Alain Verloes
P2: cours optionnel de gntique P2: cours optionnel de gntique humaine
Conseil Gntique (2e partie)
L2 gntique clinique: conseil gntique 22
Frquence dun gne ds la populationFrquence dun gne ds la population Frquence dun allle
2 allles par personne ( = gnotype) des frquences des diffrents allles = 1 Attention : f du gnotype (Aa) f de l allle (A)
Dfinition de lallle : dpend du contexte Phnotypique : normal (A) vs. pathologique (B)
Homozygote sain : AA Htrozygote : AB Homozygote malade : BB
Molculaire: squence ADN identique (A = squence normale; B, C, D = variants normaux ou pathologiques)
Homozygote AA Htrozygote (simple) AB, AC, AD Htrozygote composite : BC, BD Homozygote: AA, BB, CC, DD
L2 gntique clinique: conseil gntique 33
Loi de Hardy-WeinbergLoi de Hardy-Weinberg Soit 2 allles A et a dans une population
allle A de frquence p Allle a de frquence q p + q = 1 Distribution
[AA] = p [Aa] = 2 pq [aa] = q
Si (q
L2 gntique clinique: conseil gntique 44
Contraintes de la loi de HWContraintes de la loi de HW La loi sapplique si les unions sont au hasard
(panmixie)
HW est en dfaut si
Mariage assortatif Positif: choix prfrentiel dun phnotype Ngatif: rejet prfrentiel dun phnotype
Consanguinit
L2 gntique clinique: conseil gntique 55
Application de HW: frquence des porteursApplication de HW: frquence des porteurs
Mucoviscidose : fr des malades = 1/2000
Homoz. malades [bb] q = 1/2000
Fr de lallle malade q = 2000 1/45 p = 44/45
Homozygotes normaux p = (44/45)
Htrozygotes 2pq = 2 X 1/45 X 44/45 1/23 NB: qd q
L2 gntique clinique: conseil gntique 66
HW : maladies lies lXHW : maladies lies lX Daltonisme : 1 homme / 30
Fr de lallle malade [b] q = 1/30 p = 29/30
Femmes
Homoz. normales (29/30)
Homozygotes atteintes (1/30) = 1/900
Conductrices 2pq 2q = 1/15
L2 gntique clinique: conseil gntique 77
Si HW semble pris en dfaut ds une population
La slection a lieu avant le moment du recensement
Morts in utro / avant recensement
Mariages assortatifs (pour le caractre tudi)
Conjoint non slectionn au hasard
Consanguinit leve
La frquence des malades > p2
Stratification
Population forme de 2 sous-populations qui ne se mlangent pas/peu entre elles
Modification de la frquence dun gneModification de la frquence dun gne Augmentation
Nouvelles mutations Slection naturelle en faveur des htrozygotes
Diminution Slection contre les malades absence de descendance
AD : rle majeur: la majorit des allles sont ports par des sujets malades
AR, XLR : rle mineur : la majorit des allles sont ports par des sujets sains persistance dallles pathognes sur de nombreuses gnrations
Variations hors slection Mlange de populations diffrentes : immigration Hasard: drive gntique ds une petite population
L2 gntique clinique: conseil gntique
88
L2 gntique clinique: conseil gntique 99
Population avec allle inhabituellement frquent
Slection naturelle favorable aux htrozygotes
Hb S en Afrique sub-saharienne Thalassmies en Asie et rgion mditerranenne Un effet mineur (1% davantage) suffit maintenir une frquence leve
Effet fondateur (isolats)
Historique: Finlande 2 vagues de peuplement Nombreuses maladies finnoises Profil mutationnel diffrent (svt 1 seule mutation)
Emigration Qubec (Lac St Jean) : Steinert: leucinose, Toutes les iles de lAtlantique (Porto-Rico, Aores,)
Isolat + isolement socioculturel/endogamie Juifs Ashkenases: Bloom, Tay-Sachs, BRCA1 Amish Bdouins
L2 gntique clinique: conseil gntique 1010
Coefficent de parentCoefficent de parent
Quelles proportion de gnes partagent ?
