This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen, X [1] Eine Kondensationsreaktion von 3-Cyanpyridiniumsalzen bei Einwirkung von Alkoholat

Investigations of Quaternary Pyridiniura Salts, X [1]

A Condensation Reaction of 3-Cyanopyridinium Salts on Addition of Alcoxides

Wolf-H. Giindel* Chemisches Laboratorium der Universität Freiburg, Medizinische Abteilung, Albertstraße 21, D-7800 Freiburg Z. Naturforsch. 85b, 490-493 (1980); eingegangen am 12. Dezember 1979 Pyridinium Salts, Condensationreaction, Rearrangement

1-Benzyl-3-cyanopyridinium salts, in the benzyl moiety differently substituted, react in boiling alcohol with alcoxides to derivatives of hexahydro-dipyrido[l,2-a:3',2'-c]-pyrrole. At 20 °C occurs rearrangement to derivatives of 2-amino-3-pyridinecarbaldehyde.

Quartäre Nicotinsäureamid-Salze kondensieren be-kanntlich auf Zusatz der äquimolaren Menge anioni-scher Base zu einem Heterocyclus mit 16-gliedrigem inneren Ring [2-4]. Quartäre 3-Cyanpyridinium-Salze mit positivierter N-Methylengruppe (1) bilden unter vergleichbaren Bedingungen Derivate des Dipyrido[1.2-a:3'.2'-c]pyrrols. Die Darstellung der als Ausgangsverbindungen benötigten quartären Salze erfolgte aus 3-Cyanpyridin und dem entspre-chend substituierten Benzylhalogenid. Die Konsti-tution der Salze 1 wurde jeweils durch Elementar-analyse und 1H-NMR-Spektrum gesichert.

Wird eine Alkoholat-Lösung sehr langsam zu einer siedenden alkoholischen Lösung oder Suspen-sion von 1 gegeben, so resultiert nach Aufarbeiten mittels Chromatographie 3 in bis zu 36-proz. Aus-beute und daneben in sehr geringen Ausbeuten auch 4 und 5. Die aus Elementaranalyse und Molmassen-bestimmung abgeleitete Summenformel bewies, daß in 3 zweimal das Atomgerüst von 1 und einmal jenes des eingesetzten Alkoholates enthalten ist. Im IR-Spektrum ist die Absorptionsbande einer Nitril-gruppe und im UV-Spektrum sind jene einer 1.6-Dihydropyridinstruktur zu erkennen. Da die lge-Werte der kurzwelligen Bande im UV größer sind als die eines 1.6-Dihydro-3-pyridincarbonitrils [5], wird auf das zusätzliche Vorhandensein einer Tetra-hydropyridinstruktur geschlossen. Die im ^ - N M R -Spektrum erkennbaren Protonensignale mit ihren

* Sonderdruckanforderungen an Dr. W.-H. Gündel. 0340-5087/80/0400-0490/$ 01.00/0

chemischen Verschiebungen und Kopplungskon-stanten bestätigen das Vorhandensein eines 1.6-Dihydro- und eines Tetrahydro-pyridinringes in 3. Die jeweilige Zusammengehörigkeit der Kopplungs-konstanten wurde durch Spinentkopplung mittels Einstrahlen gesichert. Die Unterschiede zwischen Benzyl- und Phenylgruppe sind im ^ - N M R - S p e k -trum von 3 b am deutlichsten zu erkennen. Alle so erhaltenen Informationen bestätigen die für 3 ange-gebene Konstitutionsformel.

R"-cP Na® r r V C H 0

N̂H ifY C H 0

C H , R

1: R — (a) Phenyl, (b) ^-Nitrophenyl, (c) jo-Chlor-phenyl, (d) 2.6-Dichlorphenyl.

2: R ' = (a) Methyl, (b) Ethyl, (c) 2-Propyl, (d) tert-Butyl.

