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On-line http://revista.univar.edu.br Interdisciplinar: Revista Eletrnica da Univar (2012) n.8 Vol 1 p. 47 -50 ISSN 1984-431X

1. INTRODUO

O termo latenciao de frmacos para o

processo de obteno de pr-frmacos foi proposto por

Haper em 1959. Latenciao a transformao do

frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo,

mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro

ativa no local de ao ou prximo dele. Uma das

formas latentes obtidas mediante este processo

denomina-se pr-frmaco. (CHUNG e FERREIRA,

1997).

O planejamento de pr-frmacos de grande

importncia para a superao de problemas de ordens

farmacutica e farmacocintica relacionados ao

frmaco que, de outra forma, poderiam limitar sua

utilidade clnica. Os principais objetivos do

planejamento de pr-frmacos so: melhorar a

formulao (p. ex., aumentar a hidrossolubilidade);

melhorar a estabilidade qumica; melhorar a aceitao e

adeso do paciente; melhorar a biodisponibilidade;

prolongar a durao de ao; melhorar a seletividade e,

reduzir os efeitos colaterais (PEREIRA, 2007).

A vantagem do desenvolvimento de pr-

frmacos a facilidade de obteno de novos

compostos, no considerados me to e, portanto,

passvel de patentes (SILVA, 2008). A liberao

seletiva de frmacos no local de ao via pr-frmacos

tem gerado interesse considervel para aumentar a

potncia e diminuir os efeitos adversos dos prottipos

dos quais derivam (CASTRO et al., 2004).

Recentemente, com o avano das tcnicas de

clonagem e de expresso controlada de genes em

clulas de mamferos, verificou-se a elucidao da

natureza molecular de enzimas e transportadores de

membrana, tornando possvel um planejamento

racional de pr-frmacos dirigidos, que consiste de

frmacos latentes acoplados a um transportador

especfico para dados receptores ou enzimas existentes

no stio de ao especfico do frmaco, reduzindo sua

ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos.

(SILVA apud HAN & AMIDON, 2000).

Dentro desta perspectiva, o objetivo deste

trabalho fazer um estudo bibliogrfico relatando os

principais tipos de pr-frmacos dirigidos, no intuito de

ressaltar suas vantagens e mecanismos.

2. MATERIAL E MTODO

Trata-se de um estudo de reviso

bibliogrfica, baseado em artigos publicados nas

principais revistas eletrnicas de fcil acesso. Foram

pesquisados 25 artigos e utilizados 15 no contedo do

artigo. Foram utilizadas as seguintes palavras chaves

nas buscas pelos artigos pesquisados: latenciao, pr-

frmacos dirigidos; ODDS; GDEPT; ADEPT; CSDDS;

Bisfosfonato; colites e tratamento do cncer.

LATENCIAO COMO TCNICA DE DIRECIONAMENTO DE FRMACOS

Jaqueline Patricia de Lima

Juliana Mesquita Freire

Kamilla Kassen Zebian

Pablo Henrique Delmondes

RESUMO

Latenciao um mtodo de desenvolvimento molecular por meio de pr-frmacos, com propsito de direcionar e

liberar a poro ativa da molcula no local de ao, desviando-o frmaco de barreiras que possa alterar seu efeito e

diminuindo seus eventos adversos. Este artigo de reviso bibliogrfica teve o objetivo de abordar os principais tipos

de pr-frmacos dirigidos, mostrando suas caractersticas, mecanismos e locais pra qual so destinados. Apesar de

recente, a utilizao de transportes especficos em forma de pr-frmacos pode gerar grande revoluo no mbito

farmacutico e medicinal por aumentar a especificidade dos frmacos, diminuindo seu efeito txico.

Palavras-chave: Latenciao, Pr-frmacos dirigidos, Transporte de frmacos.

ABSTRACT

Latentiation is a molecular development method through prodrugs, with purpose to target and release the active

portion of the molecule at the site of action, bypassing the drug barriers that can change effect and reducing its

adverse events. This literature review aims to address the main types of targeted prodrugs, showing their

characteristics, mechanisms and sites for which they are intended. Despite recent, the utilization of specific transport

shaped prodrugs can generate large revolution in the pharmaceutical and medicinal for increasing the specificity of

drugs by reducing their toxic effect.

