1/19

Związki biologicznie aktywne

Tematyka wykładów

1. Chemia związków biologicznie aktywnych – pojęcia ogólne, klasyfikacja leków.

2. Związki biologicznie aktywne jako związki pochodzenia naturalnego,

półsyntetycznego oraz syntetycznego.

3. Zagadnienia związane z syntezą związków biologicznie aktywnych. Otrzymywanie

związków chiralnych: synteza asymetryczna, rozdział mieszanin racemicznych.

4. Synteza kombinatoryczna.

5. Docelowe obiekty działania leków. Enzymy

6. Docelowe obiekty działania leków. Receptory

7. Docelowe obiekty działania leków. Białka transportujące, białka strukturalne, kwasy

nukleinowe, lipidy, węglowodany.

8. Lek od pomysłu do wdrożenia.

9. Racjonalne projektowanie leków i oddziaływania lek – miejsce działania

10. Projektowanie leków oparte o znaną strukturę makromolekularną.

11. Projektowanie leków oparte o znane związki biologicznie aktywne.

12. Farmakokinetyka.

13. Zależność między strukturą a aktywnością.

14. Pestycydy – podział, przykłady zastosowań.

Tematyka seminariów:

1. Stereochemia, nadmiar enancjomeryczny.

2. Aminokwasy, peptydy, oligopeptydy.

3. Równowagi kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność leków, logP.

4. Siła działania, skuteczność leków, indeks terapeutyczny.

Zalecana literatura:

1. Graham L. Patrick „Chemia medyczna”, WNT Warszawa, 2003.

2. Graham L. Patrick „Chemia leków”, PWN Warszawa, 2004.

3. Paweł Kafarski, Barbara Lejczak „Chemia bioorganiczna”, PWN, Warszawa, 1994.

4. John McMurry „Chemia organiczna”, PWN, Warszawa, 2005.

5. Richard B. Silverman, „Chemia organiczna w projektowaniu leków”, WNT,

Warszawa 2004.

2/19

Związki biologicznie aktywne

Podstawowe terminy

Indeks terapeutyczny, ED50, LD50

Siła działania, skuteczność leków

Leki

Pestycydy

Struktura wiodąca

Farmakodynamika

Farmakokinetyka

Chiralność i centra asymetrii

Enancjomer, racemat, diastereoizomer

Synteza asymetryczna

Nadmiar enancjomeryczny

Enzym

Inhibitor

Inhibitory kompetycyjne, niekompetycyjne

Inhibitory odwracalne, nieodwracalne

Inhibitor samobójczy

Siła inhibicji IC50

Wykres Michaelisa-Menten,

Wykres Lineweavera-Burka

Miejsce aktywne enzymu

Miejsce wiążące receptora

Penicyliny

Sulfonamidy

Alkaloidy

Działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne

Antymetabolit

Prolek

Synergizm

Receptor, substancja sygnałowa

Agonista, częściowy agonista

Antagonista, antagonista kompetycyjny,

antagonista niekompetycyjny

Interkalator

Zagadnienia

1. Klasyfikacja leków, klasyfikacja leków według struktury chemicznej

2. Pochodzenie leków (naturalne, półsyntetyczne, syntetyczne)

3. Synteza kombinatoryczna

4. Biologiczne znaczenie chiralności

5. Rozdzielanie mieszanin racemicznych

6. Docelowe obiekty działania leków

7. Budowa białek (struktura pierwszo- drugo- trzecio-, czwartorzędowa, siły

utrzymujące trzeciorzędową strukturę)

