MEME KANSRİNDE HEDEFE
YOumlNELİK TEDAVİLERDE
KOMPLİKASYONLAR
Prof Dr Uğur COŞKUN
Gazi Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi
Tıbbi Onkoloji ABD
2
P
P
P
P
Cell growth proliferation survival metastasis angiogenesis
AktPKB
mTOR
S6K1
PI3-K
Lapatinib
EGFR HER2
4E-BP1
elF-4E
Protein synthesis
Neratinib
Pertuzumab
Trastuzumab
T-DM1
P
P
P
P
PTEN
VEGFR
VEGF
Bevacizumab
HER2+ Meme Kanserinde Hedef Tedaviler
TRASTUZUMAB
HER signaling The network begins
with the 4 HER receptors
HER2 HER1EGFR HER4 HER3
Transmembrane domain
Intracellular tyrosine kinase domain
Extracellular ligand-binding domain
HER=human epidermal growth factor receptor EGFR=epidermal growth factor receptor Rowinsky EK Oncologist 200385-17 Yarden Y Sliwkowski MX Nat Rev Mol Cell Biol 20012127-137
5
+ + + +
+ + +
+ +
+ +
Sinyal iletimi aktivitesi
+ + +
+
Homodimers Heterodimers
HER1HER1
HER2HER2 HER3HER3
HER4HER4 HER1HER2 HER1HER3 HER1HER4 HER2HER3
HER2HER4
HER3HER4
Tzahar E et al Mol Cell Biol 1996 Sergina NV et al Nature 445437-441
HER2 iccedileren dimerler huumlcre sağkalımı ve proliferasyonuna
yol accedilan guumlccedilluuml mitojenik sinyal iletimini induumlkleyebilir
HER2 bu nedenle anti kanser tedavide akılcı bir hedeftir
Historical Context Targeting HER2
bull First demonstration of clinical benefit with HER2 targeting the addition of trastuzumab to chemotherapy
Slamon DJ et al N Engl J Med 2001344(11)783-792
Chemotherapy + Trastuzumab
(n=236)
Chemotherapy Alone
(n=234) P value
Median time to disease progression
74 months 46 months HR=051 Plt001
Median TTF 69 months 45 months HR=058 Plt001
Median OS 251 months 203 months HR=080 P=046
Either anthracycline + cyclophosphamide or paclitaxel HR = hazard ratio OS = overall survival TTF= time to treatment failure
Trastuzumab meme kanserinde sağkalımı arttırır
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
2
P
P
P
P
Cell growth proliferation survival metastasis angiogenesis
AktPKB
mTOR
S6K1
PI3-K
Lapatinib
EGFR HER2
4E-BP1
elF-4E
Protein synthesis
Neratinib
Pertuzumab
Trastuzumab
T-DM1
P
P
P
P
PTEN
VEGFR
VEGF
Bevacizumab
HER2+ Meme Kanserinde Hedef Tedaviler
TRASTUZUMAB
HER signaling The network begins
with the 4 HER receptors
HER2 HER1EGFR HER4 HER3
Transmembrane domain
Intracellular tyrosine kinase domain
Extracellular ligand-binding domain
HER=human epidermal growth factor receptor EGFR=epidermal growth factor receptor Rowinsky EK Oncologist 200385-17 Yarden Y Sliwkowski MX Nat Rev Mol Cell Biol 20012127-137
5
+ + + +
+ + +
+ +
+ +
Sinyal iletimi aktivitesi
+ + +
+
Homodimers Heterodimers
HER1HER1
HER2HER2 HER3HER3
HER4HER4 HER1HER2 HER1HER3 HER1HER4 HER2HER3
HER2HER4
HER3HER4
Tzahar E et al Mol Cell Biol 1996 Sergina NV et al Nature 445437-441
HER2 iccedileren dimerler huumlcre sağkalımı ve proliferasyonuna
yol accedilan guumlccedilluuml mitojenik sinyal iletimini induumlkleyebilir
HER2 bu nedenle anti kanser tedavide akılcı bir hedeftir
Historical Context Targeting HER2
bull First demonstration of clinical benefit with HER2 targeting the addition of trastuzumab to chemotherapy
Slamon DJ et al N Engl J Med 2001344(11)783-792
Chemotherapy + Trastuzumab
(n=236)
Chemotherapy Alone
(n=234) P value
Median time to disease progression
74 months 46 months HR=051 Plt001
Median TTF 69 months 45 months HR=058 Plt001
