Häufigkeitsverteilung der Leukämien
Inzidenz
Akute Leukämien: 5 / 100.000 Einwohner pro Jahr3 % der bösartigen Erkrankungen
CML:1 – 2 / 100.000 Einwohner pro Jahr
Myeloisch Lymphatisch
Akut AML ALL
Chronisch CML CLL
Leukämien ® Einteilung
Hämatologische Neoplasien
Lymphatische Erkrankungen
Myeloische Erkrankungen
M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -
aggressiv
Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen
Myelodysplast. Syndrome
CML
Essent. Thrombozythämie
Polycythämia vera
Osteomyelofibrose
Periphere Lymphome
Vorläufer lymphoblastische
Lymphome:Akute lymphatische
Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Chronisch-Myeloische
Erkrankungen
Non-Hodgkin-Lymphome -
indolent
Plasmozytom
CLL
Chronische lymphatischeB-Zell-Leukämie
Hämatologische Neoplasien
Lymphatische Erkrankungen
Myeloische Erkrankungen
M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -
aggressiv
Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen
Myelodysplast. Syndrome
CML
Essent. Thrombozythämie
Polycythämia vera
Osteomyelofibrose
Periphere Lymphome Vorläufer lymphoblastische
Lymphome:Akute lymphatische
Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Chronisch-Myeloische
Erkrankungen
Non-Hodgkin-Lymphome -
indolent
Plasmozytom
CLL
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
• CLListdiehäufigsteLeukämieinwestlichenLändern
• InzidenzratederCLLsteigtmitdemAlter
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
„Selbsterneuerung“
CLL ist eine maligne Erkrankung der reifen B-Zelle
Definition: • > 5.000/µL klonale B-Zellen im peripheren Blut• Immunphänotyp: CD19+/CD5+/CD23+• < 55% ProlymphozytenKlinik:häufig Jahre lang indolenter Verlauf, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Splenomegalie, Leukozytose mit Leistungsschwäche und erhöhter Infektneigung, B-Symptomatik
Klinik der chronisch lymphatischen Leukämie (1)
• 40-60% asymptomatischerZufallsbefund
• Leitsymptom: schmerzlose Lymphadenophathie,zervikal, supraklavikulär
• Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungs-
minderung
Klinik der chronisch lymphatischen Leukämie (2)
• B-Symptome (Fieber, Nacht-
schweiß, Gewichtsverlust)• Splenomegalie
• Knochenmarkinfiltration:
Anämie,Thrombopenie, Neutropenie
• Hautveränderungen, • Infektneigung (Pneumonien)
Gumprechtsche Kernschatten
Knochenmark: Chronisch lymphatische Leukämie
Diffuse Infiltration des Knochenmarks durch kleineLymphozyten
CLLStadieneinteilung nach Binet
MedianeDefinition Überlebenszeit
A Hb > 10g/dl, Thrombozyten normal > 10 Jahre< 3 LK-Regionen
B Hb > 10g/dl, Thrombozyten normal 5 - 7 Jahre≥ 3 LK-Regionen
C Hb <10g/dl und /oder Thrombo- < 2 Jahre
zyten < 100.000/µl
B-CLL Prognosefaktoren
• Mutierter IgVH-Status• Post Keimzentrum (AG-Kontakt)• Langsame Progredienz, med. ÜL
Binet A 25 J.• Karyotyp normal o. 13q Abnormalität• Häufig CD38 neg.• Zap70 neg.
