Vorlesung Innere GI Tumoren - medunikkh.de · Med. Klinik –Knappschaftskrankenhaus IMPP und GI-Tumore 2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36 Welche der folgenden Diagnosen

Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus

Gastrointestinale Tumore

Prof. Dr. Wolff SchmiegelMedizinische Universitätsklinik

Knappschaftskrankenhaus Bochum

Ruhr-Universität Bochum


IMPP und GI-Tumore2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36

Ein 45-jähriger Patient hat im letzten halben Jahr 10 kg an Gewicht abgenommen. Er klagt über Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Seit drei Wochen verspürt er ein zunehmendes Druckgefühl im Oberbauch.Anamnestisch bestehen bei dem Patienten ein Zustand nach Appendektomie im Kindesalter sowie Herniotomie der rechten Leiste vor zwei Jahren.

Es liegen folgende Laborwerte vor:Hämoglobin 82 g/L, Hämatokrit 0,27, Serumeisen 35 µg/dL

Der Patient zeigt Ihnen die Bilder einer auswärts mit Kontrastmittel durchgeführten Röntgenuntersuchung des Magens sowie ein Computertomogramm des Oberbauchs (siehe Abbildung Nr. 11 der Bildbeilage).



Welche der folgenden Diagnosen ist am wahrscheinlichsten?(A) Radiologisch zeigt sich das typische Bild eines Ulcus ventriculi.(B) Es liegt eine auf dem Boden rezidivierender Ulcera duodeni entstandene benigne Magenausgangsstenose vor.(C) Bei dem Patienten besteht eine perniziöse Anämie auf dem Boden einer Autoimmungastritis.(D) Es besteht bei dem Patienten ein sog. Thoraxmagen mit Ulzerationen amSchnürring und dadurch verursachter Blutungsanämie.(E) Bei dem Patienten liegt radiologisch und klinisch das Bild eines okkult blutendenausgedehnten Magenkarzinoms vor.



(A) Peutz-Jeghers-Syndrom(B) familiäre adenomatöse Polyposis(C) Insulinom(D) M. Whipple(E) Colitis ulcerosa

Bei einer 30-jährigen Patientin liegen neben multiplen Polypen im Gastrointestinaltraktbräunliche punktförmige Veränderungen im Lippenrot vor (siehe Abb. Nr. 2 der Bildbeilage). Welches Krankheitsbild ist am wahrscheinlichsten?


IMPP und GI-Tumore

• Innere Medizin: 53 / 320 Fragen

• 2 Fragen zu GI-Tumoren

• Lernziel erreicht!


„Key Objectives“

• wichtige Gruppe von Tumoren:

• > 100.000 Neuerkrankungen / Jahr

• ~ 25% aller Krebsdiagnosen

• Epidemiologie

• Symptome

• Diagnostik

• Stadieneinteilung und Prognose

• Grundsätze der Therapie

• Prävention, Risikogruppen


GI Tumore

Epidemiologie


Krebsneuerkrankungen 2004

Robert Koch Institut 2008

Männer Frauen gesamt

Ösophagus 3.882 1.047 4.929Magen 10.997 7.779 18.776Dickdarm/Mastdarm 37.354 36.004 73.358Pankreas 6.323 6.625 12.948

GIT Gesamt 58.456 51.455 109.911

Alle Tumoren 230.464 206.010 436.474

% 25.4% 25.0% 25.2%


Krebsneuerkrankungen 2002



Krebssterbefälle 2002



Fall - Anamnese

• Männlich, 72 Jahre

• Seit 2 Wochen rechtsseitige Unterbauch-schmerzen (ziehend, keine Ausstrahlung)

• Seit 8 Wochen intermittierend Diarrhö• 11 kg Gewichtsverlust in 3 Monaten

• Keine Blutbeimengungen oder Blutauflagerungen im Stuhl

• Kein Fieber


Fall - Körperliche Untersuchung

• 176 cm, 77 kg

• Abdomen:–Druckschmerz im rechten Unterbauch,

–weich, keine Abwehrspannung–Resistenz tastbar, ca. Apfelsinengroß

• Rektal unauffällig• Keine Lymphknotenvergrößerungen


Fall

• BSG: 75 mm in 1. Stunde• Hb 10,1 g/dl, MCV 74 fl• Hämoccult:

– POSITIV• Koloskopie:

– Tumor im Caecum• Staging:

– keine Metastasen• OP:

– Hemikolektomie rechts– pT3N0M0– Heilungschance 80%


Kolorektales Karzinom


1 Robert Koch Institut 2008

Kolorektales Karzinom (KRK)Inzidenz/Mortalität und Lokalisation

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Inzidenz* ( x 1.000) und Mortalität** ( x 1.000) in Deutschland 2006 1

73*

28**

Lösungsansätze

•Prävention

•Screening

•Identifiz. Risikogruppen

•Op-Standards

•Grading/Primär-Tu

•Staging/Mikromet.