Median OS 251 months 203 months HR=080 P=046
Either anthracycline + cyclophosphamide or paclitaxel HR = hazard ratio OS = overall survival TTF= time to treatment failure
Trastuzumab meme kanserinde sağkalımı arttırır
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
TRASTUZUMAB
HER signaling The network begins
with the 4 HER receptors
HER2 HER1EGFR HER4 HER3
Transmembrane domain
Intracellular tyrosine kinase domain
Extracellular ligand-binding domain
HER=human epidermal growth factor receptor EGFR=epidermal growth factor receptor Rowinsky EK Oncologist 200385-17 Yarden Y Sliwkowski MX Nat Rev Mol Cell Biol 20012127-137
5
+ + + +
+ + +
+ +
+ +
Sinyal iletimi aktivitesi
+ + +
+
Homodimers Heterodimers
HER1HER1
HER2HER2 HER3HER3
HER4HER4 HER1HER2 HER1HER3 HER1HER4 HER2HER3
HER2HER4
HER3HER4
Tzahar E et al Mol Cell Biol 1996 Sergina NV et al Nature 445437-441
HER2 iccedileren dimerler huumlcre sağkalımı ve proliferasyonuna
yol accedilan guumlccedilluuml mitojenik sinyal iletimini induumlkleyebilir
HER2 bu nedenle anti kanser tedavide akılcı bir hedeftir
Historical Context Targeting HER2
bull First demonstration of clinical benefit with HER2 targeting the addition of trastuzumab to chemotherapy
Slamon DJ et al N Engl J Med 2001344(11)783-792
Chemotherapy + Trastuzumab
(n=236)
Chemotherapy Alone
(n=234) P value
Median time to disease progression
74 months 46 months HR=051 Plt001
Median TTF 69 months 45 months HR=058 Plt001
Median OS 251 months 203 months HR=080 P=046
Either anthracycline + cyclophosphamide or paclitaxel HR = hazard ratio OS = overall survival TTF= time to treatment failure
Trastuzumab meme kanserinde sağkalımı arttırır
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
HER signaling The network begins
with the 4 HER receptors
HER2 HER1EGFR HER4 HER3
Transmembrane domain
Intracellular tyrosine kinase domain
Extracellular ligand-binding domain
HER=human epidermal growth factor receptor EGFR=epidermal growth factor receptor Rowinsky EK Oncologist 200385-17 Yarden Y Sliwkowski MX Nat Rev Mol Cell Biol 20012127-137
5
+ + + +
+ + +
+ +
+ +
Sinyal iletimi aktivitesi
+ + +
+
Homodimers Heterodimers
HER1HER1
HER2HER2 HER3HER3
HER4HER4 HER1HER2 HER1HER3 HER1HER4 HER2HER3
HER2HER4
HER3HER4
Tzahar E et al Mol Cell Biol 1996 Sergina NV et al Nature 445437-441
HER2 iccedileren dimerler huumlcre sağkalımı ve proliferasyonuna
yol accedilan guumlccedilluuml mitojenik sinyal iletimini induumlkleyebilir
HER2 bu nedenle anti kanser tedavide akılcı bir hedeftir
Historical Context Targeting HER2
bull First demonstration of clinical benefit with HER2 targeting the addition of trastuzumab to chemotherapy
Slamon DJ et al N Engl J Med 2001344(11)783-792
Chemotherapy + Trastuzumab
(n=236)
Chemotherapy Alone
(n=234) P value
Median time to disease progression
74 months 46 months HR=051 Plt001
Median TTF 69 months 45 months HR=058 Plt001
Median OS 251 months 203 months HR=080 P=046
Either anthracycline + cyclophosphamide or paclitaxel HR = hazard ratio OS = overall survival TTF= time to treatment failure
Trastuzumab meme kanserinde sağkalımı arttırır
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
5
+ + + +
+ + +
+ +
+ +
Sinyal iletimi aktivitesi
+ + +
+
Homodimers Heterodimers
HER1HER1
HER2HER2 HER3HER3
HER4HER4 HER1HER2 HER1HER3 HER1HER4 HER2HER3
