmlieh die Infiitrationsani~sthesie, l~l~t sieh dureh eine einzige subeutane Injektion am Tier nieht naehahmen. Alle diese ~berlegungen miissen bei der Planung und Auswertung der Versuehe beriicksiehtigt werden, um eventuelle Fehlsehliisse vermeiden zu kSnnen.

Bei den vorliegenden Versuchen wurde das Meersehweinehen als Versuehstier gew/ihlt, da es fiir lg empfindlicher ist als die weil3e Maus und daher die Dosierung relativ niedriger bleiben kann. Info].ge seiner GrSBe gestattet das Meerschweinehen aueh die Aufteilung der Gesamtdosis in eine grSl~ere ZahI yon Einzeldosen etwa entsprechend einer Infiltrations- angsthesie: Aul~erdem diirfte das straffere Subeutangewebe des Meer- sehweinehens mehr Ahnliehkeiten mit den Resorptionsverhaltnissen beim Mensehen sehaffen, als die aul3erordentlieh loekere Struktur der gleiehen Partien bei der weil]en Maus.

Wie die nachfolgenden Versuehsergebnisse zeigen, ist unter diesen Umst~tnden eindeutig eine Iterabsetzung der Toxizit~it des N dutch die Kombination mit S festzustellen.

Methodik.

Zur Verwendung kamen Meerschweinchen beiderlei Geschlechts im Gewicht yon 250 his zu 700 g; die Mehrzahl der Tiere wog 300 bis 400 g. Die N-LSsunger~ wurden aus Novocain-Chlorhydrat mit dest. Wasser bereitet; das Pantocain-Chlorhydrat wurde in 0,9% iger IgaC[-LSsung gelSst. Der S-Zusatz erfolgte unmittelbar vor den Injektionen aus der Hande[s~Ssung 1 : 1000. :Bei den Versuchen mit einer einzigen Injektion der gesamten Dosis wurde naeh Aufheben einer Hautfalte unter die Riicken~ haut injiziert; eine Verteilung der injizierten L5sung durch Massage wurde unterlassen. Bei den Versuchen mit unterteilter Dosis erfolgte die Unter-

Resorption und resorptive Wirkung von Novocain und Suprarenin. 307

teihng in 20 bzw. 30 Einzeldosen, die an den Flankea und am Riicken der Tiere mSglichst gleiehm/il]ig verteilt wurden. Es wurde besonders darauf geachtet, die Injektionen subeutan zu setzen; bei der grol]en Anzahl der Injektionea bei jedem Tier mul]ten sich fiberdies eventuelI vorkommende Fehler in der Lokalisation automatisch ausgleiehen. Zur genauen Ab- messung der kleinen Einzeldosen wurden Pr~zidens-Spritzen* yon 0,25 ccm GesamtinhMt unterteilt in 0,005ccm verwendet. Bei entsprechender Assistenz ist es mSglich, die Injektionsserie yon 20 bis 30 Injektionen pro Tier in 3 - 5 Minuten zu beenden. Es kamen fiber 250 Meerschweinehen mib mehr Ms 6000 Einzelinjektionen zur Verwendung.

Versuchsresultate.

Die Einzelheiten der verschiedenen Versuehsserien sind aus den Tabellen zu en%nehmen. Bei Bezugnahme auf diese im Text bezeiehrlen die rSmisehen Zahien die betreffende Tabe]le, die arzbisehen die betreffende Versuchsserie. Der leich teren ~bersicht ha!bet wurden die 5~ortMit~ten in Prozenten angegeben, obwohl ein solehes Vorgehen in Anbetracht der j eweiis geringen Tierzah[ eigentlieh night zulSssig ist.

Verst~che mit ungeteilter Dosis (Tabelle I).

Die Resu[t~e ]asse~ sieh kurz in folgenden Si~tze~ zus~mmenf~ssen:

1. Ohne Zusatz yon S liegt (tie absolut tSdliehe N-Dosis ziemiich seharf bei 400 mg/kg (I, 3).

2. Die gleiehe Dosierung yon 400 mg/kg wurde bei Zusatz yon S 1 : 20000 yon aileI~ Tieren iiberlebt (I, 5).

3. Bei Zusatz geeigneter S-Mengen liegen die Dosen gleieher Toxizit~t mindestens doppe].t so hoch wie ohne S-Zusatz (I, 8, 9 gegen I, 1; I, 10, 11, 12 geger~ I, 3).

