2018‐02‐09

1

D‐vitamin, vad har vi egentligen för evidens? 

Håkan Melhus, överläkare Avdelningen för klinisk farmakologi, Uppsala

Mellansvenskt läkemedelsforum 2018‐02‐01

Arvet från torskleveroljan…

Rakit utrotat i Sverige 1968

…var det väldigt få som analyserade vitamin D.

…var engelska sjukan sällsynt t o m i England!

30 år senare…

2018‐02‐09

2

”Endast hälften av föräldrarna till barn i åldern 0‐5  år ger barnen AD‐vitamindroppar enligt gällande rekommendationer.”

”Klinisk rakit hos fullgångna och i övrigt friska barn har dockinte noterats i upptagningsområdet senaste femårsperioden.”

Läkartidningen 1998;95:745‐748

”rickets can be considered the tip of the vitamin D‐deficiency iceberg”

”1 billion people worldwide have vitamin D deficiency or insufficiency”

”most tissues and cells in the body have a vitamin D receptor……has provided new insights into the function of this vitamin”

”decreasing the risk of common cancers, autoimmune diseases, infectious diseases, and cardiovascular disease”

2007…

Serum 25(OH)D, Vitamin D adequacy:

0‐18 years: 27,5 nmol/L19‐50 years: 30 nmol/L

IOM:  1997 års rekommendationer

2018‐02‐09

3

1. En ny term, ”insufficiens”, introduceras

2. Automatiserade analysmetoder

3. Sjukdomar utanför skelettet börjar undersökas

Från sällsynt åkomma till folksjukdom på 10 år…?

S‐Vitamin D, 25(OH)

Av tillverkaren rekommenderade gränser:

<25 nmol/L = Vitamin D‐brist

25‐75 nmol/L = Vitamin D insufficiens

75‐250 nmol/L = Optimal nivå

>250 nmol/L = Potentiellt toxisk nivå

S‐25(OH)D (nmol/L)

Sjukdom X Kontroller56 75

Sjukdom Y Kontroller67 80

Kan D‐vitaminbrist orsaka …?

2018‐02‐09

4

S‐25(OH)D Relativ risk för sjukdom X

≥75  1.0

<75 2.0

Kohortstudier gav samma resultat:

…desirable 25(OH)D is ≥75 nmol/L…

”Because of the convincing evidence for benefit and the strong evidenceof safety, we urge …We call for international agencies…to reassess a matter of high priority…”

”Raising the stakes”

The sales of vitamin D in the U.S. 

have risen dramatically in the past decade

Solskensvitaminet var plötsligt hett

‐ och ”big business”!

2011 $600 million

Nature 2011; 475:24

2018‐02‐09

5

BMJ 2012;345:e4743

Kostnaden för D‐vitaminanalyser i Australienökade från $A 1 milj år 2000 till $A 95,6 miljår 2010.

Food and Nutrition BoardA. Catharine Ross, Christine L. Taylor, 

Ann L. Yaktine, and Heather B. Del ValleEditors

Committee to Review Dietary Reference Intakesfor Vitamin D and Calcium

2011

Beslutsgränserna är inte evidensbaserade

Ca + D viktiga för skelettet, ej tillräckligt stöd för ”extraskeletala” effekter

2018‐02‐09

6

Potentiella problem med observationsstudier

Confounding

Omvänd kausalitet

Bias

Varför viktigt för vitamin D‐studier?

Många riskfaktorer är relateradebåde till låga 25(OH)D och dålig hälsa

Smärta eller sjukdom kanbegränsa solexponering

Mindre sannolikhet attnegativa resultat publiceraseller citeras

Exempel

Låg fysisk aktivitet, fetmasocioekonomisk status

Många sjdar (ex MS) kanföregås av en preklinisk fasmed mindre utomhusaktivitet

Marniemi et al. hittade ingenassociation mellan 25(OH)Doch infarkt – 33 citeringar.Wang et al. hittade samband –409 citeringar.

Lancet 2012;379:95‐96 

Evidenspyramiden 

Begränsad

Otillräcklig

Stark

Kohortstudier

Randomiserade kontrollerade studier

Systematisk översiktoch metaanalys

Evidensstyrka

Namn Land Deltagare Resultat

ViDA N. Zealand 5 110 2017

VITAL USA 25 871 2018

FIND Finland 18 000 2020

D‐Health Australia 21 315 2020

VIDAL UK 20 000 2020

Stora randomiserade kontrollerade vitamin D‐studier 

2018‐02‐09

7

A vociferous debate about vitamin D supplementation reveals

the difficulty of distilling strong advice from weak evidence.