1 parent et son enfant exactement
2 germains ( = frres et/ou surs) environ
AC
AB
BD
1/2 1/2
A ou B ET C ou D
1/2 (0, ou 2/2)
L2 gntique clinique: conseil gntique 1111
Parent & consanguinitParent & consanguinit Le coefficient de parent entre 2 personnes
Proportion d allles identiques entre 2 individusapparents (= ayant 1 ou plusieurs anctres
communs)
Le coefficient de consanguinit dun sujet (f)
Proportion de loci o un individu est homozygote par la descendance (cd hrit dun anctre commun du
fait de la consanguinit des parents)
f = coeff de parent
L2 gntique clinique: conseil gntique 1212
Calcul du coeff de consanguinit (f)Calcul du coeff de consanguinit (f)
1 dessiner larbre gnalogique
Les 2 personnes valuer (X et Y) Les anctres communs Les intermdiaires
Identifier les anctres communs
Identifier chaque chemin permettant de joindre X Y via 1 anctre commun et compter le nombre n de sauts
Chaque chemin contribue
pour (1/2)n au coeff. de parent pour 1/2 X (1/2)n = (1/2)n+1 au coeff de consanguinit
L2 gntique clinique: conseil gntique 1313
Coeff de parent entre 2 cousins germainsCoeff de parent entre 2 cousins germains
Chemins
A-P-GP-T-C
Contribution P1 = (1/2)4
A-P-GM-T-C
Contribution P2 = (1/2) 4
Parent
P1 + P2 = (1/2) 4 + (1/2) 4
= 1/8
f de leur enfant
(1/2)4+1 + (1/2)4+1
= 1/16
P
GP GM
T
A C
L2 gntique clinique: conseil gntique 1414
Coeff de parent entre 2 germains (frre / sur)
Chemins
A-P-S
Contribution P1 = (1/2)
A-M-S
Contribution P2 = (1/2)
Parent
P1 + P2 = (1/2) + (1/2) =
f de leur enfant
= (1/2)+1 + (1/2)+1
= 1/4
A
P M
S
L2 gntique clinique: conseil gntique 1515
Gnralisation : coeff de consanguinit dun sujet
Identifier les anctres communs reliant les parents apparent
Identifier les chanes de parent
n = nombre de maillons par chane
= Somme pour toutes les chaines
Formule
f = n+1
Si f(anctre) > 0
f = (1+fanctre) n+1
L2 gntique clinique: conseil gntique 1616
Un exemple complexeUn exemple complexe
Anctres communs de I & J
D
A B
E
F HG
I J
C
L2 gntique clinique: conseil gntique 1717
Un exemple complexeUn exemple complexe
Anctres communs de I & J
CD AB
Chemins
IFCGJ (n = 4) IFDGJ IFDAEHJ (n = 6) IFDBEHJ
f = 1/24+1 + 1/24+1 + 1/26+1 + 1/26+1
= 5/64
D
A B
E
F HG
I J
C
L2 gntique clinique: conseil gntique 1818
IncestesIncestes
Inceste frre-sur
f = ()2+1 + ()2+1
= 1/8 + 1/8
=
Inceste pre-fille
F = ()1+1
=
111
1
BB
BB
1
L2 gntique clinique: conseil gntique 1919
Risque de maladie rcessive pour 1 couple de cousins
La probabilit que le conjoint soit porteur dpend
Du risque davoir hrit du gne de lanctre commun = q X coef de parent
Du risque de lhriter dun autre anctre (ngligeable si q
L2 gntique clinique: conseil gntique 2020
Exemple dune maladie ou 2pq = 1/25Exemple dune maladie ou 2pq = 1/25
? ?
1/2 1/4
1/25 1/8
1/25 X 1 X =1/100 1/32
L2 gntique clinique: conseil gntique 2121
Exemple dune maladie ou 2pq = 1/100Exemple dune maladie ou 2pq = 1/100
? ?