Key-words: Latentiation, Prodrugs directed, Transport of drugs.

Acadmicos do quarto ano de Farmcia, das Faculdades Unidas do Vale do Araguaia, de Barra do Garas-MT.

Contato: [email protected].

Professora das Faculdades Unidas do Vale do Araguaia

mailto:[email protected]

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3. PRINCIPAIS TCNICAS DE PR-

FRMACOS DIRIGIDOS

A liberao de frmacos stios especfica via

pr-frmacos, tem gerado interesse considervel para

aumentar a potncia e diminuir os efeitos colaterais de

um frmaco (SILVA, 2008, apud, HAN e AMIDON,

2000; HIRABAYASHI, 2001).

3.1 ADEPT Terapia dirigida por anticorpo-

enzima-pr-frmaco

O cncer uma doena relativamente comum

no mundo. Nos pases desenvolvidos, atualmente e em

mdia, cerca de uma pessoa em cinco morre de cncer.

Esta proporo nos pases em desenvolvimento de

uma morte para cada 15 indivduos, porm deve-se

considerar a estrutura etria mais jovem das populaes

destes pases (FILHO e MONCAU, 2002).

Vrias so as modalidades de tratamento e,

dentre elas, a quimioterapia a mais frequente

(COSTA e LIMA, 2002). Quimioterapia definida

como o emprego de substncias qumicas, isoladas ou

combinadas, com o objetivo de tratar as neoplasias

malignas, as quais atuam em nvel celular, interferindo

no seu processo de crescimento e diviso e, por no

possurem especificidade, destrem indistintamente

clulas neoplsicas e normais (LEMOS et al. 2204).

O uso de pr-farmacos na quimioterapia do

cncer como meio de direcionar frmacos

relativamente txicos para reas especficas do

organismo tem sido extremamente estudados. Uma das

tecnologias bastante estudadas consiste basicamente na

administrao intravenosa de um anticorpo-enzima

conjugados localizado no tecido tumoral e

subseqentemente ativar um pr-frmaco administrado

predominantemente dentro do tumor (FORMARIZ; et.

al. apud BAGSHAWE ET AL., 1991).

O sistema ADEPT utiliza enzima no

existente no organismo, acoplada a um anticorpo

monoclonal, aumentando, significativamente, a

seletividade dos agentes anticancergenos (SILVA,

2008, apud, Ettmayer et al., 2004).

Administra-se o conjugado anticorpo

monoclonal + enzima, em seguida o anticorpo

reconhece a superfcie de um determinado agente

patognico, administra-se ento o pr-frmaco, que

quando se aproxima do complexo monoclonal +

enzima + agente patognico, clivado liberando o

frmaco ativo, o qual promover ao contra o agente

patognico (CHUNG et al. 2005), como mostra a

Figura 1.

Figura 1. Ilustrao do mecanismo ADEPT.

3.2 GDEPT/VDEPT Terapia dirigida por

gene/vrus-enzima-pr-frmaco

Este processo utiliza genes que codificam

enzimas ativadoras de pr-frmacos, os quais podem

ser transportados por lipossomas, lipdios catinicos ou

vrus (retrovrus ou adenovrus), atingindo clulas

neoplsicas e normais. A expresso de tais genes pode

ser feita ligando-se os mesmos nas unidades de

transcrio especficas do tumor. Esta abordagem tem

mostrado resultados promissores in vitro e tambm em

pacientes (CHUNG; et. al., 2005, apud, Grove et al.,

1999; Han, Amidon, 2000; Hull, Chester, 2002; Palmer

et al., 2004).

GPAT uma variao do GDEPT, que utiliza

diferenas conhecidas entre clulas normais e tumorais

para aumentar a seletividade. Esta tcnica envolve a

criao de um gene artificial composto de uma

sequencia regulatria transcricional tecido-especfica

(TRS), anexada a uma sequencia do gene da enzima

que promove a ativao do pr-frmaco. O TRS

consiste em um simples promotor, o qual pode ser

ativado em tecidos especficos e, ainda, pode aumentar

a taxa de expresso do gene desta enzima (BLAU et al.

2006).

