Wichtigste Ansatzpunkte für die Pharmakotherapievon Durchblutungsstörungen

Wesentlich für arterielle Durchblutungsstörungen: Die Thrombozytenaggregation.

Wesentlich für die Bildung venöser Thromben: Die plasmatische Gerinnung.

Klaus Mörike

Abteilung Klinische PharmakologieInstitut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie

Universitätsklinikum Tübingen

Wesentlich für arterielle Durchblutungsstörungen:

Die Thrombozytenaggregation.

McCann A: Antiplatelet therapy after coronary occlusion. Australian Prescriber 30, 92-96 (2007)

Thrombozytenaggregationshemmung

Angriffspunkte im Überblick

ClS

N

Thienopyridin-Derivate

Clopidogrel(Plavix®, Iscover®)

ClS

OII

H3C-O-C

N

H

Ticlopidin(Tiklyd®, div. Generika)

interferieren mit der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation

schwere Blutbildveränderungenals seltene Nebenwirkung

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

Stadium I

Entscheidend ist die Bekämpfung der Risikofaktoren:

Raucherentwöhnung,

Behandlung einer Fettstoffwechselstörung,

Behandlung eines Diabetes mellitus,

Behandlung einer Hypertonie.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

Stadium II

Bekämpfung der Risikofaktoren (s.o.).

Thrombozytenaggregationshemmer: Acetylsalicylsäure (ASS) zur

- Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität,

- Prophylaxe von Restenosen nach interventioneller Therapie,

- unzureichender Beleg für Beeinflussung der natürlichen Progression einer pAVK,

- Clopidogrel ist etwa gleichwertig; ist indiziert, wenn ASS unverträglich oder kontraindiziert ist.

(Claudicatio intermittens ist ein Zeichen systemischer Arteriosklerose)

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

Stadium II

Gefäßwirksame Substanzen:

Naftidrofuryl: Zunahme der Gehstrecke: statistisch signifikant, aber auch klinisch relevant ??

Pentoxifyllin (??)

(Claudicatio intermittens ist ein Zeichen systemischer Arteriosklerose)

Orale vasoaktive Substanzen mit gesicherter Evidenz sollten nur den Patienten verordnet werden,

- bei denen eine sehr kurze Wegstrecke (<200 m) vorliegt,

- ein Gehtraining nicht durchgeführt werden kann (z.B. durch orthopädische oder neurologische Erkrankungen),

- eine Katheterdilatation bzw. Operation nicht infrage kommen.

N

N N

N

CH3

CH3

H3CCCH2CH2CH2CH2

O

OO

Pentoxifyllin

Hemmstoff der Phosphodiesterase, steigert Verformbarkeit der Erythrozyten, vermindert Thrombozytenaggregation, vermindert Fibrinogenkonzentration.

pAVK Stadium II: bei manchen Patienten geringfügige Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke,

sonst kein Nutzen belegt.

Naftidrofuryl

http://en.wikipedia.org/wiki/Naftidrofuryl. www.fachinfo.deHeidrich H, Lawall H: Konservative Therapie der PAVK. Vasa S75, 26-35 (2009)

De Bakker et al.: Naftidrofuryl for intermittent claudication: meta-analysis based on individual patient data. BMJ 338, b603 (2009)

wirkt antivasokonstriktiv und thrombozytenaggregationshemmend, indem es auf Gewebsebene den vasokonstriktiven und thrombozytenaggregierenden Effekten des Serotonins durch Blockade der Serotonin 5-HT2-Rezeptoren entgegenwirkt,

verlängert die schmerzfreie Gehstrecke um 107%,

UAW: Kopfschmerzen, Übelkeit.