HER2HER4
HER3HER4
Tzahar E et al Mol Cell Biol 1996 Sergina NV et al Nature 445437-441
HER2 iccedileren dimerler huumlcre sağkalımı ve proliferasyonuna
yol accedilan guumlccedilluuml mitojenik sinyal iletimini induumlkleyebilir
HER2 bu nedenle anti kanser tedavide akılcı bir hedeftir
Historical Context Targeting HER2
bull First demonstration of clinical benefit with HER2 targeting the addition of trastuzumab to chemotherapy
Slamon DJ et al N Engl J Med 2001344(11)783-792
Chemotherapy + Trastuzumab
(n=236)
Chemotherapy Alone
(n=234) P value
Median time to disease progression
74 months 46 months HR=051 Plt001
Median TTF 69 months 45 months HR=058 Plt001
Median OS 251 months 203 months HR=080 P=046
Either anthracycline + cyclophosphamide or paclitaxel HR = hazard ratio OS = overall survival TTF= time to treatment failure
Trastuzumab meme kanserinde sağkalımı arttırır
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Historical Context Targeting HER2
bull First demonstration of clinical benefit with HER2 targeting the addition of trastuzumab to chemotherapy
Slamon DJ et al N Engl J Med 2001344(11)783-792
Chemotherapy + Trastuzumab
(n=236)
Chemotherapy Alone
(n=234) P value
Median time to disease progression
74 months 46 months HR=051 Plt001
Median TTF 69 months 45 months HR=058 Plt001
Median OS 251 months 203 months HR=080 P=046
Either anthracycline + cyclophosphamide or paclitaxel HR = hazard ratio OS = overall survival TTF= time to treatment failure
Trastuzumab meme kanserinde sağkalımı arttırır
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results 1 Yr vs 2 Yrs of Trastuzumab DFS
No difference in OS between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms through 8 yrs of median follow-up
926 received endocrine therapy dagger28 received endocrine therapy
DFS
Trastuzumab for 1
Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2
Yrs
(n = 1553)
HR
(95 CI)
P Value
All patients 099
(085-114)
86
3 yrs 867 891
5 yrs 810 816 8 yrs 760 758
Hormone receptorndash
positive patients
105
(085-129)
67
3 yrs 896 903
5 yrs 829 831 8 yrs 772 761
Hormone receptorndash
negative patientsdagger
093
(076-114)
51
3 yrs 838 878
5 yrs 789 801 8 yrs 747 754
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Survival
Benefits of 1-yr trastuzumab (521 of patients crossed over to receive trastuzumab beginning in 2005) vs observation proved durable through 8 yrs of median follow-up with benefits seen in both hormone receptorndashpositive and hormone receptorndashnegative subpopulations
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
OS Trastuzumab for 1 Yr
(n = 1552)
Trastuzumab for 2 Yrs
(n = 1553)
HR (95 CI) P Value
All patients 105 (086-128) 63
3 yrs 965 974
5 yrs 914 926
8 yrs 876 864
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
TRASTUZUMAB - AKUT TOKSİSİTE
bull İnfuumlzyon reaksiyonları
bull Başağrısı
bull Oumlksuumlruumlk
bull Myalji
bull Ateş
bull İnfeksiyon
bull Myelosupresyon (kemoterapi ile birlikte
bull Doumlkuumlntuuml
bull Nefrotik sendrom
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
KARDİYOTOKSİSİTE
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
clinicaloptionscomoncology
An Update on Breast Cancer
8-Yr HERA Results Cardiac Events
Rates of grade 34 adverse events higher in trastuzumab arms compared with observation arm