• Unmutierter IgVH-Status• Prä Keimzentrum (kein AG-Kontakt)• Rasche Progression, med. ÜL Binet A
8 J.• Ungünstiger Karyotyp (11q, +12,
17p- Abnormalität)• Häufig CD38 pos.• Zap 70 pos.• Remmissionsdauer < 3 Jahre
Komplikationen bei B-CLL
• Autoimmunhämolyse• Autoimmunthrombopenie• Sekundäres Antikörpermangelsyndrom• Übergang in Prolymphozytenleukämie• Richter Syndrom: Übergang in aggressives
B-NHL
Therapie: Chronisch lymhatische Leukämie (1)
• Konventionelle Therapie der CLL nicht kurativ; so spät wie möglich und
so schonend wie möglich
• Therapieindikation
fortgeschrittenen Stadium (Binet C),
symptomatische Splenomegalie, Lymphadenopathie
B-Symptomatik, Abgeschlagenheit
rezidivierende Infekte
rasche Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten
Therapie: Chronisch lymhatische Leukämie (2)
• Chemotherapie:
Fludarabin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Bendamustin
• Antikörpertherapie mit anti-CD20 und anti-CD52 Antikörpern
Hochrisiko CLL (17p del, p53 Mutation, kurze Remmisonsdauer):
allogene SCT bis 65 Jahre und guter AZ
-> neue Therapie-Alternativen
Progression free survival: FCR versus FC
Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR
Median observation time 25.5 months
p=0.000007
CLL: Pathogenese
Konstitutive Aktivierung des B-Zell-Rezeptorkomplexes mit aberranter Signalwegsaktivierung
Niemann et al., Seminars in Cancer Biology 2013
Apoptose-InhibitionWachstumMigration
Zelladhäsion
CLL: Molekulare Therapie
Die PI3-Kinase und die Bruton-Kinase als molekulare Zielstruktur
Venetoclax
Ibrutinib
CD
19
BCl-2
CD
20
Rituximab,
Obinutuzumab
Ofatumumab
Idelalisib
Chronic Myelogenous Leukemia
Clinic:Splenomegaly – enlarged spleenLeucozytosis (high number of white
blood cells)3 phases
- chronic phase - asymptomatic- acceleration
- blast crisis
Chronic Myelogenous Leukemia
Prognosis:conventional chemotherapymedian Survival 3 – 4 years
Stem cell transplantation for youngerpatients
bcr
abl
9
bcr-abl
Ph(22q-)
9q+
22
The Philadelphia Chromosome
Das BCR-ABL Fusionsgen
PPP
Bcr-Abl
P
ATP
Bcr-Abl
Imatinib
Signaling Pathways
Malignant Phenotype
Cell Cycle Apoptosis Cell Adhesion
STI 571
Leuk
ocyt
es /µ
lLeukocyte counts upon treatment with imatinib (Glivec)
0
40.000
80.000
120.000
160.000
200.000
CCR
German CML Study Group
IFN-a oder SZT, 1997-2003(CML IIIA) Überleben nach 5 Jahren: 71%
Imatinib, 2002-2009 (CML IV)Survival after 5 years 92%
IFN-a oder SZT, 1995-2001 (CML III)Überleben nach 5 Jahren: 63%
IFN-a, 1986-1994Überleben nach 5 Jahren: 53%
Survival of CML-Patients 1983-2009
History of CML
1845 Introduction of the term “white blood” (Virchow)
1960 Discovery of the Philadelphia-Chromosome
1973 Discovery of the translocation, t(9;22)
1985 Identification of molecular structure
1990 BCR-ABL induces leukemia in transgenic mice
2000 Start of imatinib therapy
BCR ABL
Akute Leukämien
Vorlesung Innere Medizin
Prof. Dr. med. Ralf C. Bargou
Comprehensive Cancer Center Mainfranken
Hematopoiesis
Thy
mus
„Self Renewal“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
Hämatopoese
Thym
us
„Selbsterneuerung“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
De novo AML ohne eruierbare Ursache (>> 80%)
1. Radioaktive und Röntgenstrahlung (Dosisabhängigkeit)
2. Chemische Stoffe (Insektizide, Herbizide, Benzol, Lösungsmittel)
3. Zytostatika
4. Myelodysplastisches Syndrom
5. Assoziation mit Erbkrankheiten (z. B. Down-Syndrom)
AML ® Entstehung
Akute Leukämien ® SymptomatikAllgemeinsymptome:Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen,
Verdrängung der Blutbildung:Anämie: Müdigkeit, Blässe, Schwäche, Dyspnoe, Tachykardie
Leukopenie: Fieber, häufige o. schwere Infekte, atypische Infektionen
Thrombopenie: Petechien, Hämatome, Nasenbluten, cerebrale Blutungen
Organbeteiligung:Hepatosplenomegalie, Lymphknotenschwellungen (v. a. AML M5, ALL)
Haut/MSH: (Chlorome, Gingivahyperplasie (v.a. bei AML M5)); Sweet-Syndrom
Meningeosis leucaemicaStörung der plasmatischen Gerinnung (M3, Promyelozytenleukämie)
Petechien
GingivahyperplasieChlorome der Haut
Akute Leukämien ® Symptomatik
Haut- und Schleimhautbeteiligung
AML ® Diagnose
Laborwerte bei Diagnosestellung
Hiatusleucaemicus !
