Yoğun Bakım Hastalarında

Beklenebilecek

Farmakokinetik Değişiklikler

Prof. Dr. Ersin Yarış

Karadeniz Teknik Üniversitesi

Tıp Fakültesi

Farmakoloji Anabilim Dalı

2. Karadeniz Yoğun Bakım Hemşireliği Kongresi

25-27 Nisan 2018 / KTÜ Osman Turan Kongre Merkezi

FARMAKOKİNETİK (1)

* Farmakolojinin alt dalları...- Farmakodinami

. İlacın bedene ne yaptığını inceler!- Farmakokinetik

. Bedenin ilaca ne yaptığını inceler!* Farmakokinetik, ilacın bedende yaptığı “yolculuğu”

anlatır ve plazma düzeyinin ölçümleri üzerinden nicel (kantitatif) tanımlarını ortaya koyar

* Farmakokinetik çalışmaların çoğu yoğun bakım üniteleri dışında yapıldığı için sonuçları kritik hastalara yansıtmak ve tedaviyi optimize etmek kolay değildir. Özellikle doz ayarlaması yapmak

FARMAKOKİNETİK (2)

* Farmakokinetik...- İlaçların, maddelerin bedene verildikten sonra

biyolojik sıvılarda (plazma, idrar, süt, safra, beyin omurilik sıvısı gibi..)oluşturdukları derişim profillerini inceleyerek, bu profilleri matematiksel denklemlerle tanımlar

- Farmakokinetik parametreler.... Biyoyararlanım (I.V. uygulamada %100). Hedef plazma konsantrasyonu. Dağılım hacmi (Sanal dağılım hacmi vs.). Biyolojik yarı ömür (Yarılanma ömrü; t1/2). Klerens

FARMAKOKİNETİK (3)

* Farmakokinetik Olaylar...- Bedenin ilaca etkisi - İlacın bedendeki yazgısı, yolculuğu

A Absorpsiyon (Emilim)D Dağılım (Distribüsyon)M Metabolizma (Biyotransformasyon)E Ekskresyon (İtrah/Atılma)

EMİLİM (1)

* Emilim (Absorpsiyon)...

- Bir ilacın emilimi, o ilacın uygulandığı yerden

dolaşıma geçmesidir

* Emilim hızı (Birim zamanda emilen ilaç miktarı)...

- İlaçla ilgili etmenler

. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri

. İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün

fiziksel özellikleri

. İlacın derişimi (konsantrasyon)

- Veriliş yeri ile ilgili biyolojik etmenler

. Çevredeki kan akımının hızı

EMİLİM (2)

# Emilim hızını değiştiren etmenler...

* İlaçla ilgili etmenler

- İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün özellikleri

- Suda çözünmeyen esterler daha geç emilir

. Depo farmasötik formlar

- Enjeksiyonluk formda yağlı çözücü kullanılmışsa

sulu çözücüye kıyasla emilim daha yavaş olur

- İlacın kullanılan derişimi (konsantrasyon)

- İlacın farmakolojik özelliği

. Vazokonstriktör ilaçlar çevresel kan akımını

azaltarak ilacın dokudan emilimini yavaşlatır

EMİLİM (3)

# Emilim hızını değiştiren etmenler...

* İlaçla ilgili etmenler

- Veriliş yeri ile ilgili biyolojik etmenler

. Çevredeki kan akımının hızı

. Şok, hipotansiyon, kalp yetmezliği dolaşımı azaltıp

emilim hızını düşürür

. Kas perfüzyonu düşeceğinden hızlı etki istendiğinde

I.M. ya da S.C. yol uygun değildir

. Emen yüzeyin genişliği ve geçirgenliği (permeabilite)

. Cilt mukozalara göre daha az geçirgendir

DAĞILIM (1)

* Dağılım (Distribüsyon)...- Kapillerlerden dışarı geçme büyük oranda

pasif difüzyonla olur. İlaçlar dışında besinler ve oksijen için de geçerlidir. Kapiller endoteli bu açıdan geçirgendir

. Beyinde kan-beyin bariyeri dışında. Dağılıma dokunun çevresindeki kan akımının hızı veperikapiller sıvı dolaşımı da katkıda bulunur

* İlaçların dağıldığı fizyolojik sıvı kompartmanları...- Plazma [3-3.5 L ; Beden ağırlığının %4’ü]

- Ekstraselüler sıvı [9 L ; Beden ağırlığının %13’ü]

- İntraselüler sıvı [29 L ; Beden ağırlığının %41’i]

DAĞILIM (2)

* İlaçların plazma içindeki dağılımı...

- Serbest ilaç fraksiyonu

. Diffüzyona uygundur

. Glomerüler filtrasyona uğrar

. Farmakolojik etkiden

sorumludur

- Proteine bağlı ilaç fraksiyonu

. Diffüzyona uğramaz

. Glomerullerden filtre olmaz

. Bağlı kaldığı sürece ilaç etkisizdir

. Rezervuar değeri taşır

. Her ilaç için bağlanma oranı farklıdır

DAĞILIM (3)

* İlaçları bağlayan proteinler...