4. Seitenlage als Ausdruek der resorptiven N-Vergiftung tritt bei S-Zusatz als Folge der Resorptionsverz6gerung spgter auf (I, 4--9 gegen I, 1--3).

5. Fiir das Verh~itnis yon N/S-Konzentration gibt es ei~ Optimum; einerseits darf eine gewisse Gesamtdosis an S nieht iiberschritte~l werden, andererseits wieder die S-Konzentration nieht unter ein gewisses Maf~ sinken. Dieses Optimum ist bei hSherer Dosierung enger begrenzt (I, 14 gegen I, 13, 15) Ms bei geringerer (I, 9, 10 gegen I, 8, 11). Als Todesursaehe iiberwiegt bei Untersct~reitung des Optimums yon N/S LungenSdem Ms S~Wirl;ung, w~hrend bei Ubersehreitung zentrMe AtemlShmung aJs N-Wirkung vorherrscht.

* Firma Fritz Kiihn, Frankfurt a.M., Taunusstr. 19.

308 O. Sc~Av~A~:

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.Archiv f. e x p e r i m e n t . Pa th . u. P h a r m a k o l . Bd. 198. 21

310 O. Sc~AUMAN~:

Yersuehe mit unterteilter Dosis.

Diese Versuche, die in TabeUe II zusammengestellt sind, batten folgende Ergebnisse :

1. Bei 30facher Unterteilung liegt die absolut tSdliche Dosis fiir N allein bei 400 mg/kg (II, 4).

2. Eine Vermehrung der Unterteilung yon 20 auf 30 Einzeldosen bewirkt fiir 1~ allein eine Zunahme der Toxizit~it (II, 1, 2).

3. Zusatz yon S 1 : 20000 zur 4%igen N-L5sung setzt bei einer Dosis yon 400 mg/kg und 20facher Uaterteilung die Letalit~t ~:on 100% (II, 4) auf 10% herab (II, 7).

4. Bei 30faeher Unterteilung liegen die N-Dosen gleieher Toxizitiit mit S-Zusatz mehr als doppeit so hoeh (II, 13) als ohne S (II, 2).

5. W~ihrend ohne S-Zusatz eine Vermehrung der Unterteilung bei gleicher Gesamtdosis des hl eine Zunahme der Letalit~it beginnt (II, 1, 2), tritt unter den gleichen Umst~inden bei S-Zusatz eine Verminderung der Toxizitiit ein (II, 7, 8; II, 10, 11).

6. Fiir das Verhiiltnis yon N- zu S-Konzeatration (N/S) scheiat es auch bier ein Optimum zu geben (I!, 9, 10; II, 13, 14).

7. Die Vergiftung setzt, gemessen am Zeitpunkt des Eintretens yon Seitenlage und gegebeaenfalls Tod bei gleichen hiovoeaindosen nach S-Zu- satz wesentlieh verzSgert ein (II, 5 8 gegen II, 1-4). In einzelaen F~illen trat nach voriibergelaender Erholung ein zweites M~I Seitenlage auf; dies wurde dureh zwei dutch einen Strieh getrennte Zahlen (z. B. 3/50) an- gedeutet (II, 6, 11).

8. W~ihrend bei N allein der Tod der Tiere fast stets innerhalb der ersten 30 Minuten unter dem Zeicherl zentraler Liihmung ohne Lungen- veriinderungen eintrat, war bei der Kombination mit S der Eintritt des Todes in der Mehrzahl der F~i]le stark VerzSgert und hatte fast durchweg ein makroskopiseh und mikroskopisch naehweisbares LungerLSdem als Ursache, worauf bereits E i e h h o l t z und Hoppe 6 hingewiesen haben. Besonders deutlich ist dieser Unterschied bei Verwendung weaiger konzentrierter LSsuagen (II, 15--19).

Kombination yon Novoeain mit Corbasil.

Vollkommen analog verliefen die Versuche, wer~n an Stelle des Supra- renins das Corbasii in entsprechend hSherer Dosierung geaommen wurde (Tabelle III).

Kombination yon Pantocain mit Suprarenbl.