Knochenmark
Durchführung:
• Lokalanästhesie, Punktion der Spina iliaca posterior superior – in der Regel in
Seitenlage – mit der Jamshidi-Nadel
• Entnahme von Knochenmarkblut und Knochenstanze
Untersuchungen:
• Zytologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik, Molekulargenetik
Knochenmarkpunktion
AML ® Diagnose
LiquorpunktionIndikation:
Immer bei Monoblastenleukämie (AML M5) und ALL, sonst bei Verdacht
Untersuchungen:
Zytologie, Immunphänotypisierung
Akute LeukämienDiagnostik
• Morphologie(FAB M1- M7 bzw. L1-L3)
• Zytochemie(POX und Esterase-Reaktion)
• Zytogenetik
• Molekulargenetik (Hochdurchsatz-Analysen)
• Zelloberflächenantigene(Immunphänotypisierung mittels Durchflußzytometrie)
Akute Leukämie ® Diagnostik
AML ALL
• Zytomorphologie + +• Zytochemie + +• Immunphänotypisierung + +• Genetik + +• FISH/PCR + +
AML ® Diagnose
Auerstäbchen
Akute Leukämie ® DiagnostikDurchflusszytomeztie
CD13+ CD33+ CD34+ CD117 (= c-kit)+
partiell CD14 ® vereinbar mit AML M4
CD10+ CD19+ CD34+ TdT+
® vereinbar mit c-ALL
M1 ~20% AML ohne Ausreifung t(9;22) ~8% + -
M2 ~30% AML mit Ausreifung t(8;21) ~40% + -
M3 ~10% Promyelozytenleukämie * t(15;17) 98% + -
M4 ~20% Myelo-Monozytäre Leukämie # 11q23 20% + +
M4eo + abnorme Eosinophile inv(16) 80%
M5 ~10% Monozytäre Leukämie # 11q23 20% - +
M6 ~5% Erythroleukämie
M7 <5% Megakaryozytäre Leukämie **
Akute Myeloische Leukämie
*cave: DIC# häufig extramedulläre Manifestationen
typ. Karyotyp-Anomalität Peroxidase Esterase
** KM-Fibrose
AML ® Therapie
Risikogruppen ® Prognose + Therapieintensität
AML-2003-Studie
FLT3-LM+
Normaler Karyotyp
Studienergebnisse
AML ® Therapie
Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit de novo AML
AML-Studie 96 SHG
Nocleophosmin (NPM1) Gen Mutationen sind ein prognostischer Marker bei AML mit normalem
Karyotyp
Schnittger et al., Blood, 2005
AML ® Therapie
Risikogruppen ® Prognose + Therapieintensität
AML-2003-Studie
NPM1+/FLT3-LM-
FLT3-LM+
Normaler Karyotyp
AML ® TherapieStudienergebnisse
Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit sekundärer AML
AML-Studie 96 SHG
AMLUngünstige Prognosefaktoren
• Pat. >60 Jahre
• Blastenperisitenz nach 1. Induktion
• vorausgegangenes MDS
• therapie-induzierte AML (t-AML)
• Zytogenetik: - Anomalien von > 2 Chromosomen- Monosomie 5 oder 7- del 5q- abn. Chromosom 3- FLT3-LM+
„günstige“ Zytogenetik: - t(15;17)- t(8;21)- inv(16)- NPM1+/FLT3-LM-
AML ® Therapie
Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2 x DA)
Postremissionstherapie (Konsolidierung)3 x Hochdosis-Cytarabin
“Standard-Therapie“„Intergroup-Studienarm“ / Behandlung außerhalb von Studien, Patienten < 60 Jahre
Studienergebnisse
AML ® Therapie
Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit de novo AML
AML-Studie 96 SHG
Akute Leukämien ® Immuntherapie
Donorlymphozyteninfusion (DLI)Zelluläre Immuntherapie mit Spenderlymphozyten
Allogene Stammzelltranstransplantation = ImmuntherapieOhne GvHD weniger GvL-Effekt ® Rezidivrate
DLI als Monotherapie bei Rezidiv:CR bei CML bis zu 80%, bei AML 25%
Graft-versus-Host Erkrankung
Bedeutung der allogenen Stammzell-transplantation
5 Jahresüberleben
15%35%39%Chemotherapie
13%71%42%Autologe
44%63%52%Allogene
ungünstigGünstigAlle Patienten
Indikation für allo-SZT: Jeder Rückfall bei Pat. mit akuter Leukämie!