Rates of primary cardiac events comparable between 1-yr and 2-yr trastuzumab arms (08 and 10 respectively) but rate of secondary cardiac events higher with 2 yrs vs 1 yr of trastuzumab (72 vs 41 respectively)
ndash Majority of cardiac events occurring during trastuzumab therapy reversible upon discontinuation
Goldhirsch A et al SABCS 2012 Abstract S5-2
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
PERTUZUMAB
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
HER134
Pertuzumab
HER2
Trastuzumab
Subdomain IV
Dimerization
domain
Trastuzumab
bull Inhibits ligand-independent HER2 signaling
bull Activates ADCC
bull Prevents HER2 ECD shedding
Pertuzumab
bull Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling
bull Activates ADCC
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ECD = extracellular domain
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Pertuzumab ve trastuzumab (ya da T-DM1)
HER2rsquode farklı alanlara bağlanır ve tamamlayıcı
etki mekanizması goumlsterir
1 Franklin MC et al Cancer Cell 2004 5317ndash328 2 Junttila TT et al Cancer Cell 2009 15429ndash440 3 Nahta R et al Cancer Res 2004 642343ndash2346 4 Scheuer W et al Cancer Res 2009 699330ndash9336
5 Fields C et al AACR 2010 Abstract 5607
HER2 HER1 3 4 Trastuzumab Pertuzumab
bull Pertuzumab alt alan IIrsquoye bağlanır ve liganda bağımlı sinyal iletimini inhibe eder1
bull Trastuzumab alt alan IVrsquoe bağlanır ve liganda bağımlı huumlcre iccedili sinyal iletimini inhibe eder
bull Pertuzumabndashtrastuzumab kombinasyonu daha kapsamlı HER2 blokajı sağlar34
ndash PertuzumabndashT-DM1 kombinasyonunda aynı etki mekanizması prensipleri geccedilerlidir5
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
CLEOPATRA Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab or Placebo
Baselga J et al N Engl J Med 2012366(2)109-119
808 patients with centrally
confirmed HER2+ MBC
ge 6 cycles of docetaxel recommended
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
11
Trastuzumab + pertuzumab until progressive disease
Study dosing every 3 weeks
bull PertuzumabPlacebo 840 mg loading dose 420 mg maintenance
bull Trastuzumab 8 mgkg loading dose 6 mgkg maintenance
bull Docetaxel 75 mgm2 escalating to 100 mgm2 if tolerated
ge 6 cycles of docetaxel recommended
Trastuzumab + placebo until progressive disease
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
126
137
OS 263 vs 344 ay
Pertuzumab lehine
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
CLEOPATRA Updated Survival Results
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=402)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=406)
P value
Median PFS 187 months 124 months HR=068 Plt0001 Improvement 63 months
Median OS 565 months 408 months HR=068 Plt0002 Improvement 157 months
PFS = progression-free survival
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Baselga J et al N Engl J Med 2012 366109ndash119
CLEOPATRA Tedavi kollarında ge25 insidans
ya da ge5 farkla ortaya ccedilıkan advers olaylar
(tuumlm gradlar)
Advers olay n () HT
(n = 397)
PHT
(n = 407)
Diyare 184 (463) 272 (668)
Alopesi 240 (605) 248 (609)
Noumltropeni 197 (496) 215 (528)
Bulantı 165 (416) 172 (423)
Halsizlik 146 (368) 153 (376)
Doumlkuumlntuuml 96 (242) 137 (337)