Maxmen A Nature 2011;475:23‐25

John Ioannidis

Theodoratou BMJ 2014;348:g2035

Vitamin D and multiple health outcomes: umbrellareview of systematic reviews and meta‐analysesof observational studies and randomised trials

107 systematiska översikter74 meta‐analyser av observationsstudier87 meta‐analyser av RCT137 utfall

Slutsats: Övertygande evidens finns inte för något utfall, men associationer till några utfall är troliga.

2018‐02‐09

8

RCT:s efter 2014

Studerat utfall Resultat

BMD, muskelfunktion, muskelmassa, fall Ingen effektJAMA Int Med 2015:3874 

Colorektala adenom Ingen effektN Engl J Med 2015;373:1519‐30

Funktion i nedre extremiteter, fall Ingen effekt, ökad risk för fallJAMA Int Med 2015:7148

Neonatal skeletthälsa Ingen effektLancet Diabetes Endocrinol 2016;4:393‐402

Nat Rev Endocrinol 2016;12:680‐4

Bolusdoser…300 000 IU/år500 000 IU/år24 000 IU/mån el. 60 000 IU/mån

…leder till S‐25(OH)D 100‐112 nmol/L och

kan resultera i ökat antal fall och frakturer 

RCT efter 2014, forts

Studerat utfall Resultat

Ålder vid debut av väsande andning <3 år Ingen effektJAMA 2016;315:353‐61 

Astma eller väsande andning vid 3 års ålder Ingen effektJAMA 2016;315:362‐370 

Virala ÖLI hos friska barn 1‐5 år Ingen effektJAMA 2017;318:245‐254

Mortalitet vid hjärtsvikt Ingen effektEur Heart J 2017;38:2279‐2286

Cancerincidens hos äldre kvinnor Ingen effektJAMA 2017;317:1234‐1243 

2018‐02‐09

9

Namn Plats Deltagare Resultat

ViDA N. Zealand 5 110 2017

VITAL USA 25 871 2018

FIND Finland 18 000 2495 2020

D‐Health Australia 21 315 2020

VIDAL UK 20 000 2020

Stora randomiserade kontrollerade vitamin D‐studier 

Studerat utfall

CVD/dödJAMA Cardiol 2017;2:608‐616 

Fall och frakturLancet Diab Endocrinol 2017;5:438‐47

BentäthetSubstudie (452 deltagare, 2 år)J Intern Med 2017;318:245‐254

The Vitamin D Assesment (ViDA) study

Resultat

Ingen effekt

Ingen effekt

Ingen effekt

”Vitaminmönstret…”

JAMA Int Med 2016:176:171‐2

2018‐02‐09

10

Bolland et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:307‐20

Men kalcium + vitamin Dhar ju visad effekt

800 IU vitamin D3 and 1.2 g kalcium

Chapuy et al.  N Engl J Med 1992

• Kvinnor på särskilt boende i Frankrike

• Medelålder 84 år, n=3 270

• Medelintag av kalcium ca 500 mg/day

• Medel S‐25(OH)D 33‐40 nmol/l 

• Medel S‐Ca strax under referensintervallet

2018‐02‐09

11

“Frail older people confined to institutions may sustain fewer hip fractures if given vitamin D with calcium. Vitamin D alone is unlikely to prevent fracture.” 

Cochrane Database Syst Rev. 2009, Avenell et al

JAMA 2017;318:2466‐2482

Kalcium och/eller vitamin D gav ej lägre frakturrisk 

Fynden stödjer ej rutinanvändning av dessakosttillskott till hemmaboende äldre  

2018‐02‐09

12

D‐vitamin kallas för solskensvitamin och tillverkas i kroppen när huden utsätts för solljus.

D‐vitamin – en solklar logik            

2018‐02‐09

13

Lancet 1995; 346;207‐10

S‐25(OH)D Euronut SENECA‐studien

S-25(OH)D i Europa, MORE-studien

J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5

2018‐02‐09

14

Muskuloskeletal ohälsa ökar vid S‐25(OH)D <25 nmol/L

25 nmol/L ”population protective level”

25 nmol/L inte diagnosgräns!

Majoriteten har 25(OH)D< 25 nmol/L

Food & Nutrition Res 2013;57:21668

Osteomalaci

Symtom från muskulaturen

Svaghet ffa i prox muskulaturkramper, ibland värk 

Symtom från benstommen

Ömhet i benstommen, värkofta i bäckenregionen ochryggen, gångsvårigheter

Ökad frakturbenägenhet(ffa revben, kotor, rörben)

2018‐02‐09

15

Lab

25(OH)D  9  (18‐100)Ca  2.1 (2.0‐2.6)

P  0.5  (0.8‐1.5)ALP  916 (30‐120)

45‐årig muslimsk kvinna med täckande klädsel. 3 mån generell kroppssmärta som inte svarat på analgetika. Ländryggssmärta, svårt att resa sig från sittande och att gå. Inget trauma, inga läkemedel.