Fiir diese Kombination liegen die Verhii[taisse, wie nach friiheren Er- fahrungeu 2 am Kaniachen uad den M~iuseversuchen yon O elkers 3 zu erwarten war, aoeh giiastiger. Wie aus Tabelie IV zu ersehea ist, wird bier

Resorption unel resorptive Wirkung von Novocain und Suprarenin. 311

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312 O. ScnauMA~ :

die t6dliche Pantoeaindosis dnreh den S-Zusa~z um das 5faehe und mehr erhSht (IV, 1, 2 gegen IV, 10; IV, 3 gegen IV, 12; IV, 4 gegen IV, 13). Auch bier seheinen die Konzentrationen der beiden Substanzen, ihr gegenseitiges Verh~tltnis und die Gr613e der Einzeldosis zur Erreiehung eines Optimu,ms eine Rolle zu spielen (IV, 8--11).

Besprechung der Versuchsergebnisse.

Bei dem Einflu~, den S und verwandte Verbindungen auf die resorptive Vergiftung durch L.A. spezielI N haben, mui3 grundsiitzlich zwischen 2 Mechanismen unterschieden werden:

1. Die weehselseitige Beeinf].ussung der Resorptionsverh/iltaisse und 2. die gegenseitige Beeinflussung n a e h e r f o l g t e r Resorption. Von einer ,,Entgiftung" kann strenggenommen nut dann gesprochen werden, wenn ein gegenseitiger Antagonismus n a e h e r f o l g t e r Resorption vorlieg~. Ein sotcher 1VIechanismus existiert ftir L. A. und S-K5rper nur auf dem eng begrenzten Gebiet der peripheren Gef~l]e. Mit Ausnahme des C0cains haben niimLich die L. A. die Eigenschaft, bei relativ hohen Konzentrationen, wie sie resorptiv kaum je in den aUgemeinen Kreislauf gelangen, der Gef~l]- verengerung durch S und verwandte Verbindungen entgegenzuwirken. Dagegen ist bekannt, dal] L.A. , ira besonderen ~ai]e das Cocain, den Organismus ffir S sensibilisieren. Die beifolgende TabeHe V zeigt z. B. diese Wirkungssteigerung yon Suprarenin und Corbasil dutch Novocain und Pantocain am Verhalten des Blutzuckers. Die Biutzuckersteigerung nach gleichzeitiger Injektion geht weir fiber die Summe der Einzelwirkungen hinaus, und zwar auch dann, wenn eine gegenseitige Beeinflussung der Resorption dutch getrennte Injektion weitgehend ausgeschaltet wird. Es ist daher zu erwarten, da]~ sich die resorptiven Wirkungen der L. A.

Tabelle V. Blutzucker in ~ des Anfangswertes Durchschnittswerte yon je 3 Tieren).

0 I I 00 I 120 Dosen mg/kg s.c. Minuten nach der Injektion

40 Novocain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,05 Suprarenin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Novocain 4- 0,05 Suprarenin . . . . . . Dasselbe, getrennte Injektion . . . . . . . . 80 Novocain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,1 Suprarenin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Novocain 4- 0,1 Suprarenin . . . . . . . . Dasselbe, getrennte Injektion .. . . . . . . . 0,1 Suprarenin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,1 Suprarenin + 8 Pantocain . . . . . . . . 0,2 Corbasil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,2 Corbasil 4- 80 Novocain . . . . . . . . . .

100 100 100 100 100 100 100

�9 100 100 100 100 100

111 99

125 113 97 99

134 121 110 138 101 149

110 115

162 156 102 121 204 183 170 227 119 17~

106 108 170 166 98

152 294 245 205 241 122 186

Resorptionund resorptive Wirkung von Novoeain und Suprarenin. 313

einerseits und des S andererseits ganz aUgemein nicht nur addieren, sondern sogar potenzieren. Die Toxizit~itssteigerung der Kombinationen geht dabei in erster Linie auf Rechnung des S. Hierauf haben schon E i c h h o l t z und H o p p e 6 auf Grund ihrer Versuehe bei intraven6ser Injektion hingewiesen. Bevor eine ~thnliehe Steigerung der resorptiven N-Wirkung dutch S naeh- gewiesen ist oder wenigstens siehere Anhaltspunkte fiir eine derartige Annahme vorliegen, ist es daher auch strenggenommen unriehtig, yon einer Toxizit~itssteigerung der L.A. dureh S zu spreehen. Die Symptome, unter denen aueh in unseren vorliegenden Versuehen der Ted der Tiere eintrat, sprechen vielmehr fiir das S als unmittelbare Todesursaehe.