İştahta azalma 105 (264) 119 (292)
Mukoza inflamasyonu 79 (199) 113 (278)
Asteni 120 (302) 106 (260)
Periferik oumldem 119 (300) 94 (231)
Konstipasyon 99 (249) 61 (150)
Febril noumltropeni 30 (76) 56 (138)
Deride kuruluk 17 (43) 43 (106)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
CLEOPATRA Adverse Events
Swain SJ et al ESMO 2014 Abstract 350O_PR
Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel (n=408)
Placebo + Trastuzumab +
Docetaxel (n=396)
Grade 34 hematologic AEs
Leukopenia 123 149
Neutropenia 490 462
Febrile neutropenia 137 76
Diarrhea (grade 34) 93 51
LVEF decline to lt 50 and by ge 10 points from baseline
61 74
AE = adverse event LVEF = left ventricular ejection fraction
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
LAPATİNİB
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
EGF104900 Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell K et al J Clin Oncol 201230(21)2585-9252
Lapatinib Lapatinib +
Trastuzumab P value
Median PFS 81 weeks 111 weeks HR=074 P=011
Median OS 95 months 140 months HR=074 P=026
12-month survival rate
80 56
24-month survival rate
70 41
bull 296 patients previously treated with trastuzumab and a taxane randomly assigned (11) to lapatinib plusmn trastuzumab
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
GEYER Ccedilalışması
7-Geyer (EGF100151) C et al NEJM 20063552733-2743
Kapesitabin 2500
mgm2guumln
po 1-14 guumln 3 haftada bir
ErbB2+ Metastatik veya lokal ileri
meme kanseri
Daha oumlnce antrasiklin taksan ve trastuzumab ile tedavi edilmiş
Daha oumlnce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile oumllccediluumllebilir hastalık
LVEF ge kurum LLN (normalin alt limiti)
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po 1x1 suumlrekli +
Kapesitabin 2000 mgm2guumln po 1-14 guumln 3 haftada bir
Trastuzumab metastatik hastalık iccedilin verilmişti
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
YAN ETKİLER
bull Karaciğer fonksiyon bozukluğu
bull Ciddi diyare
bull Doumlkuumlntuuml
bull Hipokalemi
bull Hipomagnezemi
bull Uzamış QT riski
bull Sıvı kaybı
bull Interstisyel akciğer hastalığı veya pnoumlmonitis
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
T-DM1
Trastuzumab emtansin
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Antikorminusİlaccedil Konjugatları (ADC)
bull ADCrsquoler kanser huumlcrelerini
hedeflerken normal doku
uumlzerindeki etkileri minimum duumlzeye
indirmek uumlzere tasarlanmaktadır
ndash Sitotoksik ajan iccedilin terapoumltik
pencerenin geliştirilmesi
bull ADC aşağıdakilerden oluşan
benzersiz bir kombinasyondur
ndash Hedefe youmlnelik monoklonal antikor
(mAb)
ndash Stabil bir bağlayıcı
ndash Guumlccedilluuml bir sitotoksik ajan
Monoklonal
Antikor
Stabil
Bağlayıcı
Guumlccedilluuml
Sitotoksik
Ajan
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mechanism of Action
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Lysosome
Nucleus
P P
P
Antibody
Trastuzumab
Emtansine Cytotoxic
DM1
Stable linker
MCC
Antibodyndashdrug
conjugate
T-DM1
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
TH3RESA T-DM1 in Heavily Pretreated MBC
Krop IE et al Lancet Oncol 2014 15(7)689-699
T-DM1 Physicianrsquos choice P value
ORR 313 86 Plt0001
Median PFS 62 months 33 months HR=0528 Plt0001
Median OS (interim analysis)
NE 149 months HR=0552 P=0034