1/2 1/4
1/100 1/8
1/100 X 1 X =1/400 1/32
L2 gntique clinique: conseil gntique 2222
Poids relatif de la consanguinit f/frquence des mutations ds AR
Frquence du gne q (frquence des htrozygote 2q)
Risque pr couple non apparent (q)
Risque pr couple apparent
(q X 1/16)
Risque relatif
1/50
(porteur: 1/25)
1/2500 1/800 3.12
1/100
(porteur: 1/50)
1/10000 1/1600 6.25
1/200
(porteur: 1/100)
1/40000 1/3200 12.5
1/1000
(porteur: 1/500)
1/1.000.000 1/16000 62.5
Thorme de BayesThorme de Bayes
Comment calculer un risque en tenant compte de
conditions particulires
Thorie des probabilits conditionnelles
En pratique
Etablir le risque dtre porteur ou non porteur En fonction de la normalit ou de lanormalit dun
test dont le rsultat nest pas univoque
L2 gntique clinique: conseil gntique 23
Principe du calculPrincipe du calcul
Modification des probabilit priori dun
vnement par lobservation dun paramtre M
Tableau :
Hypothse A B
Probabilit priori pA pB
Probabilit de M sous lhypothse pMA pMB
Probabilit combine pCA = pCB =
pA X pMA pB X pMB
Probabilit conditionnelle pCA/pCA+pCB pCB/pCA+pCB
L2 gntique clinique: conseil gntique 24
Exemple 1Exemple 1 Une femme a un fils dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
2/3 des MD sporadiques ont une mre conductrice
Une conductrice des CK > N dans 2/3 des cas
Quelle est la probabilit quelle soit conductrice
si elle a des CK normales
Hypothses alternatives Conductrice Normale
Probabilit priori dtre htrozygote 2/3 1/3
Probabilit CK normales 1/3 1
Probabilit combine 2/3 X 1/3 1/3 X 1
= 2/9 = 3/9
Probabilit conditionnelle 2/(2+3)=2/5 3 /(2+3) = 3/5
(= rapport entre les 2 proba combines)
L2 gntique clinique: conseil gntique 25
DCEM1 gntique clinique: conseil gntique
26
Exemple 2Exemple 2
Une femme a un fils myopathe de Duchenne
Quelle est la probabilit quelle soit conductrice
si elle a des CK normales Et 2 fils normaux
Hypothse Conductrice Normale
Probabilit priori dtre conductrice 2/3 1/3
Probabilit CK normales 1/3 1
2 fils sains (1/2) 1
Probabilit combine 2/3 X 1/3 X 1/4 1/3 X 1
= 2/36 = 12/36
Probabilit conditionnelle 2 / (2+12) 12 /(2+12)
=2/14 = 12/14
On peut combiner plusieurs conditions indpendantes dans 1 calcul
L2 gntique clinique: conseil gntique 26
Exemple 3Exemple 3 Un homme a une affection gntique dominante
expression retarde
Son fils asymptomatique veut connatre sa
probabilit dtre atteint
A 20 ans, la pntrance est de 30% A 60 ans, elle est de 80 %
Quel est son risque ces 2 ges ?