3: (a) R = Phenyl, R' = 2-Propyl, (b) R = ^-Nitro-phenyl, R ' = Ethyl, (c) R = j9-Chlorphenyl, R ' = Ethyl, (d) R = 2.6-Dichlorphenyl, R ' -Methyl, (e) R = 2.6-Dichlorphenyl, R ' = Ethyl, (f) R = 2.6-Dichlorphenyl, R ' = 2-Propyl, (g) R = 2.6-Dichlorphenyl, R' = fert-Butyl.

4, 5: R = 2.6-Dichlorphenyl.

W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen 491

Bei der Synthese von 3 wird offenbar zunächst die N-Methylengruppe von 1 deprotoniert und das ent-stehende Carbanion lagert sich in die 6-Stellung eines zweiten Moleküls 1 ein. In einer Enamin-reaktion werden dann 5- und 6'-Stellung der beiden Pyridinringe verknüpft, und durch Addition von Alkoholat an die 4-Stellung dieses Iminium-Salzes entsteht 3. Diese Reaktion wurde mit insgesamt vier verschiedenen Alkoholaten erfolgreich durch-geführt.

Wird 1 dagegen bei Raumtemperatur mit Alko-holat umgesetzt, so entstehen fast ausschließlich 4 und 5, wobei sich, wie überprüft, das zunächst entstehende 4 unter den basischen Reaktionsbedin-gungen nach 5 umlagert. Die Konstitution von 4 und 5 wurde jeweils durch Elementaranalyse, Mol-masse, IR, UV- und iH-NMR-Spektrum gesichert: Im IR-Spektrum von 4 und 5 sind keine Absorp-tionen im Bereich der Nitrilgruppe, vielmehr solche im Bereich einer Carbonylgruppe zu erkennen. Die iH-NMR-Spektren von 4 und 5 lassen bei 6 —ca. 9,8 das Protonensignal der Aldehydgruppe erkennen. Das iH-NMR-Spektrum von 5 zeigt eine Kopplung zwischen den Protonen der NH- und CHo-Gruppe. Die chemische Verschiebung der Ringprotonen ent-spricht für 5 einem Pyridin- und für 4 einem 2-Pyridonring.

Die Bildung von 4 aus 1 ist prinzipiell bekannt [1,6,7]. Die Verbindungen 4 und 5 dagegen sind neu, ebenso die Beobachtung, daß sich 4 im Alkalischen unter Wanderung des 2.6-Dichlorbenzylrestes zu 5 umlagert.

E x p e r i m e n t e l l e r T e i l

1-(p-Nitrobenzyl)-3-cyanpyridiniumbromid (1 b) Jeweils 20 mmol 3-Pyridincarbonitril und p-

Nitrobenzylbromid werden in 100 ml absol. Aceto-nitril 4 d unter Rückfluß gekocht und der ausge-fallene Niederschlag nach Abkühlen abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Wasser umkristalli-siert. Ausbeute 85%. Schmp. 238-239 °C (Ethanol/ Wasser). Ci3HioBrN302 (320,2)

Ber. C 48,77 H 3,15 Br 24,96 N 13,13, Gef. C 48,77 H 2,99 Br 25,23 N 13,32.

1-(p-Chlorbenzyl)-3-cyanpyridi?iiumchlorid (1 c) Äquimolare Mengen 3-Pyridincarbonitril und p-

Chlorbenzylchlorid werden unter Feuchtigkeitsaus-schluß 3 d bei 100 °C zusammengeschmolzen. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Iso-

propylalkohol farblose Kristalle. Ausbeute 82%. Schmp. 200-202 °C (2-Propanol). CI3HIOC12N2 (265,1)

Ber. C 58,89 H 3,80 CI 26,75 N 10,57, Gef. C 58,63 H 3,92 CI 26,42 N 10.79.