Vaggande gång. Rörelsesmärta i bägge lår. 

N Engl J Med 2014; 370:e10

Osteomalacipatienter på benmetabol mottagning i Barcelona 1989‐2009

Clin Rheum 2011;30:639‐45

Norskor  Pakistanskor(n=270) (n=67)

Ålder 55 40BMI 25 29,425(OH)D 76,2 26,1PTH 5,0 6,9

Osteoporosis Int 2005;16:623‐30

Ett medicinskt mysterium…

2018‐02‐09

16

Norskor  Pakistanskor(n=270) (n=67)

Ålder 55 40BMI 25 29,425(OH)D 76,2 26,1PTH 5,0 6,91,25(OH)2D 122 91Ca2+ 1,26 1,28

Osteoporosis Int 2005;16:623‐30

Ingen skillnad i bentäthet

Pakistanska invandrare i Danmark

Flickor, kvinnor, män 25(OH)D: 10.9  12.0  20.7 nmol/LFörhöjt PTH:  47 37     24%

PTH minskade signifikant

Ingen signifikant effekt på benomsättning eller BMD

1 år 10 eller 20 g/d Kvinnor 46 nmol/L (20 g)eller placebo Män      54

Br J Nutr 2008;100:197‐207

Ingen association 25(OH)D–BMD eller PTH–BMD 

Eur J Clin Nutr 2008;62:625‐34

2018‐02‐09

17

JCEM 2014;99:194‐202

PTHBaseline 16 veckor

25 g 7.6 (3.9) 6.1 (2.5)10 g 7.1 (3.5) 6.1 (2.1)Placebo 7.8 (3.3) 8.2 (4.0)

Jumping height, handgrip strength, chair‐rising test

Ingen effekt

2018‐02‐09

18

Baseline 16 weeks

Pain 2014; 155:2591‐8

D‐vitaminbrist eller inte?Beror på kalciumintag!

400, 800, 1600, 2400 IU/dag eller placebo i ett år

Resultat: Ingen skillnad på Ca absorption om <12.5 eller 30‐50 nmol/L.

Slutsats: Talar för att aktiva transporten av Ca mättas redan vid värden <12.5.Förklarar varför man inte får osteomalaci trots låga 25(OH)D om Ca och P intaget är adekvat.

J Bone Miner Res. 2014;29:1081‐7

D‐vitaminbrist eller inte?Beror på mätmetod!

0 50 100 150 200

02

04

06

08

01

00

Serum 25-hydroxy-Vitamin D (nmol/L)

Cu

mu

lativ

e p

rop

ort

ion

(%

)

HPLC-MSCLIARIA

HPLC‐MS   8 %

RIA  22 %

CLIA         41 %

Snellman et al. PLoS ONE 2010

2018‐02‐09

19

J Intern Med 2016 Sep 25

D‐vitaminbrist eller inte?Beror på vilken årstid man tar provet!

D‐vitaminbrist eller inte?Beror på fettmassan!

JCEM 2004

2018‐02‐09

20

Fredrik Paulún hänvisar till en spansk studie på 102 barn, 9-13 år. Den visade att de med lägst D-vitaminhalt också var de som hade högst BMI och kroppsfett.

Am J Clin Nutr 2000;72:690–3.

UV‐strålning (helkropp): ”Minimal erythemal dose” motsvarar 250 ‐ 625 g

(10 000 ‐ 25 000 IU)

Medelintag via kosten 7 g 

Riksmaten 2010‐2011J Gen Intern Med 2002;17:733‐735

2018‐02‐09

21

vitamin D group…equivalent to 328 daily doses of 800 IUplacebo group 90  400 IU

Eur J Endocrinol 2015;172:235‐41

J Bone Mineral Res 2017;32:237–242

Obesa NormalviktigaTotalt vit D i fettväv  2.29 ± 0.55 0.44 ± 0.76 

(mg) 

Int J Obesity 2015;39:1638‐43

2018‐02‐09

22

Reid I. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:376‐7

Framtida RCT bör studera deltagare med S‐25(OH)D < 25‐30 nmol/L, eftersom det inte finns mycket stöd för att vitamin D gör nytta över denna koncentration. 

Innan vi drar igång sådana studier krävs dock noggrant övervägande eftersom vi vet att koncentrationer < 25‐30 är associerade med osteomalaci och att kalciferol 400 IU/dag kan korrigera en sådan brist, både säkert och till låg kostnad.

Därför bör vi rikta vår D‐vitaminbehandling mot individer med < 25‐30 nmol/Loch lämna massbehandling utan bevisad nytta.

F n ingen evidensbaserad S‐25(OH)D gräns för D‐vitaminbrist