•Neue Therapien


Kolorektales Karzinom (KRK)Symptome und Verteilung

• Blutbeimengung im Stuhl– Sichtbar oder okkult

• Blutungsanämie

• Wechsel der Stuhlgewohnheit

• Obstipation/Ileus

• Allgemeinsymptome– Leistungsminderung– Gewichtsabnahme


Sporadischer DarmkrebsAltersabhängigkeit

Alter (Jahren)

Fäl

le p

ro 1

00.0

00 E

inw

ohne

r

Winawer, Gastroenterology 1997


• Genetik

- Familiär

- Hereditär

• Chronisch entzündliche Darmerkrankung

• Life-Style-bedingte Risikofaktoren

Ätiologie - Risikofaktoren


• Hämoccult

• Komplette Koloskopie

• (Sigmoidoskopie)

• (Kolonkontrasteinlauf)

• (virtuelle Koloskopie (CT, MRT))

• Starre Rektoskopie (bei Rektum-CA)

Diagnostik


• Abdomen-Sonographie

• Röntgenthorax

• Tumormarker (CEA)

• Endosonographie (bei Rektum-CA)

• (Computertomographie)

• (CT-Thorax)

• (PET)

Staging


Kolorektales KarzinomKolorektales KarzinomStaStagingging und und PrognosePrognose

<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV

3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III

6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II

8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I

55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C


Peranaler Blutabgang

IMMER hohe (komplette) Koloskopie


Prävention



Sporadischer Darmkrebs –Lifestyle-bedingte Risikofaktoren

� Rauchen

� Alkohol

� Rotes Fleisch

� Fettreiche Ernährung

� Vitamin- und faserarme Diät

� Übergewicht, Bewegungsmangel


Kolorektales Karzinom Adenom – Karzinomsequenz (Vogelstein)

APCVerlust

NormalesEpithelium

FrühesAdenom

KarzinomHyper-

proliferationIntermediäres

AdenomSpätes

Adenom

K-rasMutation

p53Verlust

18qVerlust


� FOBT

� Sigmoidoskopie

� Koloskopie

� CT-Kolonographie

� Genetische Stuhltests

� FOBT

� Sigmoidoskopie

� Koloskopie

� CT-Kolonographie

� Genetische Stuhltests

KRK-Screening


Towler BMJ 1998

relative risk

0.5 1 2n

46.551

152.850

61.933

68.308

329.624

trial

Mandel (1993)

Hardcastle (1996)

Kronborg (1996)

Kewenter (1994)

total

p = 0,00031

FOBT-Screening und Mortalität


FOBT- Stadienshift

Dukes control- screening- screened 5-year-

stage group (%) group (%) participants (%) survival (%)

A 11 22 30 94

B 37 34 33 84

C 23 19 20 57

D 24 20 13 2

NB 5 5 4

Kronborg et al. Lancet 1996


FOBT – KRK Inzidenz

Mandel et al. N Engl J Med 2000

cumulativeincidence ratio:

controls: 1.00

FOBT annual 0.80

FOBTbiennual 0.83


Polypektomie


NPS expected(Mayo Clinic)

NPS expected(St. Mark)

NPS expected (SEER)

NPS observed

follow up (years)

cum

ulat

ive

CR

C-I

ncid

ence

0%

1%

2%

3%

4%

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Winawer et al.

N Engl J Med 1993

National Polyp Study (NPS)

Polypektomie: KRK Inzidenz 76-90% ↓↓↓↓


Kolorektales Adenom (< 1 cm):Natürlicher Verlauf (n = 226)

• Beobachtungszeit 68 Mo

• Polypenwachstum 37 %

• Karzinomrisiko nach5 Jahren 3 %

10 Jahren 8 %20 Jahren 24 %

Stryker SJ: Gastroenterology 1987


Asymptomatische BevölkerungScreeningkoloskopie

• Hämoccult jährlich ab 50 Lj.+

• Koloskopie ab 55 J.