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 3 aus 1 [8,9] Zu einer siedenden Lösung bzw. Suspension aus

5 mmol 3-Cyanpyridiniumsalz in 100 ml absol. Alko-hol wird unter Feuchtigkeitsausschluß und inten-sivem Rühren die Natriumalkoholat-Lösung ge-tropft (4 mmol Natrium in 75 ml absol. Alkohol). Das Zutropfen sollte mindestens 4 h dauern. Wird das Alkoholat auf einmal zugegeben, so vermindert sich die Ausbeute an 3 zu Gunsten von 4 und 5. Nach beendetem Zutropfen wird noch 2 h unter Rückfluß gekocht, dann das Lösungsmittel im Vakuum ver-dunstet und der verbleibende Rückstand in 15 ml Acetonitril aufgenommen und nach Abzentrifugie-ren der unlöslichen Anteile an Kieselgel (Macherey, Nagel & Co., Kieselgel 60, 70-230 mesh ASTM, Säule 3 X 25 cm) mit Acetonitril chromatographiert. Die Fraktionen mit i?/ = 0,7-0,8 enthalten 3. Der abzentrifugierte Rückstand enthält bis zu 30% un-umgesetztes Ausgangssalz 1.

1 - Benzyl-9-phenyl-4- (2-propyloxi )-1.4.4a.4b.9.9a-hexahydro-3.7-dipyrido[ 1.2-a: 3' .2'-c Jpyrroldicarbo-nitril (3 a)

Ausbeute 30%. Schmp. 163-166 °C (Acetonitril).-IR (KBr): 2220 (CN) cm"1. - UV (Methylendi-chlorid): Am« (lg e) = 267 (4,4), 353 nm (3,7). -90 MHz-iH-NMR-Spektrum (CDCla): 6 = 1 , 0 3 und 1,07 (jeweils d, J = 6 Hz; 6H, CH3), ca. 2,75 (m; 2 H, 4a-H, 9a-H), 3,66 (sept., J = 6 Hz; 1 H, CH(CH3)2), 4,06 (d, <7 = 9 Hz. I H , 4b-H), 4,34 (m; 3H, NCH2, 4-H), 4,67 (d, J = 9 Hz; I H , 5-H), 4,88 (s, IH, 9-H), 5,96 (d, J = 9 H z ; 1 H, 6-H), 6,69 (s; I H , 8-H), 6,81 (s; 1 H, 2-H), 7,32 (m; 10 H, Arom.-H). C29H28N40 (448,5)

Ber. C 77,65 H 6,29 N 12,49, Gef. C 77,68 H 5,98 N 12,36. Molmasse 434 (dampfdruckosmometr. in Methylendichlorid).

l-( p-Nitrobenzyl )-9-(p-nitrophenyl)-4-ethoxi-1.4.4a.4b .9.9 a-hexahydro-3.7-dipyrido-[ 1.2-a:3'.2'-c]pyrroldicarbonitril (3b)

Ausbeute 17%. Schmp. 170-171 °C (Acetonitril).-IR (KBr): 2220 (CN) cm-*. - UV (Methylendi-chlorid): W ( l g e ) = 269 (4,5), 340 nm (3,6). -90 MHz-iH-NMR-Spektrum (CDCls): (5 = 1,04 (t, J = 7 Hz; 3H, CH3), 3,53 (q, J = 7 Hz; 2H, OCH2), 6,02 (d, J = 9 Hz; 1H, 6-H), 7,09 (s; 1H, 8-H), 7,28 (s; I H , 2-H), 7,45 und 7,66 (jeweils d, J = 9 Hz; 2H, O,O'-H2 p-Nitrophenyl), 8,30 und 8,33 (jeweils d, J = 9 Hz; 2H, m,m'-H2 p-Nitrophenvl).