Diese ~berlegungen gelten jedoeh nur so lange, als nicht auch die Veriinderung der Resorptionsbedingungen eine Ro]le spMt. also in erster Linie fiir die i n t r a v e n S s e Injektion. Bei s u b e u ~ a n e r Injektion kommt noch die wechselseitige Beeinflussung der Resorption beider Komponenten hinzu. Diese wird sieh in zweierlei Hinsieht auswirken:

1. wird die Resorption des N infolge der Gef~gsperre dutch das 8 verzSgert werden. 2. wird im Gegensatz dazu der N-Zusatz durch anna- gonistische Beeinflussung der Sel.bstsperre der Resorption mehr S zur all- gemeinen Wirkung kommen ]assen als bei subeutaner Injektion yon S allein. Info[gedessen ist zu erwarten, dag die resorptive Wirkung des N vermindert, diejenige des S dagegen gesteigert wird. Letzteres wird um so mehr in Erselleinung treten, als zu der GXtigkeitssteigerung des S infolge der Resorptionsbesehleunigung noeh (lie Sensibilisierung des Organismus fiir das vermehrt resorbierte S dutch das g[eiehzeitig resorbierte N hinzukommt. Fiir den Endeffekt wird also aussehlaggebend sein, we[eher yon den beiden Faktoren den grSl~eren Einflul3 hat: die Steigerung der S-Toxi- zitiit oder die Verminderung der N-Resorption.

Es wird infolgedessen aueh nieht gleiehgiiitig sein, in welchem Ver- Mltnis die Konzentrationen von N und S zueinander stehen. Je kleiner dieses Verhiiltnis yon N-Konzentration zu S-Konzentration ist, desto stgrker wird die Hemmung der Resorption sein, desto mehr wird abet aueh die Toxizit~it des S in Erseheinung treten. Das Verh~iltnis N/S wird daher ein Optimum aufweisen, d .h . der S-Zusatz wird sieh mit der N-Konzen- tration gndern miissen, um die beste Aniisthesie bei geringster Toxizit/tt zu erhalten. Dies hat bereits y o n B r a u n 1 in seiner klassisehen Arbeit riehtig erkannt, indem er sehreibt:

,,Der Adrenalingehalt der LSsungen sell kein gleiehm~Biger sein. Beabsiehtigen wir z. B., 1%ige Coeain-L6sung in geringer Menge, deren intensive Fernwirkungen ausgenutzt werden sollen, zu injizieren, so geben wit auf i eem der Coeainl6sung 3 Tropfen Adrenalinl6sung. In dem Gemisch ist dann, 30 Tropfen auf 1 eem ge- reehnet, das Adrenalin ungefShr in einer Konzentration yon 1:10000 ent, halten. Beabsiehtigen wir dagegen, 0,1 0,5 ~ Coeaint6sungen in gr6Berer Menge (10 bis 15 eem je nach der Coeainkonzentration) zu injizieren, so geben wir auf 5--10 eem CoeainlSsung aueh nur 3 Tropfen, auf 50 ccm 0,5 eem mit der Pravaz-Spritze abzu-

314 O. Sc~AuMA~N:

messende AdrenalinlSsung hinzu. Im letzteren Falle wiirde das Adrenalin in der LSsung in I~onzentration yon 1 : 100000 enthalten sein.,'

Das Verhaltnis yon Cocain zu S betr/~gt daher nach diesen ersten Angaben yon B r a u n s fiir die l%ige CocainlSsung ]00:1 und fiir die 0,1%ige CocainlSsung ebenfalls 100: 1. Auch fiir die iiblichen N.S.-LS- sungen ist das Verh/~ltnis N/S, wie es sich ffir die Praxis der L.A. empiriseh als am besten erwiesen hat, ffir die verschiedenen Konzentrationen ziemlich konstar~t. F[ir die N-LSsung 1 : 200 wird an S-Zusatz 1 : 200000 (N: S - 1000), ffir die ~-LSsung 1 : 25 ein solcher von 1 : 20000 (N : S = 800) verwendet. Dieses Verh/~ltnis, zu dessen Ermittlung zun/ichst die klinischen Bedfirfnisse beziiglich An~sthesie und An/imie Ieitend waren, [iegt in derse]ben GrSl]enordnung, die sich aueh, wie die voriiegenden Versuehe und vor all em die im folgenden Absatz besprochenen Resul- tare yon P u [ e w k a 4 ergeben, bez~iglich der Resorptionsverminderung als giinstig erwiesen haben.