• Wiederholung alle 10 J.

DGVS Konsensuskonferenzen Bochum 2004, 2008

Schmiegel et al., Z.f. Gastroenterol 2008, www.dgvs.de

Cave: Hämoccult entdeckt nur Karzinome, keine Adenom e


Protektiver Effekt der Koloskopie

Case control study, 380 CRC patients, 485 control subjects

Adjusted odds ratio (95% CI)Never colonoscopy 1.00Colonoscopy withno neoplasiaAny time ago 0.26 (0.16-0.40)1-2 years ago 0.16 (0.07-0.36)3-4 years ago 0.29 (0.13-0.68)5-9 years ago 0.25 (0.09-0.69)10-19 years ago 0.33 (0.12-0.91)≥ 20 years ago 0.46 (0.16-1.32)

Brenner et al. GUT 2006;55:1145-50


2003 2004 2005 2006

screening councils 4.1 Mio 2.6 Mio 2.8 Mio 2.9 Mio

screening colonoscopies 500,000 636,000 544,000 550,000

cancer 0.6% 0.6% 0.8% 0.8%

polyps 30% 30% 32% 35%

adenomas 18% 19% 20% 21%

advanced adenomas 5.8% 6.1% 6.6% 6.7%

Screeningkoloskopie

=> cumulative attendance 55 – 74 J. 2003-6: males 11.1%, females 12.7%

Central Research Institute 2007


Dukes control- screened 5-year-

Stage group (%)** participants* (%) survival (%)

A 18 45 94

B 26 23 84

C 23 21 57

D 26 11 2

Screening colonoscopy – Tumor Stages

Central Research Institute 2006* n = 2556

** Mezger et al. DMW 1997;122:703-8


Risikogruppen



Darmkrebs - ÄtiologieRisikogruppen

Sporadisch

Familiär

FAP

HNPCC

CED

75%

15- 20%

2-3%


„… if it runs in the family…“

Familial / Hereditary Cancer Syndromes


Familiäres KRK-Risiko

Risikoerhöhung

1 Verwandter 1°mit KRK 2-3-fach

1 Verwandter 1°mit KRK < 50 J. 3-4-fach

2 Verwandte 1°mit KRK 3-4-fach

1 Verwandter 2°mit KRK 1.5-fach

2 Verwandte 2°mit KRK 2-3-fach

1 Verwandter 1°mit Adenom 2-fachWinawer et al. Gastroenterology 2003;124:544-60

Risiko Allgemeinbevölkerung 3 – 6%


KRKWer ist (vor)belastet ?

• Polypenträger (Adenome)

• Verwandte 1°von Patienten mit KRK

• Verwandte 1°von Patienten mit kolorektalem Adenom < 60 J. bei Adenomdiagnose


Erblicher Darmkrebs - Häufigkeiten

0

20

40

60

80

100

20 30 40 50 60 70

FAPHNPCCsporadisches KRK

Winawer NEJM 1997Lebensalter

Kum

ulat

iv (

%)


Sporadisches vs. Hereditäres Kolorektales Karzinom

Autosomal-dominanter Erbgang


Bochum

Bonn

Düsseldorf Dresden

Heidelberg

Regensburg

München

Zentren für Vorsorge und Früherkennung bei familiärem Dickdarmkrebs

Leipzig

Referenz-gastroenterologie


HNPCCFallbeispiel

• 48 jähriger Mann, Blut im Stuhl

• 3 synchrone Kolonkarzinome, max. pT3N0M0

• Vater Kolon-Ca 50. LJ

• 5 gesunde Geschwister im Alter von 45-60 Jahren,

• Nur ein Bruder bisher Koloskopie vor 3 Jahren (opB)

• keine leiblichen Kinder

→ Synchrone Kolon-Ca + pos. FA + ED <50. LJ

→ V.a. HNPCC


Erblicher Darmkrebs: Häufigste Form - HNPCC

I:2CRC 44. LJ

I:1

II:6

52 J

N

II:5

56 J

CRC 44. LJM

II:3

57 J

CRC 45. LJM

II:2

59 J

N

II:1CRC 24. LJ

II:4

?