492 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen 492

C28H24N6O5 (524,5) Ber. C 64,11 H 4,61 N 16,02, Gef. C 63,90 H 4,41 N 15,79. Molmasse: 562 (dampfdruckosmometr. in CHCI3).

l-(p-Chlorbenzyl)-9-(p-chlorphenyl)-4-ethoxi-1.4.4a.4b.9.9a-hexahydro-3.7-dipyrido-[1.2-a: 3'.2'-c]pyrroldicarbonitril (3 c)

Ausbeute 15%. Schmp. 156-159 °C (Acetonitril). -IR (KBr): 2220 (CN) cm-i. - UV (Methylendi-chlorid): Amax(lg£) = 268 (4,4), 352 nm (3,6). -90 MHz-iH-NMR-Spektrum (CDC13): <5 = 1,16 (t, J = 7 Hz; 3H, CH3), 3,53 (q, J = 7 Hz; 2H, 0CH2), 4,42 (s; 1H, NCH2), 4,79 (d, J = 10 Hz; 1H, 5-H), 6,12 (d, J = 10 Hz; 1H, 6-H), 6,82 (s; 1H, 8-H), 6,89 (s; 1H, 2-H), ca. 7,5 (m; 8H, Arom.-H). C28H24Cl2N40 (503,4)

Ber. C 66,80 H 4,81 Cl 14,09 N 11,13, Gef. C 66,53 H 4,60 Cl 13,83 N 10,89. Molmasse: 490 (dampfdruckosmometr. in Chloroform).

1-(2.6-Dichlorbenzyl)-9- (2.6-dichlorphenyl )-4-methoxi-l .4.4a.4b .9.9 a-hexahydro-3.7-dipyrido-[ 1.2-a: 3'.2'-c]pyrroldicarbonitril (3 d)

Ausbeute 10,5%. Schmp. 212-213 °C (Aceto-nitril). - IR (KBr): 2230 (CN) c m - i . - U V (Methylen-dichlorid): Amax(lg£) = 263 (4,1), 359 nm (3,5). -90 MHz- 1 H-NMR-Spektrum (CDCI3): d = ca. 3,2 (m; 2H, 4a-H, 9a-H), 3,43 (s; 3H, CH3), 4,17 (d, J = 9 Hz; 1H, 4b-H), 4,38 (s; 1H, 4-H), 4,66 (s; 2H, NCH2), 4,76 (d, J = 9,5 Hz; 1H, 5-H), 5,1 (d, J = 3,5 Hz; 1H, 9-H), 5,81 (dd, J = 1,5 Hz, J = 9,5 Hz; 1H, 6-H), 6,27 (s; 1H, 8-H), 6,84 (s; 1H, 2-H), 7,37 (m; 6H, Arom.-H). C27H2oCl4N40 (558,3)

Ber. C 58,08 H 3,61 Cl 25,40 N 10,04, Gef. C 57,78 H 3,47 Cl 25,57 N 9,89. Molmasse: 547 (dampfdruckosmometr. in Methylendichlorid).

1- (2.6-Dichlorbenzyl)-9- ( 2.6-dichlorphenyl )-4-ethoxi -1.4.4 a.4 b .9.9 a-hexahydro-3.7 -dipyrido-[ 1.2-a: 3'.2'-c]pyrroldicarbonitril (3 e)

Ausbeute 26%. Schmp. 195-196 °C (Methanol). -IR (KBr): 2220 (CN) cm-i. - UV (Methylendi-chlorid): ^max(lg e) = 262 (3,8), 358 nm (3,1). -90 MHz-iH-NMR-Spektrum (CDCI3): ö = 1,22 (t, J = 7 Hz; 3H, CH3), ca. 3,25 (m; 2H, 4a-H, 9a-H), 3,6 (q, J = 7 Hz ; 2H, OCH2), 4,2 (d, J = 9 Hz ; 1H, 4b-H), 4,47 (d, J = 2 Hz; 1H, 4-H), 4,67 (s; 2H, NCH2), 4,81 (d, J = 9 Hz ; 1H, 5-H), 5,11 (d, J = 3,5 Hz; 1H. 9-H), 5,82 (d, J = 9 Hz; 1H, 6-H), 6,27 (s; 1H, 8-H), 6,9 (s; 1H, 2-H), 7,38 (m; 6H ; Arom.-H).