Fiir das Meersehweinehen haben die oben wiedergegebenen Versuche eindeutig gezeigt, dab dutch den Zusatz yon S die resorptive Wirkung des N betr/~ehtlich herabgesetzt wird. Dieses Resultat scheint nun den Ergeb- nissen yon Oelkers 8 an der weil]en Maus zu widersprechen. Eine Er- kigrung fiir diese Diskrepanz verm5gen aber vieUeicht die Versuche yon t ' u l ewka und Mitarbeitern 4,~,6 zu geben. Diese Autoren benutztea als Versuchstier ebenfalls die weiBe 1Vfaus, arbeiteten aber mit einer Methode, die es gestattet, die resorptive Wirkung auch yon solchen Dosen zu stu- dieren, die welt unter der toxischen Grenze liegen. Sie benutzten n~mlich als MaB der resorptiven Wirkung die durch die L.A. bewirkte Pupillen- erweiterung. Diese Methode hat den groBen Vorteil, dab infolge der ge- ringeren Gesamtdosis auch mit verdiinnteren N-LSsungen gearbeitet werden kann, ohne iiberm~l]ig groBe Flfissigkeitsmengen auf einmal inji- zleren zu mfissen. Diese Autoren fanden nun in ~bereinstimmung mit unseren 1Vfeerschweinchenversuchen, dab im a]lgemeinen S-Znsatz die resorptive N-Wirkung vermindert und dab die optimale S-Menge yon der N-Konzentration abh/ingig ist. Bei hSher konzentrierten N-LSsungen konnten die Autoren bei ~berschreitung einer gewissen GrSl~e des S-Zu- satzes dagegen eine Wirkung auf die Pupillen feststellen, die fiber die Wit]tung der entsprechenden N-LSsungen allein hinausgeht. Die ~T-Konzen- tration (4~o), die yon Oelkers in seinen Versuchen angewandt wurde, f/illt nun in den Bereich, in dem auch P u l e w k a und ~iitarbeiter eine erhShte resorptiv e Wirkung feststellen konnten.

Wie schon oben auseinandergesetzt, dfirfte es sich dabei jedoch nicht um eine Steigerung der N-Wirkung durch das S handeln, sondern um- gekehrt. Die Methode, die Pupilienerweiterung a[s MaB fiir die resorptive Wirkung der L.A. zu nehmen, hat n~tmlich neben ihren unbestreitbaren Vorteilen den Nachtei[, dal] auch das S auf resorptivem Wege die gleiche Wirkung hat. Wenn auch nach P u l e w k a die PupiUenerweiterung bei


niedrigen Dosierungen yon S allein wegen der Selbstsperre der Resorption nieht in Erscheinung tritt, so gilt dies sicher nicht mehr fiir Komblnationen mit grSBeren N-Konzentrationen. In diesem Falie wird durch das N die Gef/iBsperre dureh und fiir das S zum Tell durehbrochen, eine MSglichkeit, die bsreits Gramm6 er6rtert.

DaB an Meerschweinehen in den vor[iegenden Versuehen aueh bei hSheren N-Konzentrationen eine eindeutige Minderung der resorptiven Wirkung durch S-Zusatz gefunden wurde, diirfte in Unterschieden der lokalen Resorptionsbedingungen zwischen ~aus und Meersehweinchea seine Ursaehe haben.

Fiir den in Best/itigung friiherer Versuehe und in ~bereinstimmung mit Oelkers und Pu lewka gefundenen, noch vM giinstigeren Einflug des S-Zusatzes auf die Toxizit/it des Pantocain, diirften folgende Erw/igungen eine Erkl/irung geben:

Infolge der vielfaeh h6heren Wirksamkeit und Toxizit/it des Pantoeain und der dadureh mSgliehen Verwendung geringerer Konzentrationen kann das Verh~iltnis yon Pantoeainkonzentration zu S-Konzentration wesentlieh herabgesetzt werden, ohne die vertdigliehe S-Gesamtdosis zu iibersehreiten. W~ihrend bei den NS-Kornbinationen das Verh~iltnis N/S sein Optimum bei etwa 1000 hat. kann beim Pantoeain das Verh~iltnis P S ohne weiteres bis auf 80 herabgesetzt werden (Tabelle IV). Dazu kommt als weiterer begiinstigender Faktor. dab der Antagonismus yon P gegen S an den pen- pheren Gef~iBen geringer iss als der yon N gegen S (Fussg~inger und S e h a u m a n n 2, Klenkel0).