III:7

18 J

III:6

32 J

CRC 27. LJM

III:4

34 J

M

III:1

36 J

N

III:5

IV:5

III:3

IV:3IV:2 IV:4

III:2

IV:1

HNPCC-62

≥≥≥≥ 3 Verwandte 1°mit KRK

≥≥≥≥ 2 Generationen mit KRK

1 KRK <50. LJ

Amsterdam-Kriterien

2-5% aller KRKED ∅∅∅∅44. LJ50% Risiko für Verwandte 1°80% Penetranz


Lebenszeitrisiko

Dickdarm 70 - 80%

Gebärmutter 43 - 60%

Eierstock 9 - 12%

Magen 6 - 19%

Dünndarm 4 - 8%

Abl. Harnwege 4 - 10%

Niere 3.3%

Gallenwege/-blase 2 - 18%

Gehirn (v.a. Glioblastom) 3.7%

HNPCC – Tumorrisiko


HNPCCKlinische Charakteristika

• Familiäre Häufung KRK/Endometrium-Ca

• Extrakolonische Neoplasien

• besser Lynch-Syndrom

• Frühe Manifestation: ∅∅∅∅44J. bei KRK-Diagnose

• syn-/metachrone kolorektaleZweittumoren (25-30%)

• KRK:

• Proximal (75%)

• Prognose

• Typ. Histologie (muzinös, medullär, TIL, Crohn‘s like

lesions)

• Autosomal-dominant Vasen et al., Gastroenterology 1999


HNPCCMolekulare Charakteristika

• Charakteristisch: Hochgradige

Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)

• Ursächlich: Keimbahnmutation in MMR-Genen

• Mutationsnachweis in 60-90%

– MLH1 40%

– MSH2 50%

– MSH6 ~10%

– PMS2 <1%

Vasen et al., Gastroenterology 1999


HNPCCFallbeispiel

• MSI-H (MSI in 7 von 7 Markern)

• Immunhistochemischer MLH1-

Expressionsverlust

• Nachweis einer MLH1-

Keimbahnmutation

→→→→ Gesichertes HNPCC-Syndrom / Lynch-Syndrom

→ Einschluß in HNPCC-Surveillanceprogramm

→ Prädiktive Testung für Familienangehörige


HNPCCFallbeispiel

• Prädiktive Testung: 4 / 5 Geschwistern „positiv“

• Erst-Koloskopie der 4 Geschwister:

– 2 x Normalbefund

– 1 x 2 tubuläre Adenome mit LG-IEN

– 1 x hyperplastischer Polyp


HNPCC: MMR-Gen Defekt -Progressionsmodell-

� Beschleunigte Akkumulation von Mutationen� Beschleunigte Tumorprogression

>>

(APC), β-Catenin,TCF-4

NormalesEpithel

FrühesAdenom

CaHyper-

proliferationIntermed.Adenom

SpätesAdenom

TGF-β-RII BAX

AdenomNormal Krebs

>> >> >>

Inaktivierungeines MMR Gens


HNPCC-Vorsorge – KRK-MortalitätKoloskopie alle 3 Jahre vs. Natürlicher Verlauf

Järvinen et al. Gastroenterology 2000

Screening, all

Control, all

Screening, mut +

Control, mut. +

Inzidenz: RR 0.38, Risikoreduktion um 62%Mortalität: RR 0.34, Risikoreduktion um 66%


ab 18. LJ Genetische BeratungMolekulargenetische Untersuchung

ab 25. LJ KoloskopieAbdomen-Sonographie

Frauen ab 25. LJ Gynäkologische Untersuchung inkl. transvaginalem Ultraschall

ab 35. LJ ÖGD

HNPCC – jährliches Vorsorgeprogramm

DGVS Leitlinie Kolorektales Karzinom 2004

Verbundstudie Familiärer Darmkrebs seit 2005


Verbundstudie Familiärer Darmkrebs

Tumor:MSI-H oder IH-neg

2212

1948

264

Tumor:MSS / IH-pos(oder kein Tumor-material verfügbar)