C28H22Cl4N40 (572,3) Ber. C 58,76 H 3,87 Cl 24,78 N 9,79, Gef. C 58,42 H 3,65 Cl 24,78 N 9,58. Molmasse: 535 (dampfdruckosmometr. in Chloroform).

1-(2.6-Dichlorbenzyl)-9- (2.6-dichlorphenyl)-4 - ( 2-propyloxi) -1.4.4a. 4b. 9.9 a-hexahydro-3.7 -dipyrido[ 1.2-a: 3'.2'-c]pyrroldicarbonitril (3 f)

Ausbeute 36%. Schmp. 184-185 °C (Acetonitril).-IR (KBr): 2220 (CN) cm-i. - UV (Methylendi-chlorid): Amax(lg£) = 263 (4,5), 360 nm (3,8). -90 MHz-iH-NMR-Spektrum (CDCI3): <5 = 1,16 und 1,20 (jeweils: d, J = 6 Hz; 3H, CH3), 3,17 und 3,30 (m; 2H, 4a-H, 9a-H), 3,8 (sept., J = 6 Hz; 1H, CH(CH3)2), 4,25 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz; 1H, 4b-H) 4,47 und 4,74 (jeweils d, J = 13,5 Hz; 1H, NCH2), 4,6 (s; 1H, 4-H), 4,9 (d, J = 9 Hz; 1H, 5-H), 5,14 (d, J = 3 Hz; 1H, 9-H), 5,87 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz; 1H, 6-H), 6,3 (s; 1H, 8-H), 6,75 (s; 1H, 2-H), 7,4 (m; 6H, Arom.-H). C29H24C14N40 (586,3)

Ber. C 59,40 H4,13 Cl 24,19 N 9,56, Gef. C 59,22 H 3,87 Cl 24,30 N 9,46. Molmasse: 561 (dampfdruckosmometr. in Methylendichlorid).

l-(2.6-Dichlorbenzyl)-9-( 2.6-dichlorphenyl)-4-( 2-methyl-2-propyloxi)-1.4.4a.4b.9.9 a-hexahydro-3.7-dipyridof 1.2-a: 3'.2'-c]pyrroldicarbonitril (3 g)

Ausbeute 12%. Schmp. 173-175 °C (Methanol/ Aceton). - IR (KBr): 2220 (CN) cm-i. - UV (Methylendichlorid): Amax(lg e) = 263 (4,5), 359 nm (3,8). - 90 MHz-iH-NMR-Spektrum (CDCI3): d = 1,32 (s; 9H, CH3), 3,30 (m; 2H, 4a-H, 9a-H), 4,23 und 4,79 (jeweils d, J = 13,5 Hz; 2H, CH2), 4,87 (s; 1H, 4-H), 5,16 (s; 1H, 9-H), 5,93 (d, J = 9 Hz; 1H, 6-H), 6,34 (s; 1H, 8-H), 6,64 (s; 1H, 2-H), 7,4 (m; 6H, Arom.-H). C30H26Cl4N4O (600,4)

Ber. C 60,01 H 4,37 Cl 23,62 N 9,33, Gef. C 59,85 H 4,08 Cl 23,80 N 8,99. Molmasse: 586 (dampfdruckosmometr. in Methylendichlorid).

Allgemeine Vorschrift für die Darstellung von 4 und 5 8 mmol 1 d, gelöst in 150 ml absol. 2-Propanol,

werden unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren langsam bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 8 mmol Natrium in 100 ml absol. 2-Propanol ver-setzt. Nach insgesamt 6 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Kieselgel (Macherey, Nagel & Co, Kieselgel 60, 70-230 mesh ASTM, Säule 3 X 25 cm) mit Aceto-nitril chromatographiert und die Substanzen mit den Rf- Werten 0,7 (5) und 0,6 (4) aufgefangen. Eine bessere Trennung von 4 und 5 erfolgt durch Chro-matographie an Kieselgel (Säule 3 X 20 cm) mit

W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen 493

Methylendichlorid: Hierbei wandert nur 5 (i?/=0,6). Anschließendes Eluieren mit Acetonitril liefert 4.