L2 gntique clinique: conseil gntique
27
Mthode de calcul simpleMthode de calcul simple
Porteur Non-porteur
Risque priori 1 / 2 1 / 2
Condition : Pas malade 20 ans
7/10 1/1
Combin(1/2) X (7/10)= 7/20
(1/2) X 1= 10/20
Risque a posteriori 7 / (7+10)
= 41 %
10 / (7+10)
= 59 %
L2 gntique clinique: conseil gntique 28
Mthode de calcul simpleMthode de calcul simple
Porteur Non-porteur
Risque priori 1 / 2 1 / 2
Condition : Pas malade 60 ans
2/10 1/1
Combin(1/2) X (2/10)= 2/20
(1/2) X 1= 10/20
Risque a posteriori 2 / (2+10)
= 16 %
10 / (2+10)
= 84 %
L2 gntique clinique: conseil gntique 29
Lempreinte parentaleLempreinte parentale
L2 gntique clinique: conseil gntique 3030
Inactivation physiologique dune rgion chromosomique
conditionne par le sexe du parent transmetteur expression
monoalllique
Etabli pendant la maturation du gamte Sans modification de la squence de lADN Empreinte paternelle: non expression dun gne < pre Empreinte maternelle: non expression dun gne < mre
Mcanisme pigntique REVERSIBLE
Mthylation de lADN Modification des histones
non expression dun gne normal
L2 gntique clinique: conseil gntique 3131
Empreinte gntique parentaleEmpreinte gntique parentale
Epigntique et expression gniqueEpigntique et expression gnique
L2 gntique clinique: conseil gntique
Allle inactifADN mthylHistones dactylesChromatine compacte
Gne non exprim
Allle actifADN dmthylHistones actyles Chromatine ouverte
Gne exprim
Rgion Rgion mthylationvariable
Rgion mthylationvariable
L2 gntique clinique: conseil gntique 3333
Inactivation pigntiqueInactivation pigntique
Deux situations physiologiques principales
Inactivation de lX(cf cours Pr Grandchamp)
Empreinte gnomique ( < 200 gnes / 25000) Fonctions principales des gnes soumis
empreinte: Gnes de croissance foetale & placentaire Dveloppement du SNC
Consquence
Le zygote ne peut se dvelopper que sil reoit 1 gnome haploide de chaque sexe
L2 gntique clinique: conseil gntique 3434
Empreinte physiologiqueEmpreinte physiologique Lempreinte est stable
Prsente ds la fcondation (chromosomes paternels chromosomes maternels)
Persiste pdt tout le dveloppement Efface au dbut de la gamtogense suivante mise en place de la nouvelle empreinte lors de la
gamtogense, selon le sexe du parent
L2 gntique clinique: conseil gntique 3535
Pathologie de lempreintePathologie de lempreinte Phnotype dpend de la non-expression
(pathologique) de la seule copie normalement active dun gne soumis empreinte
Hrdit dite non mendlienne : le phnotype dpend du sexe du parent qui a transmis le chromosome
anormal
ne dpend pas du sexe de lenfant malade 3 mcanismes possibles
Mutation dun gne soumis empreinte Transmission des 2 chromosomes dune paire par un
parent (disomie uniparentale)
Erreur de mise en place de la mthylation pendant la gamtogense
L2 gntique clinique: conseil gntique 3636
Hrdit avec empreinteHrdit avec empreinte
L2 gntique clinique: conseil gntique 3737
Disomie uniparentaleDisomie uniparentale Situation PATHOLOGIQUE dans laquelle un
individu hrite de 2 chromosomes homologues
dun seul parent
Peut entrainer une pathologie si ce chromosome
porte des gnes soumis empreinte
L2 gntique clinique: conseil gntique 3838
Disomie uniparentale : pathognieDisomie uniparentale : pathognie
Un enfant hrite de 2 chromosomes du mme
parent
10 20% des gamtes ont un nombre de chromosome anormal
McanismeGamte nullisomique (n=22) + gamte disomique (n=24) zygote n= 2 X 23
Correction spontane dune trisomie
L2 gntique clinique: conseil gntique 3939
htrodisomie isodisomie
Disomie uniparentale: htro- vs. iso-disomieDisomie uniparentale: htro- vs. iso-disomie
L2 gntique clinique: conseil gntique 4040
Le syndrome de Prader-WilliLe syndrome de Prader-Willi