2924420140416Bethesda

523

103

keine UVSumme

UV

pathogene Mutation

795

379

235

95

3765Summe

841Amsterdam

Klinik

molekulareDiagnostik

HNPCC Gruppe 1n = 795

jährliche Früherkennungn = 1817 Familien

Vor-/Nachsorge nach DGVS



Nicht-HNPCCn = 1948


Verbundstudie Familiärer DarmkrebsJährliche Koloskopie, n =1126

Stadienshift durch Surveillance

• >90% UICC 0, I, II • 5% UICC III• 0% UICC IV

Surveillance vs. Symptom-basierte Diagnose


Colitis ulcerosa


Itzkowitz, Harpaz Gastroenterology 2004

Pathogenese Colitis ulcerosa-ass. KRK


Colitis ulcerosa and KRK Risiko

Eaden et al. GUT 2001


Therapie



Kolorektales KarzinomKolorektales KarzinomStaStagingging und und ÜÜberlebenberleben

<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV

3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III

6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II

8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I

55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C


Therapieoptionen

• Operation !– Hemikolektomie + LK

• Chemotherapie

• (Bestrahlung)


100 Patientendiagnostiziert

70 Patientenresezierbar

30 Patientenfortgeschritten

45 Patientengeheilt

25 PatientenRezidiv

5 Patientenlokal inoperabel

25 Patienten metastasiert

Cohen MA et al, 1993

Kolorektales Karzinom -Spontanverlauf


Kolorektales KarzinomStadien bei Erstdiagnose

I

II

III

IV

15 %15 %

2020--30 %30 %

3030--40 %40 %

2020--25 %25 %

Inzidenz: n = 73 000

Mögliche adjuvante Txca. n= 45 000 (60%)

Palliative Txca. n= 17 000 (25%)


Kolorektales KarzinomAdjuvante Therapie

IMPACT investigators. Lancet 1995

Interventionsarm:5-FU + Folinsäure (6 Zyklen)

Intervention n=736

Kontrolle n=757

22% weniger Sterbefälle

35% weniger Rezidive

IMPACT Studie bei Dukes B und C


Stadium II,

p = n.s.

Jahre nach Randomisation

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

Stadium III

1 2 3 4

22% weniger Sterbefälle, 35% weniger Rezidive

Kolorektales KarzinomAdjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo)

IMPACT investigators. Lancet 1995

Intervention n=736

Kontrolle n=757


Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium III

% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20

St. III

+ MikrometsKein Risiko

Geheilt durch OP

≈ 10% geheilt durch CTX

Keine Heilung


Standards in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III

6 Monate = 12 Monate

Resektion

5FU Folinsäure5FU Levamisol

1990

1996

2005

FOLFOX(Capecitabine)


Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium II

% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20

St. II

+ MikrometsKein Risiko

Geheilt durch OP

3-5% geheilt durch CTX

KeineHeilung


Standards in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium II

Keine Therapie

Resektion

Keine Therapie

1990

1996

2005

5-FU 2008


Kolorektales Karzinom Metastasierung

• Leber

• Lunge

• Knochen

• Gehirn


Metastasiertes Kolorektales KarzinomPatientengruppen

1. Primär resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen

2. Indikation für eine intensivierte systemische Therapiea) potentiell resektable Leber- und/oder Lungenmetastasenb) tumorbedingte Symptome, Organkomplikationen oder

rascher Progress

3. Option einer weniger intensiven Therapie (multiple Metastasen ohne Option für Resektion, ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität

DGVS Konsensuskonferenz Bochum 2008

Schmiegel et al., Z.f. Gastroenterol 2008, www.dgvs .de


Kolorektales Karzinom Metastasen - Therapie

• Lebermetastasen – OPERATION– 25-30 % Langzeitüberleben

• Palliative Chemotherapie

• Radiofrequenzablation

• (Kryotherapie)


19801980 19851985 19901990 19951995 20002000 20052005

55--FUFU / FS/ FS

IrinotecanIrinotecan

CapecitabinCapecitabin

OxaliplatinOxaliplatin

CetuximabCetuximab

BevacizumabBevacizumabTherapiekonzepteTherapiekonzepte

Palliative Palliative CTxCTx

AdjuvanteAdjuvante CTxCTx

NeoNeo--adjuvanteadjuvante CTxCTx

Kolorektales KarzinomEinführung neuer Medikamente


Angiogenese

Ligand Receptor Interaction

AngiogenicFactors

Tumor Cells

Venule or Capillary

Invasion and Migration

Proliferation


Endothelial Cell

VEGFVEGF-B

PlGF VEGF-C VEGF-D

Flt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR

(VEGFR-2)