3.3 ODDS Sistema de liberao osteotrpica de

frmacos

Um novo e promissor sistema de liberao de

frmacos para atingir o tecido sseo via pr-frmacos

foi proposto, o qual utiliza os bifosfonatos como

transportadores (CHUNG; et. al., 2005, apud, Fujisaki

et al., 1995; Hirabayashi et al., 2001; Castro et al.,

2004).

Bifosfonatos so anlogos sintticos de

pirofosfato caracterizados por ligaes de P-C-P e so

mais resistentes hidrlise qumica e enzimtica. Esses

compostos exercem efeitos de inibio da reabsoro

osteoclstica e inibio da mineralizao ssea

(PENNA e NICOLI; 2001, apud, Fleich et al., 1970;

Meyer, Nancollas, 1973).

Uma classe teraputica j testada por esse

sistema foi a dos antiinflamatrios no-esterides

(AINEs) contra artrite induzida em ratos. Constatou-se

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a alta potncia, baixa toxicidade e necessidade de um

menor nmero de administrao do pr-frmaco em

relao ao frmaco matriz (diclofenaco), concluindo-se

que o sistema ODDS do diclofenaco promissor

(CHUNG; et. al., 2005, apud, Hirabayashi et al., 2001).

Figura 2. Ilustrao do diclofenaco conjugado ao

bifosfonato, formando o pr-frmaco (CASTRO et al.

2004).

A artrite reumatide uma doena auto-imune

de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite

perifrica, simtrica, que leva deformidade e

destruio das articulaes por eroso do osso e

cartilagem. Em geral acomete grandes e pequenas

articulaes em associao com manifestaes

sistmicas (LAURINDO et al., 2004).

Devido a circulao ssea e das cartilagens

serem pouco eficientes, os anti-inflamatrios no

conseguem chegar no local de ao de forma integral, o

que exige doses maiores e vrias vezes ao dia. um

fator que aumenta o interesse pela latenciao do

diclofenaco, unindo-o ao bifosfonato.

3.4 CSDDS Sistema de transporte de drogas

especficas para o clon

A microbiota normal associada ao trato

digestivo humano constituda por um nmero

considervel de microorganismos pertencentes a

aproximadamente 300 a 400 espcies microbianas

diferentes que desenvolvem funes importantes no

local que colonizam (Penna e Nicoli, 2001). Uma das

principais enzimas codificadas por essa microbiota

intestinal a azo-redutase.

Segundo SILVA, 2008, desde que se conheceu

a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a

existncia das azo-redutases, o uso pr-frmacos com

ligaes azo tornou-se uma forma de direcionamento

intestinal atrativa. Um bom exemplo o da olsalazina,

a qual consiste em duas molculas de 5-ASA (cido 5-

aminosaliclico).

O ASA (cido 5-aminosalicilico)

direcionado ao clon com propsito de tratamento da

colite. Colite termo utilizado para designar processos

inflamatrios, de diferentes etiologias, que envolvem o

intestino grosso, na presena de leses microscpicas

caractersticas, no necessariamente associados a

alteraes macroscpicas (DIAZ et al., 2002).

A olsalazina, por liberar duas pores ativas

no local de ao, tambm classificada como pr-

frmaco recproco. Segundo Chung, 2005, os pr-

frmacos recprocos caracterizam-se por seu

transportador, diferentemente dos pr-frmacos

clssicos, tambm possuir atividade teraputica,

obtendo assim um pr-frmaco com ao sinrgica.

Figura 3. Ilustrao da reao enzimtica de azo

reduo sofrida pela olsalazina (inativa), liberando

duas molculas ativas de 5-ASA.

4. CONSIDERAES FINAIS

Apesar de recente, a utilizao de transportes

especficos em forma de pr-frmacos pode gerar

grande revoluo no mbito farmacutico e medicinal

por aumentar a especificidade dos frmacos,

diminuindo sua toxicidade e contribuindo para que o

frmaco chegue ntegro ao seu local de ao. No

tratamento do cncer, por exemplo, possvel que o

frmaco seja liberado diretamente na clula

cancergena, poupando clulas sadias dos efeitos

qumicos do tratamento. Outra importncia o

transporte dos frmacos at locais de difcil acesso,

como articulaes e ossos, melhorando a eficcia nos

tratamentos de artrite reumatoide, osteoporose e outros.

5. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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