AML ® Therapie
Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2 x DA)
3 x Hochdosis-Cytarabinkeine Allo/Auto Tx
Niedrigrisiko
3 x HD-Cytarabinoder
1 x HD-Cytarabin + Auto PBSCT (< 60 J.)
Standardrisiko Hochrisiko
Allo Tx (< 55 J.)falls HLA identischer
Familienspender
Allo Tx (< 65 J.)falls HLA identischer
Familienspender
Therapie im Rahmen von StudienAML-Studie 2003, Patienten < 60 Jahre
Allo Tx (< 65 J.)falls HLA identischer
Fremdspender
3 x HD-Cytarabinoder
1 x HD-Cytarabin + Auto PBSCT (< 60 J.)
Promyelozytenleukämie (AML FAB M3)
• Häufig keine Leukozytose bei Primärdiagnose
• Typisches zytologisches Bild (Promyelozyten mit gelappten / gebuchteten Kernen, starke Granulation, zahlreiche Auer-Stäbchen, Faggot-Zellen
• Häufig plasmatische Gerinnungsstörung bei Primärdiagnose (Gefahr der letalen Blutungskomplikation!)
• Klassischer zytogenetischer Befund einer Translokation t[15;17], Fusionstranskript PML-RARA = defizienter Retinolsäurerezeptor
• Daraus resultierend Ansprechen auf Therapie mit All-trans-Retinolsäure (ATRA), die allein eine CR induzieren kann
• Sehr gute Prognose, keine Transplantation erforderlich (75% Heilungen)
AML M3 ® Diagnose
Plasmatische Gerinnungsstörung bei Diagnosestellung
AML M3 ® Diagnose
Zytologie (Pappenheim-Färbung)
Faggot-Zellen mit Auerbüscheln
AML M3 ® Therapie
Induktion: Idarubicin (Anthrazyklin) + Cytarabin+
ATRA (all-trans-Retinolsäure), Vesanoid®
Postremissionstherapie (Konsolidierung)+
Erhaltungstherapie über 2 Jahre!
AplasiezeitLeukopenie < 1.000 / µl bzw. Neutropenie < 500 / µl
AML ® Komplikationen der Therapie
15.9. Normwerte15.10.26.9.
Aplasieende (29% Segmentkernige)
Aplasiebeginn
AML M4 !
Hiatus leucaemicus !
AML ® Komplikationen der Therapie
Infektionskomplikationen
Aspergillus, Candida, MucorCMV u. a.
PCP
Bakterielle PneumonieMucositis
HSVClostridium difficile
Katheterinfektionen (z.B. Staph.)