- Albumin

. Asidik ilaçları bağlar

. Bağlanma selektif (seçici) değildir

. Aynı yere bağlanan ilaçlar arasında kompetisyon olur

. Afinitesi düşük olan bağlandığı yerden kovulup

serbestleşir (Serbestleştirilir, uzaklaştırılır)

- Diğer proteinler

. α ve β-lipoproteinler . Globülin . Serüloplazmin

. Düşük dansiteli lipoprotein (DDL) (Siklosporini bağlar)

. α1-asid glikoprotein (Dipridamol, kinidin, propranolol,

klorpromazin gibi bazik ilaçları bağlar)

. Yanık, miyokard infarktüsünde düzeyi yükselir

DAĞILIM (4)

* Bağlanma Oranı...

- Belirleyici etmenler

. Protein derişimi

. İlaç derişimi

. Protein üzerindeki ilaç bağlanma yerlerinin sayısı

. Protein üzerindeki bağlanma yerlerinin ilaca afinitesi

- Hipoalbuminemi, %90 oranında proteine bağlanan

fenitoinin serbest kısmını artırır

. Fenitoinin serbest kısmı dozlamda dikkate alınmalıdır

- Üremi, yoğun biçimde dokulara bağlanan morfini

bağlandığı yerden ayırıp plazma derişimini

toksik düzeye çıkartabilir

DAĞILIM (5)

* Bağlanma Oranı...

- Dağılım hacmini, plazma ilaç derişimini azaltarak

büyüten etmenler

. Proteine azalmış, dokuya artmış bağlanma

. Dokuya artmış bağlanma

. Lipidde çözünürlük artışı (Yağda çözünen ilaçlar için)

. Ödem, assit, effüzyon sıvıları (Suda çözünen ilaçlar için)

. Sepsis (Endotel hasarı)

(Kapiller permeabilitede artış ve sıvının

interstisyel alana sızması)

. Mekanik ventilasyon (Suda çözünen ilaçlar için)

. Ayrıca intratorasik basıncı artırıp

hepatik perfüzyonu düşürürken venöz dönüşü azaltır

DAĞILIM (6)

* Bağlanma Oranı...

- Plazmadaki toplam ilaç derişimi

“serbest fraksiyon” + “bağlı fraksiyon” miktarıdır

- Etki yerindeki ilaç derişimi

plazmadaki serbest ilaç derişimine eşdeğerdir

- Örneğin, dikumarol proteine %99.6 oranında bağlanır

. Plazmadaki her 1000 dikumarol molekülünün 996’sı

albümine bağlı, ancak 4 molekül serbest durumdadır- Bağlı ilaç, ilacın etki süresini uzatır

. Bağlanmayan, bağlanması azalan ilaçlarındolaşımda kalış, dolayısıyla etki süreleri kısa olacağından sık aralıklarla verilmeleri gerekir

DAĞILIM (7)

* Bağlanma Oranı...- Proteine bağlı ilaç böbreklerden

glomerüler filtrasyona uğramaz- Glomerülden sadece serbest ilaç fraksiyonu süzülür- İlaçların glomerüler filtrasyon hızları,

plazmada albüminine bağlanma oranları ile ters orantılıdır

- Proteine bağlanma,böbrek tubuluslarından olan itrahı kısıtlamaz

BİYOTRANSFORMASYON (1)

* Biyotransformasyon (Metabolizma)...- İlaçların bazı enzimlerin etkisiyle

metabolize edilip (metabolitlerine dönüştürülüp)bedenden uzaklaştırılmaya hazır hale getirilmesidir

- Yalnızca ilaçlar için değil her türlü yabancı madde (ksenobiyotik)’den organizmanın “kurtulma” yoludur

- Biyotransformasyonla genellikle daha az etkili veyaetkisiz bileşikler oluşur. Biyotransformasyona, biyoinaktivasyon veya

detoksikasyon (zehirsizlenme) adı da verilir

BİYOTRANSFORMASYON (2)

* Metabolize olan ilaçta iki majör değişiklik olur

- Farmakokinetik özellikleri değişir

. Molekül daha fazla iyonize olur

. Lipid/su partisyon katsayıları azalır

. Suda çözünürlükleri artar

. Bedenden daha hızlı atılabilir hale getirilirler

- Biyolojik aktivitesi değişir

. Etkisi azalır veya kaybolur (İnaktivasyon)

. İnaktif ilaç aktif hale gelebilir

. Aktif ilaç yine aktif bir metabolite dönüşebilir

. Toksik olmayan bir madde toksik hale gelebilir

BİYOTRANSFORMASYON (3)