Flt-1(VEGFR-1)

VEGF- Familie: Rezeptor - LigandInteraktion


Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab

Median survival15.6 vs 20.3 mo

∆OS = 4.7 mo

HR = 0.66, p<0.001

Hurwitz et al. NEJM 2004


Anti-EGF-Signalweg -Strategien/Biomarker

Panitumumab


0%10%Cetuximab80(50:30)

Khambata-Ford 2007JCO 25; 3230-7

0%27,6%Cetuximab48(29:19)

TaberneroASCO GI 2008 # 435

0%40%(+EGFR FISH +)

Cetuximab85(52:33)

Cappuzzo ECCO 2007# 3002

0%33%Cetuximab59(36:22)

Di FioreASCO 2007 #10502

0%17%Panitumuab208(124:84)

Amado 2008JCO 26; 1626-34

0%16%Panitumumab59(38:21)Freeman 2007

Mutant KRASWild-type

KRASTherapieN=(WT:MT)

Autor

Overall Responserate und K-ras Mutationen EGFR Antikörper - Monotherapie


Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel

• 51jähriger Mann• Rezidivierend Oberbauchschmerzen• Abdomen-Sono: multiple hepatische RF• Tumorsuche:

– Koloskopie: C. asc.-Ca


24.08.2004 30.12.2004




07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie)12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remissionab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie:

Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress)05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie)07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis

Progress)11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab01/07 Progreß und Exitus letalis

Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll beruf stätig


Therapiekosten für 4 Wochen2m2, 80kg

3520

3170

3750

850

50

Euro

FOLFOX + Cetuximab

FOLFIRI + Bevacizumab

FOLFOX + Bevacizumab

Cetuximab + Irinotecan

Cetuximab

Regime

8200XELOX

6430FOLFIRI

6770FOLFOX 4

6980Capecitabine

52005FU-FS Bolus

EuroRegime



Therapie

Rektumkarzinom


Rektumkarzinom


Rektumkarzinom

Grenze Kolon – Rektum

16 cm ab Anokutanlinie


RektumkarzinomTherapie

• Problem: Fernmetastasen und Lokalrezidiv

• OPERATION: TME (Totale Mesorektale Exzision)

• Prognosefaktor „Chirurg“

• Stadium II und III: Neoadjuvante Radiochemotherapie

• (Adjuvante Therapie) im Stadium II und III– Radiochemotherapie (NCI-Protokoll)


Pankreaskarzinom


Das Pankreaskarzinom - Epidemiologie

I. Resektabel 10-15%

II. Lokal fortgeschr.50%

III. Metastasiert35-40%

Inzidenz

Mortalität


Pankreaskarzinom

• Ätiologie– Nikotinabusus

– Familiäres Pankreaskarzinom

• Histologie– Duktales Pankreaskarzinom

– Adenokarzinom


PankreaskarzinomDiagnostik

• Sonographie

• Endosonographie (T, N-Status, Punktion und Gefäßstatus)

• Computertomographie

• ERCP/MRCP (evtl. Stent bei Cholestase)

• Tumormarker (CEA, CA 19-9)


Pankreaskarzinom Endosonographie

Punktion


Pankreaskarzinom

P-Kopf 60-70%

P-Korpus 20%

P-Schwanz 5-10%


PankreaskarzinomTherapieoptionen

• Operation + adjuvante Chemotherapie: • „Whipple“

• Resektabilität: max. 20%

• adj. Ctx mit Gemcitabine bei R0 / R1-resektion über 6 Monate

• palliative Chemotherapie

• (Radiochemotherapie)


Pankreaskarzinom - Prognose

Wagner und Buchler, BJS 2004

366 Patienten, DPAC

57.7% resection15.8% exploration 26.5% bypass OP

9% Stage I18% Stage II68.7% Stage III4,8% Stage IV

19,8% 5 yr. OS


Pankreaskarzinom - Prognose

Carpelan-Holmstrom, GUT 2005

N=4922; ÜL > 5J.: n=8989 Patienten

12 ampullary Ca26 DPAC25 endocrine TU 36 other

14 wrong Dx 10 DPAC 2 not available

Histological data

Histological reevaluation

7 † <6yrs.2 DOD1 AWC 13,4yrs.