8. Inhibitory enzymów

9. Kinetyka reakcji enzymatycznych

10. Dopasowanie substratu do enzymu: model klucza i zamka, model indukowanego

dopasowania

11. Rola aminokwasów w miejscu aktywnym

12. Dlaczego hamuje się działanie enzymu?

13. Mechanizm działania leków sulfonamidowych

14. Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych

15. Mechanizm działania nieodwracalnych inhibitorów acetylocholinoesterazy

16. Typy i podtypy receptorów

17. Mechanizm działania receptorów

18. Selektywne oddziaływanie leków z receptorami

19. Powody tolerancji leków

20. Podstawowe podobieństwa i różnice w działaniu enzymów i receptorów

21. Przykłady oddziaływań leków z receptorami

22. Na czym polega funkcja białek transportujących i zastosowania w przenoszeniu

leków

23. Na czym polega przeciwgrzybiczne działanie amfoterycyny B

24. Mechanizmy działania leków na DNA

25. Bariera krew-mózg

26. Metabolizm leków

27. Etapy wdrażania leków na rynek

28. Podział pestycydów, przykłady zastosowań

3/19

Synteza kombinatoryczna

Synteza równoległa peptydów

Synteza kombinatoryczna metodą mieszania i rozdzielania

Tradycyjna synteza dipeptydów

Synteza pięciu różnych dipeptydów

4/19

Aminokwasy niepolarne (hydrofobowe)

Gly G Glicyna

Ala A Alanina

Val V Walina

Leu L Leucyna

Ile I Izoleucyna

Met M

Metionina

Phe F Fenyloalanina

Trp W Tryptofan

Pro P Prolina

Aminokwasy polarne

Ser S Seryna

Thr T Treonina

Cys C Cysteina

Tyr Y

Tyrozyna

Asn N Asparagina

Gln Q Glutamina

5/19

Aminokwasy zjonizowane

Lys K

Lizyna Arg R

Arginina

His H

Histydyna

Asp D

Kwas asparaginowy

Glu E Kwas glutaminowy

6/19

Aminokwas Skrót

Polarność

łańcucha

bocznego

Kwasowość,

zasadowość

łańcucha bocznego

Hydrofobowość

(ang. hydropathy

index)

pI Uwagi

Alanina Ala A niepolarny obojętny 1.8 6.11 alifatyczny

Arginina Arg R polarny zasadowy (silnie) -4.5 10.76

Asparagina Asn N polarny obojętny -3.5 5.41 amid kwasu asparaginowego

Kwas asparaginowy Asp D polarny kwaśny -3.5 2.85

Cysteina Cys C polarny obojętny 2.5 5.05 siarkowy, może tworzyć mostki disiarczkowe

Kwas glutaminowy Glu E polarny kwaśny -3.5 3.15

Glutamina Gln Q polarny obojętny -3.5 5.65 amid kwasu glutaminowego

Glicyna Gly G niepolarny obojętny -0.4 6.06 brak czynności optycznej

Histydyna His H polarny zasadowy (słabo) -3.2 7.60

Izoleucyna Ile I niepolarny obojętny 4.5 6.05 alifatyczny

Leucyna Leu L niepolarny obojętny 3.8 6.01 alifatyczny

Lizyna Lys K polarny zasadowy -3.9 9.60

Metionina Met M niepolarny obojętny 1.9 5.74 siarkowy

Fenyloalanina Phe F niepolarny obojętny 2.8 5.49 aromatyczny

Prolina Pro P niepolarny obojętny -1.6 6.30 heterocykliczny, brak 1rz. grupy aminowej

Seryna Ser S polarny obojętny -0.8 5.68 hydroksyaminokwas

Treonina Thr T polarny obojętny -0.7 5.60 hydroksyaminokwas

Tryptofan Trp W niepolarny obojętny -0.9 5.89 heterocykliczny, aromatyczny

Tyrozyna Tyr Y polarny obojętny -1.3 5.64

Walina Val V niepolarny obojętny 4.2 6.00 alifatyczny

7/19

Mechanizm działania sulfonamidów

8/19

Mechanizm działania antybiotyków ββββ-laktamowych

N

SN

O

H

R CH3

CH3

COOHH

EnzMiejsce nukleofilowe transpeptydazy : Atak na C=O

zmniejsza napreżenie

N

SN

H

R CH3

CH3

COOH

O

Enz

H

H

Miejsce zasadowe transpeptydazy B:

N

SN

H

R CH3

CH3

COOHH

O

Enz

Kowalencyjnie związana penicylina blokuje aktywność transpeptydazy

Otwieranie pierścienialikwiduje naprężenie

Wiązanie wodoroweułatwia odejście aminy

Wiązanie wodorowe ułatwia

rozkład ładunku δ +C=Ο

Penicyliny

Substrat naturalny

9/19

Mechanizm hydrolizy katalizowanej przez acetylocholinoesterazę

10/19

Oddziaływanie leków z lipidami

Amfoterycyna B lek przeciwgrzybiczy, działa na lipidy błon komórkowych grzybów, budując w

błonie „tunele”, przez które zawartość komórki jest drenowana za zewnątrz

11/19

Czynniki alkilujące – oddziaływanie na DNA

Mechloretamina (iperyt azotowy) – mechanizm działania

12/19

Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z enzymami”

Prontosil

Sulfanilamid

Sulfadiazyna

Sulfatiozol

Sulfametoksazol

Sulfadimetoksyna

Cefalosporyny

Penicyliny

Amoksycyklina

Ampicylina

N

O

OC

OHH

O OH

Kwas klawulanowy

Kwas acetylosalicylowy

13/19

Salicyna

Fenacetyna

Paracetamol

Naproksen

Ketoprofen

Diklefenak

N(CH3)3ON

O

H3C

CH3

Neostygmina

ON

O

H3C

CH3

N(CH3)2

CH3

Riwastygmina

Acetylocholina

Ibuprofen

Sarin

Paralidoksym

14/19

Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z receptorami”

H3C ON(CH3)3

O

Acetylocholina

HO

HO

NH2

H OH

Noradrenalina

HO

HO

NHCH3

H OH

Adrenalina

HO

HO

NH2

Dopamina

HN

NNH2

Histamina

H2N COOH

Kwas 4-aminobutanowy

NH

NH2

HO

Serotonina

HO

HO

HN CH3

CH3

H OH

Izoprenalina

Nikotyna

Muskaryna

Tubokuraryna

Pankuronium (pavulon)

15/19

HO

HOHN CH3

CH3H3C

OH

Salbutamol

O NH

CH3

CH3

OH

Propranolol

NC

NH

OH

O NH

O

Epanolol

H3C

O O

HN

NH

CH3

CH3

CH3

OH

O

Acebutolol

N

CH3

O

OH

*

O

Atropina

N+

CH3

O

OH

*

O

H3C

H3C

Br-

Ipratropium

N+

CH3

O

OH

*

O

H3C

NO3-

Azotan metyloatropiny

N

N

CH3

OH

O

Tropikamid

N

CH3

O

Benzotropina

N+ N+H3C

H3C

CH3

CH3

CH3

CH3

Dekametonium

N+ ON+

H3C

H3C

CH3

CH3

CH3

CH3

O

CH2CH2

O

O

Suksametonium

Cymetydyna

16/19

Omeprazol

Diazepam

Tramadol

Morfina

Diamorfina (heroina)

Kodeina

Nalorfina

Nalokson

Naltrekson

17/19

Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z kwasami nukleinowymi, lipidami, białkami transportujacymi”

Arnitryptylina

Taksol

Streptomycyna

Amfoterycyna B

Erytromycyna

O

O

OH

OHOCH3

OHO

CH3

OH3C

OH

H2N

O

Daunorubicyna

O

O

OH

OHOCH3

OHO

OH3C

OH

H2N

O

OH

Doksorubicyna

Tetracyklina

18/19

Azydotymidyna

Acyklowir (Zovirax)

Chloramfenikol

N NH2H2N

Proflawina

Chinina

S-talidomid

Mechloretamina (iperyt azotowy)

Cisplatyna

HN

NH

O

O

N

Cl

Cl

Iperyt uracylowy

Kalicheamycyna

19/19