* Biyotransformasyon sonucunda biyolojik etkinlik değişir

Etkin ilaç Etkin metabolit

. Amitriptilin Nortriptilin

. Kodein Morfin

. Diazepam Oksazepam

Etkin olmayan madde Etkin metabolit

. Kolekalsiferol Kalsitirol

. Siklofosfamid Fosforamid mustrat

. Levodopa Dopamin

BİYOTRANSFORMASYON (4)

* Biyotransformasyon yapan enzimler

yaygın olarak bulunurlar

- Karaciğer, GİS, akciğerler, böbrekler gibi

. En çok karaciğerde bulunurlar

. Bu nedenle karaciğer fonksiyonlarındaki değişmeler

ilacın etki süresini ve şiddetini değiştirir

- Karaciğerde biyotransformasyondan sorumlu

en önemli enzim sistemi mikrozomal enzimlerdir

. Sitokrom P 450 enzim sistemi

. Karma fonksiyonlu oksidazlar

ATILMA (1)

* Eliminasyon (Ekskresyon)…

- Biyotransformasyon (metabolizma) ve değişmemiş (etkin)

ilacın atılması, farmakolojik yönden ilacın etkisinin

sona ermesine neden olur

- Metabolize edilen ve değişmeyen ilaçların atılma yolları

. Böbrekler . Karaciğerden safra içine

. Akciğerler . Salya, süt

* Klerens, birim zamanda bir maddeden temizlenen

plazma hacmidir [“hacim / zaman”; (ml/dk)]

- Klerens ilacın eliminasyon hızının göstergesidir ve

eliminasyon yapan organa bağımlıdır

. Renal klerens, hepatik klerens gibi

ATILMA (2)

* İlaçların bir kısmı serbest olarak, önemli bir kısmı ise

metabolitleri şeklinde atılırlar

* Atılmanın büyük bir kısmı böbreklerden; kalanı

karaciğer, akciğerler ve diğer organlardan olur

* Böbreklerden ilaç atılmasında rol alan mekanizmalar

- Glomerüler filtrasyon

- Tübüler salgılama

- Tübüler reabsorpsiyon (geri-emilim)

. Tübüllerden atılmayı (sekresyonu)

olumsuz yönde etkileyen ve itrahı azaltan bir olaydır

ATILMA (3)

* Böbreklerden İlaç Atılması / Glomerüler filtrasyon…- Proteine bağlı ilaç böbreklerden

glomerüler filtrasyona uğramaz- Glomerülden sadece plazmadaki

serbest ilaç fraksiyonu süzülür- İlaçların glomerüler filtrasyon hızları,

plazmada albümine bağlanma oranları ile ters orantılıdır

- İlaçların GF hızı glomerüler kan akımı ile doğru,

ilaçların plazma proteinlerine bağlanma miktarları ile

ters orantılıdır

ATILMA (4)

* Böbreklerden İlaç Atılması / Tübüler sekresyon…

- Tübüler sekresyon (salgılanma)

bir aktif transport olayıdır ve

proksimal tübül hücreleri içinde gerçekleşir

- Salgılamaya, plazmadaki bağlı fraksiyon da katıldığı için

kapasitesi GF’den daha fazladır

- Tübülüs hücrelerinde anyonik (asidik) ve

katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı molekül

vardır

. Benzer yapıdaki ilaçlar aynı taşıyıcı moleküller için

yarışacaklarından birbirlerinin atılmalarını azaltırlar

ATILMA (5)

* Karaciğerden İlaç Atılması / Safra İçine Atılma…

- İlaçların karaciğerden eliminasyonu

. Bazı ilaçlar ve bunların metabolitleri,

özellikle konjügasyon ürünleri

karaciğer hücreleri tarafından safra içine atılarak

feçes içinde itrah edilirler

- İnce barsağa gelen bu ilaçlardan bazıları da

buradaki enzimler tarafından hidrolize edilerek

serbest hale getirilip aktif ilaç halini alıp

yeniden emilir ve genel dolaşıma geçer

. Enterohepatik siklus

. Kolesistektomi yapılan hastalarda

enterohepatik siklus yoktur; ilacın kinetiği etkilenir

ATILMA (6)

* Karaciğerden İlaç Atılması…

- Fentanilin yarı ömrü 3,7 saattir; proetine bağlanmasını

azaltan hipoproteinemi gibi durumlar ve redistribüsyon

etki süresini değiştirir

. KC yetmezliği fentanilin yarılanma ömrünü uzatır

- Kararlı duruma yarılanma ömrünün 4-5 katı kadar

bir sürede ulaşılır

. Metabolik klerense %90 bağımlı bir ilacın total klerensi

düşer ve KC yetmezliğinde birikme (akümülasyon)

görülür

- Mekanik ventilasyon intratorasik basıncı yükselterek

hepatik perfüzyonu ve venöz dönüşü azaltabilir