4.3% 5 yr. OS


Pankreaskarzinom: Palliative Situation Überleben

Lokal fortgeschritten 9.1 mo

Metastasiert 5.4 Mo

P=.0001

mo

Poplin, ASCO 2006


Pankreaskarzinom: Medianes Überleben

• Resektabel: 15 - 19 Monate

• Lokal fortgeschritten: 6 - 10 Monate

• Metastasiert: 3 - 6 Monate

• 5-Jahres ÜLR < 5%


Patientenvorstellung

• 67jähriger Mann

• Seit 4 Wochen Dysphagie, zunächst für feste Speisen, jetzt auch für Flüssigkeit

• Gewichtsverlust von 4 kg

• Außer COPD keine Vorerkrankungen • Raucher, regelmäßig Alkohol

• Labor: Hb 11,3mg/dl, sonst unauffällig


ÖGD


Dx: Ösophaguskarzinom


ÖsophaguskarzinomSymptome/Klinik

• SCHLUCKBESCHWERDEN (DYSPHAGIE)– fest / flüssig

• Gewichtsabnahme

• Heiserkeit

• Schmerzen thorakal

• Blutungsanämie

• Allgemeinsymptome


ÖsophaguskarzinomHistologie - Ätiologie

• Plattenepithelkarzinom 60-70 %– Nikotin + Alkohol

– Feldkanzerose

• Adenokarzinom 30-40 %– Barrettkarzinom– GERD (Gastroösophagealer Reflux)

– Barrettepithel (Metaplasie und Dysplasie)


Barrettepithel


1970 1975 1980 1985 1991

1

2

3

4

5 Plattenepithelkarzinom

Adenokarzinom

Inzidenzraten des Ösophaguskarzinoms1970 - 1991 Dänemark

Bytzer et al., Am J Gastroenterol 1999


ÖsophaguskarzinomDiagnostik (bei pot. kurativem Ansatz)

• AZ, Karnofsky-Index

• Endoskopie, Endosonographie, Bronchoskopie

• Abdomen-Sono

• Computertomographie Hals/Tx/Abdomen (je nach Lokal.)

• Breischluck

• Röntgenthorax, EKG etc. (Funktionell operabel?)

• PET (Response-Beurteilung > Staging)

• Laparoskopie bei distalen Ösophaguskarzinomen ab T3


StadieneinteilungT-Stadium

Merke: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebun g


StadieneinteilungN-Stadium, reg.LK

15cm

25cm

35cm40cm

Zervicaler Ö.

Intrathorakaler Ö.

Carina

GE-Junction

Pars abdominalis


ÖsophaguskarzinomStaging

Unterscheide:

• Suprabifurkal vs. infrabifurkal

• T1/2 vs. T3/4


Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs (Typ I,II,III)

Sendler et al., Internist 2000


ÖsophaguskarzinomDiagnostik - T-Stadium

T-Stadium:

• Endosono: 80%

• CT: 50%

Falls Stenose >> 90% T3/T4!!


Stadium und Prognose nach Resektion

Ezinger, N Engl J Med 2003


ÖsophaguskarzinomTherapieoptionen

• Endoskopische Mukosaresektion– Tis/T1

• Operation– Stadium I-II– Ösophagektomie mit Magenhochzug

• Definitive Radiochemotherapie– fortgeschrittene Stadien, Plattenepithel-Ca

• Neoadjuvante Radiochemotherapie– Plattenepithel-Ca: bei Respondern ggf. keine OP– Adeno-Ca: Radiochemo >> OP (ggf. nur Ctx (MAGIC-

Studie)


ÖsophaguskarzinomFall

• ÖGD– Stenose bei 25 cm– Plattenepithelkarzinom

• Endosonographie: – uT3 uN1

• CT:–Vergrößerter LK kleine Kurvatur (v.a. M1a-

Stadium)

→ Palliative Situation


ÖsophaguskarzinomPalliation

• Palliative Chemotherapie

• Stentanlage

• PEG-Anlage

• Lokale Maßnahmen– Laser– endoskopische Abtragung


ÖsophaguskarzinomFall - Stentanlage


Magenkarzinom


MagenkarzinomSymptome

• UNSPEZIFISCH

• Gewichtsabnahme

• Oberbauchschmerzen

• Obere GI-Blutung, Blutungsanämie

• Allgemeinsymptome

–Leistungsminderung


• Nitrosamine• Helicobacter pylori Infektion (60% aller Magen-Ca‘s):