Cilostazol

http://en.wikipedia.org/wiki/Cilostazol. AMB 2008. www.fachinfo.de

hemmt die Phosphodiesterase-III (PDE III),

hemmt die Thrombozytenaggregation (vermutlich vermittelt über cAMPund PKA) und wirkt als direkter Vasodilatator,

verlängert die schmerzfreie Gehstrecke um 31 m,

UAW: Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Ödeme,

sollte nicht bei manifester Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004) www.akdae.de

Stadium II

Kriterien für den Einsatz vasoaktiver Wirkstoffe

Cilostazol

und

Naftidrofuryl

Heidrich H, Lawall H: Konservative Therapie der PAVK. Vasa S75, 26-35 (2009)

Bildquelle: BMJ 338, 672 (2009)

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

Stadium II

Keine Überlegenheit gegenüber Placebo in Studien ohne methodische Defizite

bzw.

(noch) keine Daten aus Studien ohne methodische Defizite liegen vor zu:

- Nikotinsäure-Derivaten

- Ginkgo biloba

- Knoblauch

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004)

Thrombolyse

Bei chronisch-arterieller Verschlusskrankheit ist eine Thrombolysearterieller Verschlüsse möglich:

- systemisch oder

- lokal intraarteriell über selektive Katheterverfahren.

Der Erfolg hängt wesentlich von der Dauer und der Verschluss-lokalisation ab, über die ein arterieller Gefäßverschluss bereits besteht.

Medikamentöse Therapie der pAVK

Stadium II

Medikamentöse Therapie der pAVK

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). 3. Auflg. Arzneiverordnung in der Praxis 31, Sonderheft 3 (2004). Arzneiverordnungen. 20. Auflg. (2003)

Stadium III/IV

Lumeneröffnende Maßnahmen (operativ oder angioplastisch) sind indiziert.

Bekämpfung der Risikofaktoren (s.o.).

Thrombozytenaggregationshemmer (s.o.).

Gefäßwirksame Substanzen: Prostanoide Alprostadil oder Iloprost:

Studien mangelhaft, aber gute klinische Erfahrungen stützen eine Anwendung, wenn gefäßchirurgische oder angioplastischeMaßnahmen nicht indiziert sind oder nicht wirksam waren.

Iloprost ist in Deutschland nur für die Behandlung der Thrombangitiis obliteranszugelassen.

Hämodilution: Wirksamkeit nicht durch placebokontrollierte Studien belegt,

klinisch-therapeutische Wirksamkeit bisher nicht belegt,

kann in Betracht gezogen werden, wenn Hämatokrit >50% (trotz Einstellung des Rauchens und Rehydrierung).

Alprostadil

Prostaglandin E1

Vasodilatierende, antithrombotische, leukozyten- und endothel-stabilisierende Effekte, Begünstigung des Stoffwechsels im Ischämieareal,

dadurch Verminderung der Ruheschmerzen, Markierung von Nekrosebereichen.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

Alprostadil

Indikationen: arterielle Durchblutungsstörungen im Fontaine-Stadium III und IV; nach neueren Prüfkriterien unzureichender Wirksamkeitsnachweis, aber gute klinische Erfahrungen vorhanden.

Wichtigste Kontraindikationen: therapierefraktäre oder nicht ausreichend behandelte Herzinsuffizienz, Z.n. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.

Wichtigste unerwünschte Wirkungen: lokale Reaktionen, Kopfschmerzen, gelegentlich Blutdruckabfall.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

Iloprost

stabiles Analogon von Prostacyclin (PGI2),

Hemmung der Thrombozytenaggregation und -Adhäsion, Dilatation von Arteriolen und Venolen, Abnahme der gesteigerten Gefäßpermeabilität in der Mikrozirkulation und Aktivierung der Fibrinolyse,

dadurch Verminderung der Ruheschmerzen, Abheilung von Nekrose-bereichen, genauer Wirkungsmechanismus noch nicht bekannt.

Zugelassene Indikation: fortgeschrittene Thrombangiitis obliterans(Winiwarter-Buerger-Krankheit), wenn Revaskularisierung nicht angezeigt ist.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. 22. Auflg. (2009)

Behandlungsziele bei pAVK

Lawall H, Rümenapf G: Therapie der PAVK. Vasa S/75, 23-25 (2009)

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin - AWMF

Stadiengerechte Therapie der pAVK

www.akdae.de

Stadiengerechte Therapie der pAVK

Lawall H, Rümenapf G: Therapie der PAVK. Vasa S/75, 23-25 (2009)

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie & Gesellschaft für Gefäßmedizin & AWMF

Wesentlich für die Bildung venöser Thromben:

Die plasmatische Gerinnung.