1- ( 2.6-Dichlorbenzyl )-2-imino-l .2-dihydro-S-pyridincarbaldehyd (4)

Ausbeute 22%. Schmp. 135-136 °C (Acetonitril). -UV (Ethanol): Am«(Ige) = 265 (3,6), 383 (3,7), 405 (Schulter) nm (3,7). - 90 MHz-iH-NMR-Spek-trum ([DeJDMSO): <5 = 4,67 (s; 2H, CH2), 5,96 (dd, J = 7 Hz, J = 7 Hz; 1H, 5-H), 7,18 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7 Hz; I H , 4-H), 7,57 (m; 3H, Arom.-H), 7,73 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7 Hz; IH, 6-H), 8,81 (s; I H , NH), 9,7 (s; IH , CHO). C13H10CI2N2O (281,1)

Ber. C 55,53 H 3,59 CI 25,22 N 9,97, Gef. C 55,23 H 3,31 CI 25,21 N 10,12. Molmasse: 257 (dampfdruckosmometr. in Ethanol).

2-(2.6-Dichlorbenzylamino)-3-pyridincarbaldehyd (5) Ausbeute 25%. Schmp. 85-86 °C (Acetonitril). -

UV (Methylendichlorid): > W ( ] g e) = 270 (3,9),

368 nm (3,7). - 90 MHz-iH-NMR (CDCI3): <5 = 5,03 (d, J = 5 Hz; 2H, CH2), 3,37 (dd, J = 5 Hz, J = 7,5 Hz; IH, 5-H), 7,27 (m; 3H, Arom.-H), 7,7 (dd, J = 2 Hz, J = 7,5 Hz; I H , 4-H), 8,37 (dd, J = 2 Hz, J = 5 Hz; IH, 6-H), 8,57 (d, J = 5 Hz; IH, NH, D 2 0 austauschbar), 9,8 (s; 1 H, CHO). CI3HIOC12N20 (281,1)

Ber. 0 55,53 H 3,59 0125,22 N 9,97, Gef. 0 55,60 H 3,33 CI 25,17 N 9,96. Molmasse: 280 (dampfdruckosmometr. in Methylendichlorid).

Umlagerung von 4 nach 5 0,2 mmol 4 werden in einer Natrium-alkoholat-

Lösung (aus 2 mmol Natrium in 40 ml absol. Etha-nol) gelöst und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Ethanols im Vakuum liefert der verbleibende Rückstand nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylendichlorid (s.o.) 5. Aus-beute 60%. Schmp. 85-86 °C (Acetonitril), identisch in Mischschmelzpunkt und Spektren mit authen-tischem 5.

[1] IX. Mitteilung, W.-H. Gündel, Z. Naturforsch. 34b, 1019 (1979).

[2] W.-H. Gündel, Z. Naturforsch. 28b, 471 (1973). [3] W.-H. Gündel, B. Buecher und I. Hagedorn,

Z. Naturforsch. 29b, 556 (1974). [4] W.-H. Gündel und W. Kramer, Chem. Ber. 111,

2594 (1978). [5] D. L. Coffen, J. Org. Chem. 33, 137 (1968).

[6] J. H. Blanch und K. Frotheim, J. Chem. Soc. C 1971, 1892.

[7] J. Schneckenburger und D. Heber, Tetrahedron 30, 4055 (1974).

[8] J. W. Verhoeven, I. P. Dircks und Th. J. DeBoer, Tetrahedron Lett. 1966, 4399.

[9] F. Kröhnke, K. Ellegast und E. Bertram, Liebigs Ann. Chem. 600, 176 (1956).