3,6-6 faches Risiko • Blutgruppe A• M. Ménétrier• Z. n. 2/3 Magenresektion• Magenpolypen

– Adenome– Hyperplastische Polypen– Peutz-Jeghers-Syndrom

• Chronische atrophische Gastritis (Perniziosa-Typ)• Intestinale Metaplasie

MagenkarzinomRisikofaktoren


• KU, Labor

• Endoskopie (5-10 Biopsien)

• Endosonographie

• Computertomographie, Abd-Sono

• Röntgenthorax

• Tumormarker (CEA)

• Laparoskopie

MagenkarzinomDiagnostik

• Endosono für die T- und N-Kategorie der CT überlegen


Magenkarzinompräkanzeröse Läsionen

• Histologisch fassbar– Schwere chronisch-atrophe Gastritis– Intestinale Metaplasie– M. Menetrier

• Höheres Entartungsrisiko als präkanz. Konditionen


Magenkarzinom


• Intestinal Polypös

• Diffus Infiltrativ

MagenkarzinomLaurén-Klassifikation


MagenkarzinomStadieneinteilung

Stadium T N M 5-JÜR bei OP Therapiekonzept

0 Tis 0 0IA 1 0 0 70-80% OPIB 1 1 0

2 0 0II 1 2 0

2 1 0 50-60% CTX-OP-CTX3 0 0

IIIA 2 2 03 1 0 20-30% CTX-OP-CTX4 0 0

IIIB 3 2 0IV 1-3 3 0

4 1-3 0 <5% i.d.R. palliative CTXjedes jedes 1


Stadium IA, Mukosatyp (pT1m)Low risk:

• 2-3cm, pT1m• Intestinaler Typ• G1/G2• Polypoid oder flach

>> Ln-Metastasen <5%>> 5 Jahres ÜLR 90 %EMR möglich

MagenkarzinomSonderfall Frühkarzinom


Magenfrühkarzinom


MagenkarzinomTherapieoptionen

• OPERATION (Gastrektomie) >> Stadium IB– D 1-3 LK-Resektion– 70 % der Pat. bei Diagnose Lymphknotenmetastasen

• Neoadjuvante Chemotherapie (MAGIC)– ab Stadium II (T1N2, T2/3N1)– 5 Jahres ÜLR 23 % >> 36%

• (Adjuvante Radiochemotherapie >> Standard in USA)

• Palliative Chemotherapie >> Stadium IV


GastrointestinalerStromatumor

(GIST)


GIST

• Weichteilsarkom• häufigster nicht-epithelialer GI-TU• Inzidenz USA: ca. 5000 Fälle/Jahr• 10-20/106/Jahr

• Ursprung: ICC = Interstielle Cajal-Zellen

• ICC: autonome Schrittmacherzellen Magen-Darmwand

• Prognose: schlecht

• Chemotherapieansprechen < 5%

• Medianes Überleben: 53 Wochen


GIST - Lokalisation

• Magen 50-60%

• Dünndarm 20-30%

• Dickdarm 10%

• Ösophagus 5%

• Andere 5%


Extrazellulär

Intra-zellulär

• KIT (CD 117)145 kDa ProteinOnkogen-Produkt von c-kit

• Rezeptor-Tyrosinkinase

• LigandKIT-Ligand; Stammzellfaktor; Steel-Factor; Mast-Cell-Growth-Factor

• PhysiologischAktivierung nach Ligandenbindung

GIST- Pathomechanismus -


Imatinib- Wirkmechanismus -

Nach Goldman, Lancet 2000

Bcr-Abl

Bindungstasche für

ATP

Substrat

STI571

Y = TyrosinP = Phosphat

ATP = Adenosin-Tri-Phosphat

Bcr-Abl

Substrat

PPP

P Adapter/Effektor-Proteine

Beispiel: Bcr-Abl


Imatinib- Effekt auf GIST in vivo -

Joensuu et al., NEJM 2001

vor Imatinib 8 Mo. nach Imatinib

NMR

Lebermet.


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Vorlesung Innere GI Tumoren - medunikkh.de · Med. Klinik –Knappschaftskrankenhaus IMPP und GI-Tumore 2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36 Welche der folgenden Diagnosen