Signes cliniques
hypotonie svre mais transitoire dans la petite enfance (avant 2 ans)
petite taille hypognitalisme retard intellectuel obsit +++ apparaissant dans l enfance
(aprs 2 ans)
Troubles du comportement Hyperphagie Caractre difficile
1/10000 naissances
Le syndrome de PW au cours du tempsLe syndrome de PW au cours du temps
L2 gntique 44
L2 gntique clinique: conseil gntique 4242
Le syndrome dAngelmanLe syndrome dAngelman
Microcphalie
Grande bouche
Retard mental
Troubles de l quilibre
Absence de langage
Rires inappropris
L2 gntique clinique: conseil gntique 4343
Un exemple de pathologie de lempreinteUn exemple de pathologie de lempreinte
Rgion 15q11
Rgion de 4 Mb flanque de duplicons site de microdltion rcurrente (idem dltion 22q11)
20e de gnes avec empreinte maternelle Quelques gnes avec empreinte paternelle dont UBE3A 1 locus ( centre dempreinte IC ) qui contrle la
mthylation diffrentielle des 2 allles
Maternel
Paternel
L2 gntique clinique: conseil gntique 4444
Un exemple de pathologie de lempreinteUn exemple de pathologie de lempreinte
Prader-Willi
Perte de lexpression des gnes paternels
Phnotype < plusieurs gnes
Angelman
Perte de lexpression du gne UBE3A maternel
L2 gntique clinique: conseil gntique 4545
3 mcanismes pathognes > Prader-Willi3 mcanismes pathognes > Prader-Willi
Plus dexpression des allles paternels:1) Dltion allle paternel2) Disomie uniparentale maternelle3) Mutation IC paternel
P
MP
M
M
M
L2 gntique clinique: conseil gntique 4646
Mcanisme pathogne : AngelmanMcanisme pathogne : Angelman
Plus dexpression des allles maternels:1) Dltion allle maternel2) Disomie uniparentale paternelle3) Mutation IC maternel4) Mutation UBE3A maternel
P
M
P
M
P
M
P
P
L2 gntique clinique: conseil gntique
47
Quelques exercices rcapitulatifs lire chez soi
L2 gntique clinique: conseil gntique
48
Quelques exemplesQuelques exemples
MucoviscidoseHtrozygote 1/25
Sujets non apparentsAF sp?
Risque : 1/25 X 1/25 X = 1/2500
L2 gntique clinique: conseil gntique
49
Quelques exemplesQuelques exemples
MucoviscidoseHtrozygote 1/25
Sujets non apparents1r enfant atteint
?
Risque : 1 X 1 X = 1/4
L2 gntique clinique: conseil gntique 50
Quelques exemplesQuelques exemples
MucoviscidoseHtrozygote 1/25
Sujets non apparentsNeveu atteint
?
Risque : 1/2 X 1/25 X = 1/200 tude en biologie molculaire
1 1/2 1/25
L2 gntique clinique: conseil gntique 51
Quelques exemplesQuelques exemples
MucoviscidoseHtrozygote 1/25
Sujets non apparentsNeveu atteintEpouse non porteuse
RR 1/150?
Risque : 1/2 X 1/150 X = 1/1200
1 1/2 1/150
L2 gntique clinique: conseil gntique 52
N
Risque : 1/150 X 1 X = 1/600
Quelques exemplesQuelques exemples
MucoviscidoseHtrozygote 1/25
Sujets non apparentsNeveu atteintEpouse porteuse?
Risque : 1/2 X 1 X = 1/8
1 1/2 1
Mari non porteur
L2 gntique clinique: conseil gntique 53
Quelques exemplesQuelques exemples
MucoviscidoseHtrozygote 1/25
Sujets cousins germains
?Risque : 1/25 X 1/8 X = 1/800NB : * = probabilits conditionnelles
1/25 1/8*
*
* *
L2 gntique clinique: conseil gntique 54
Exemple : III-1 : maladie AR. Risque pour III-2 dtre htrozygote(frquence des htrozygotes = 1/100 : ngligeable)
Risque pour III-2 ?
Proba dtre porteur II-2 : 1 I-2: II-3: X = III-2: 1 X X = 1/16
I
II
III
3
1
1
1
2
2
2
3
L2 gntique clinique: conseil gntique 55
Pourquoi peut-on ngliger I-3 ?(tient compte du risque que II-3 puisse hriter dune mut. par I-3)
II-1 : p = 1
I-2 : p = - I-3: p = 1/100
II-3 : p(I-2) transmet + p(I-3) transmet p(double transmission)
= (1/2 X ) + (1/100 X ) (1/2 X 1/100 X 1/4)
= 200/800 + 4/800 1/800
= 203/800
III-2 = 1 X 203/800 X 1/16
I
II
III
3
1
1
1
2
2
2
3
L2 gntique clinique: conseil gntique 56