bull 600 patients previously treated with ge 2 prior therapies (trastuzumab lapatinib taxane) randomly assigned (21) to T-DM1 or treatment of physicianrsquos choice
Single-agent chemotherapy hormonal therapy or HER2-directed therapy or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy hormonal therapy or other HER2-directed therapy NE = not estimable
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
EMILIA Araştırmasının Tasarımı
bull Birincil sonlanım noktaları Bağımsız incelemeye goumlre PFS OS ve
guumlvenilirlik
bull Oumlnemli ikincil sonlanım noktaları Araştırmacıya goumlre PFS OFF yanıt suumlresi
semptom progresyonuna kadar geccedilen suumlre
11
HER2+ (santral)
LABC ya da MBC
(N=991)
bullDaha oumlnce taksan ve
trastuzumab
bullMetastaz tedavisi
sırasında ya da
adjuvan tedavi
uygulanan 6 ay iccedilinde
progresyon
PD
T-DM1 36 mgkg q3w IV
Kapesitabin 1-14 guumlnler arasında q3w oral yolla
1000 mgm2 bid
+
Lapatinib oral yolla 1250 mgguumln qd
PD
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Advers Olayların Oumlzeti
aKap + Lap CAD ccediloğul organ yetersizliği koma hidrosefali ARDS aT-DM1 metabolik ensefalopati bDeğerlendirilebilen hastalar 445 (Kap + Lap) 481 (T-DM1)
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Tuumlm evrelerdeki AE n () 477 (977) 470 (959)
Evre ge3 AE n ()
278 (570) 200 (408)
Tedavinin bırakılmasına yol accedilan AErsquoler
(herhangi bir araştırma ilacı iccedilin) n ()
52 (107)
29 (59)
Tedavi sırasında oumlluumlme yol accedilan
AErsquoler n ()a 5 (10) 1 (02)
LVEF lt50 ve başlangıca goumlre ge15 puan
duumlşuumlş b
7 (16)
8 (17)
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Hematolojik Olmayan Advers Olaylar İnsidansı ge2 Olan Evre ge3 Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm Evreler Evre ge3 Tuumlm Evreler Evre ge3
Diyare 797 207 233 16
El-ayak
sendromu 580 164 12 00
Kusma 293 45 190 08
Hipokalemi 86 41 86 22
Yorgunluk 279 35 351 24
Bulantı 447 25 392 08
Mukoza
enflamasyonu 191 23 67 02
AST artışı
94 08 224 43
ALT artışı
88 14 169 29
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012 3671783ndash1791
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Hematolojik Advers Olaylar
Kap + Lap
(n=488)
T-DM1
(n=490)
Advers Olay Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Tuumlm
Evreler
Evre 3
Evre 4
Noumltropeni 86 35 08 59 16 04
Febril noumltropeni 10 04 06 00 00 00
Anemi
80 16 00 104 27 00
Trombositopeni
25 00 02 280 104 24
Verma S et al N Engl J Med1048576 2012
3671783ndash1791
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
DİĞER AJANLAR
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
TrastuzumabPaclitaxel plusmn Everolimus in
HER2+ Advanced BC (BOLERO-1)
Toxicity
Hurvitz S et al SABCS 2014 Abstract S6-01
Adverse Event
EverolimusTrastuzumabPacli
taxel
(n = 472)
PlaceboTrastuzumabPaclitax
el
(n = 238)
Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4
Stomatitis 67 13 0 32 1 0
Diarrhea 57 9 0 47 4 0
Alopecia 47 lt 1 0 53 0 0
Rash 40 1 0 21 lt 1 0
Cough 40 lt 1 0 33 1 0
Pyrexia 39 2 0 27 1 0
Fatigue 35 5 0 36 3 0
Epistaxis 33 0 0 18 0 0
Peripheral
edema 33 1 0 24 lt 1 0
Nausea 33 1 0 35 1 0
Neutropenia 38 21 4 25 11 4
Anemia 31 9 1 16 3 0
36 of pts in everolimus arm died due to AEs (eg pneumonitis PE respiratory failure pneumonia)
Recommended