Atypische Erreger Klassische Erreger
Aspergillus-Pneumonie
AML ® Komplikationen der Therapie
Hämatopoese
Thym
us
„Selbsterneuerung“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
Hämatopoese
Thym
us
„Selbsterneuerung“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
modifiziert nachI. Weissmann, PNAS 2003
Hämatologische Neoplasien
Lymphatische Erkrankungen
Myeloische Erkrankungen
M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -
aggressiv
Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen
Myelodysplast. Syndrome
CML
Essent. Thrombozythämie
Polycythämia vera
Osteomyelofibrose
Periphere Lymphome
Vorläufer lymphoblastische
Lymphome:Akute lymphatische
Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Chronisch-Myeloische
Erkrankungen
Non-Hodgkin-Lymphome -
indolent
Plasmozytom
CLL
23 jähriger Patient
• Hochfieberhafter Infekt, ausgeprägte Blutungszeichen, schwere Anämie
'B-precursor' ALLAntigen pro -B common prä-B B TcyCD22 + + + + -CD19 + + + + -CD24 +/- + + + -CD20 -/(+) +/- +/- + -sIg - - - + -cyIg - - + + -cyCD3 - - - - +CD7 - - - - +CD5 - - - - +/-CD2 - - - - +/-CD1a - - - - +/-CD4 - - - - +/-CD8 - - - - +/-CD10 - + + + -/+HLA-DR + + + + -TdT + + + -/(+) +CD34 + + + -/(+)
Einteilung der ALLDurchflußzytometrie
Standardrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR an Tag 26 (nach Induktion I) und- WBC < 30.000/µl und- keine pro B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos. ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Thymische T-ALL
Hochrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder- WBC > 30.000/µl oder- pro B- bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos.ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Early T oder Mature T-ALL
Höchstrisiko:t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Risikostratifizierung der ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
Überlebensdaten bei ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
Therapie-Algorithmus ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
Standardrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR an Tag 26 (nach Induktion I) und- WBC < 30.000/µl und- keine pro B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos. ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Thymische T-ALL
Hochrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder- WBC > 30.000/µl oder- pro B- bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos.ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Early T oder Mature T-ALLNachweis von minimaler Resterkrankung (MRD)Höchstrisiko:t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL -> Philadelphia Chromosom
Risikostratifizierung der ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
Wirkungmechanismus von Imatinib (Glivec®)
Therapie-Algorithmus ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
+ Imatinib
Impact of minimal residual disease (MRD) on prognosis in adult ALL
Raff et al., Blood, 2007
Results of the Germann Study Group ALL - GMALL
Allo Tx or targeted therapy
in patients with MRD-positive B-precursor ALL
a-CD19 Antibody
a-CD3Antibody
VH
VL
VH
VL
BiTE®
TumorCell
Target AntigenCD19
T CellCD3
MT103
Redirected Lysis
Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain BiTE® Antibody
Bargou et al., Science, 2008Löffler et al., Blood, 2000Mack et al., PNAS, 1995
10 -1
10 -2
10 -3
10 -4
MRD pos.
MRD neg.
07-07 09-07 11-07 01-08 03-08 05-08 07-08 09-08 11-08
Cons. 1 Cons. 2 Cons. 3 Cons. 4Induction
MRD Load
Chemotherapy GMALL (Elderly) Protocol
Blinatumomab (MT103)
12-08
Blinatumomab is effective in patients with chemo-resistant acute lymphoblastic leukemia
Response Rate (molecular CR): 80% (16/20)
“Best of ASH (2009)“
Topp et al., J Clin Oncol 2011
Relapse-free Survival by MRD ResponseLandmark Analysis: Key Secondary Endpoint Per-protocol Set (N = 96)
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15 11 7 7 5 4 3 3 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 085 77 68 63 60 57 34 33 24 23 15 15 8 7 3 3 3 1 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
Study Month
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
2:1:
Number of Subjects at Risk:
2: MRD non-responder at cycle 1 (N = 15) Median 95% CI 5.7 ( 1.6, 13.6)1: MRD responder at cycle 1 (N = 85) Median 95% CI 23.6 ( 17.4, - )
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3
Surv
ival
Pro
babi
lity
Gökbuget et al ASH 2015
Phase III Trial: Superior OS of blin compared with chemo -TOWER TRIAL -
Kantarjian et al NEJM 2017
Therapie-Prinzipien ALL
Systemische Chemotherapie + ZNS-Rezidivprophylaxe (intrathekale Chemo, Radiatio)
Allogene Stammzelltransplantation für Hochrisikopatienten
MRD gesteuerte Therapie -> Allo TX, experimentelle Therapie
Imatinib: Molekulare Therapie -> Ph+ ALL