Ftir die klinisehe Praxis ergibt sieh aus den hier besproehenen Versuchen, dab der S-Zusatz sieh naeh der jeweils verwendeten N-Konzentration zu riehten hat. Diese Forderung hat bereits yon B r a u n 1 in seiner ersten MZtteilung fiber die Kombination yon Coeain mit S riehtig erkannt; sie wird yon den in der Praxis fibliehen LSsungen und den meisten Handels- prS~paraten weitgehend erfiillt. Von Bedeutung ist vielleicht noeh der Ein- flug, den N-Konzentrationen fiber 2 ~o unter gewissen Umst~inden auf die S-Resorption haben. Wenn diese LSsungen auch stets nur in eng begrenzten Gebieten und in geringer Menge angewandt werden, und wenn aueh die verabreichten Gesamtmengen yon N und S geringer sind als z. B. bei der Infiltration mit groBen lV[engen verdtinnter NS-LSsung, so ist bei ihnen doeh eher mit Nebenwirkungen zwar nieht yon seiten des N, sondern yon seiten des S infolge seiner sehnelleren Resmption zu rechnen. Die prak- tisctte Erfahrung zeigt ja auch, dab gerade in der ZahnheiIkunde, wo vor allem in grogem Ausmafle 2--4% ige N-LSsungen angewandt werden, am Mufigsten solehe an sieh harmlose Symptome einer vermehrten S-Resorption zur Beobaehtung kommen.

10 I41enke, J.: Inaug. Diss. Marburg 1931.

316 O. SCIIAUMAI~I~: Resorption und resorptive Wirkung yon NovOc, am usw,

Von besonderer Bedeutung fiir die Praxis ist die starke Verminderung der Pantocainresorption dutch S-Zusatz. Pantocain sollte daher mit Aus- nahme solcher Anwendungsweisen; bei denen eine Resorption yon vorn- herein nur in geringem Ausmal~e zu erwarten ist (Cornea-An~sthesie, Lumbal-An~sthesie) stets nut in Kombination mit entsprechenden Supra- reninmengen Verwendung linden.

Zum SehluJ] sou ncch kurz die Frage gestreift werden, ob fiir die Vet- tiefung und Verl~ngerung der An~sthesie dutch Zusatz yon S die Re- sorptionssperre und das Festhalten des Anaesthetieums am Injelztionsort allein verantwortlich ist, oder ob noeh eine spezifische Wirkung des S auf den sensiblen Nerven hinzukommt, indem es gewissermal~en als Beize das L.A. am ~Terven haftfester macht, wie dies Ren tz n annimmt. Gegen die letztere Annahme wiirden folgende Griinde sprechen:

1. Eine Verl~ngerung und Vertiefung der Aniisthesie wird nicht nut dutch S- und verwandte Verbindungen, sondern aueh durch Hyp0Physen- hinterlappenextrakte (Hypophysin und Tonephin) bewirkt, deren kapillar- verengender Wirl~stoff keinerlei Verwandtseh~ft mit der S-Gruppe aufweist.

2. In wenig durehbluteten Gebieten mit geringer Resorptionskraft hat der S-Zusatz keinen aussehlaggebenden Einflul] auf die Qualit/iten der L.A. Dies ist z. B. an der Cornea der Fail und ebenso bei der L.A. Gerade in letzterem Falle miil~te sich eine spezifische Wirkung des S auf die I~erven- substanz ganz besonders auswirken.

Zusammenfassung.

I. In ausgedehnten Versuehen an l~eerschweinchen wird die Frage, ob dutch Suprareninzusatz die resorptiven Wirkungen des l~Iovoeains vermindert werden, in bejahendem S~nne entschieden.

2. Das gleiche Resuttat ergab sich bei Verwendung yon Corbasil in entspreehender Dosierung.

3. In noch st~rkerem MaJ]e wird durch Suprareninzusatz die Giftigkeit yon PantocainlSsungen herabgesetzt.

4. Die Versuchsresultate werden mit den Befunden anderer Autoren in Beziehung gebracht und ausfiihrlich beeprochen, wobei besonders auf die wechselseitige Beeinflussung yon Resorption und resorptiver Wirkung der Lokalanaesthetica einerseits und des Saprarenins andererseits eingegangen wird.

11 Rentz: Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 144, 311 (1929).

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Versuche über die gegenseitige Beeinflussung der Resorption und resorptiven Wirkung von Novocain (Pantocain) und Suprarenin (Corbasil)