Die wichtigsten Antikoagulanzien

CumarinePhenprocoumon (Marcumar®)Warfarin (Coumadin®)

Heparin (in therapeutischer Dosierung)unfraktioniertes Heparinniedermolekulare Heparine

Antikoagulanzien haben ein enges therapeutisches Fenster!

Orale Antikoagulanzien

Acenocoumarol(Sintrom®)

Phenprocoumon(Marcumar® u.a.)

Warfarin(Coumadin®)

NO2

O=

O

CH3

O

OH*

CH-CH2-CH3

O

OH

O

*

O=

O

CH3

O

OH*

Aufgrund eines asymmetrischen C-Atoms (*) existieren jeweils 2 Enantiomere, das S- und das R-Enantiomer.

Alle 3 handelsüblichen Cumarine enthalten die Razemate (50:50-Mischung der S- und R-Enantiomere).

Das S-Enantiomer ist jeweils aktiver als das R-Enantiomer.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp

blockieren die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR)

Kemkes-Matthes B, Barthels M: Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Hämostaseologie 24, 279-285 (2004)

Cumarin-Derivate

wirken Vitamin-K-antagonistisch,

führen zur Bildung inaktiver Faktoren II, VII, IX und X,

aber auch Protein C und Protein S,

Wirkungsbeginn erst nach 36-72 h (Phenprocoumon)

bzw. 36-48 h (Warfarin),

Therapiekontrolle mit INR (bisher Quick-Wert).

Orale Antikoagulanzien

International Normalized Ratio (INR)

Beispiel

TPZPatientenplasma = 45 sec

TPZNormalplasma = 12.7 sec

ISI = 1.08

ergibt INR = 3.541.08

= 3.92

TPZ = Thromboplastinzeit [sec]

ISI = International Sensitivity Index

= Empfindlichkeitsfaktor für das verwendete Thromboplastin,

bezogen auf British ComparativeThromboplastin,

chargenspezifisch

TPZPatientenplasmaINR = TPZNormalplasma

zur Therapiekontrolle bei oraler Antikoagulation

Zielbereich für die meisten Indikationen:INR 2,0 bis 3,0

ISI

Schröder F, Weiss T: Niedermolekulare Heparine. DMW 127, 1645-7 (2002)

Heparine

Ausschnitt aus der Polysaccharose-Kettefür Bindung an Antithrombin III

Nachteil der Heparine: nur parenteral anwendbar

Philipp R, Grech ED: ABC of interventional cardiology. Interventional pharmacotherapy. BMJ 327, 43-460 (2003)

Wirkmechanismus von Heparinen

unfraktioniertes Heparin (UFH) niedermolekulare Heparine (LMWH)

hemmt Thrombin und Faktor Xa hemmen Faktor Xa

Neuere Antithrombotika

Moser M, Bode C: New antithrombotic agents in acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 24 (2009)

Indirekte (abhängig von AT-III) Faktor Xa-Antagonisten:

- Niedermolekulare Heparine (LMWH)- Fondaparinux

Direkte (unabhängig von AT-III) Faktor Xa-Antagonisten:

- Otamixaban- Rivaroxaban- Apixaban

Antithrombine

- Hirudin- Bivalirudin- Dabigatran

Zusammenfassung

Die derzeit wichtigsten Pharmaka zur Prophylaxe bzw. Therapie bei ...

1) ... arteriellen Durchblutungsstörungen:

Thrombozytenaggregationshemmer (antiplatelet drugs):

Acetylsalicylsäure, evtl. alternativ Clopidogrel

2) ... venösen Thromboembolien:

Antikoagulanzien:

Phenprocoumon, Heparine, Dabigatran, Rivaroxaban