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30–50% der Patienten mit Nierenzell-karzinom (RCC) werden in einem meta-stasierten Stadium diagnostiziert oderentwickeln nach primär erfolgreicherTherapie eine disseminierte Metastasie-rung. Die klassische Chemotherapiezeigte sich wenig effektiv. Dies ist v. a. inder Überexpression des Membranglyko-proteins p-170 von Nierenzellkarzino-men begründet, die Hauptursache der multi drug resistance (MDR) dieserTumorerkrankung [1].
Das Nierenzellkarzinom gilt seit Jah-ren als immunogener Tumor [15]. Diesist begründet durch
1. die Beobachtung spontaner Regres-sion von Metastasen [34],
2. die hohe Zahl von tumorinfiltrieren-den Lymphozyten [40] und
3. das Ansprechen dieser Läsionen aufdie unterschiedlichsten immunmo-dulatorischen Therapieformen [15].
Neben der in den USA durchgeführtenHochdosistherapie beim metastasiertenNierenzellkarzinom mit Interleukin-2mit berichteten Ansprechraten von10–20% [22] wird in Deutschland der-zeit die Kombinationstherapie aus Inter-feron-α und Interleukin-2 in niedrige-rer Dosierung und subkutaner Applika-tion favorisiert. Hier werden objektiveAnsprechraten von bis zu 36% beobach-tet [23, 41], und bei Ansprechen auf dieTherapie eine Verlängerung der Überle-benszeit vermutet [30]. Des Weiterenweist eine Untersuchung sowohl derSWOG (South West Oncology Group) alsauch der EORTC (European Organizati-on for Research and Treatment of Can-cer) darauf hin,dass eine Tumornephrek-tomie in Kombination mit einer Interfe-ron-α-Therapie einen signifikantenÜberlebensvorteil im Vergleich zur allei-nigen Zytokintherapie erbringt [13, 29].
Die Zytokintherapie von Patientenmit metastasiertem RCC ist mit be-trächtlichen Nebenwirkungen wie Fie-ber,Abgeschlagenheit, Hautveränderun-gen und Ödeme verbunden, die zu ei-nem Therapieabbruch bei einem Drittelder Patienten führen [41]. Die Anzahl
derjenigen Patienten, die nach dieserTherapie länger als 5 Jahre überlebt ha-ben, liegt trotz der initialen Ansprechra-te nur bei 4,5% [30]. Aufgrund von Be-obachtungen, dass durch eine unspezi-fische Immunstimulation mittels Zyto-kinapplikation eine positive Beeinflus-sung des Krankheitsverlaufs möglich ist,werden seit einigen Jahren Strategienuntersucht, die Erkrankung durch einespezifische Immuntherapie zu behan-deln. Im Folgenden sollen die einzelnenTherapiekonzepte der Chemo- und Zy-tokintherapie sowie die neuen, erfolg-versprechenden, spezifischen Behand-lungsformen dargestellt werden.
Chemotherapie
Das Nierenzellkarzinom ist extrem resi-stent gegenüber systemischer Chemo-therapie und kein Medikament kann alsStandardtherapeutikum der Behand-lung der metastasierten Erkrankung an-gesehen werden. ChemotherapeutischeOptionen sollten aus diesen Gründenausschließlich zur Erforschung neuerexperimenteller Konzepte angebotenwerden.
Eine Metaanalyse der klassischenChemotherapeutika zeigt eine objektiveAnsprechrate von Metastasen auf einzel-ne Medikamente von maximal 4–6%. Indieser Analyse von Amato [1] finden sichbei 1189 Patienten in 0,3% komplette so-wie in 2% objektive Remissionen. Die
Zum ThemaOnkologe2001 · 7:751–758 © Springer-Verlag 2001
A. Kugler · G. Zöller · R.-H. Ringert · Abteilung für Urologie, Universität Göttingen
Therapieformen des metastasierten Nierenzellkarzinoms
Dr. med. A. KuglerKlinik für Urologie, Georg-August-Universität,
Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen,
E-Mail: [email protected]
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zwei Medikamente, bei denen eine mi-nimale Antitumoraktivität nachgewie-sen werden konnte, sind Vinblastin undFloxuridin. Die frühen Studien mit Vin-blastin (4–6 mg/m2/Woche) führten zuTherapieansätzen, dieses Medikamentin Kombination mit Interferon bzw. mitStoffen,die die MDR modulieren,zu ver-wenden.Auf diesen Konzepten basieren-de Studien haben ergeben, dass in etwa5% ein Ansprechen von metastatischenLäsionen zu ereichen ist [14]. Kombina-tionen von Zytokinen mit Floxuridinsind ebenfalls untersucht worden. Auchhier fanden sich nur wenige Remissio-nen,die nicht statistisch signifikant häu-figer im Vergleich zu der Verwendungder einzelnen Komponenten waren.
5-Fluororacil (5-FU), ein weiteresDipyridamol, wurde mit Interferonkombiniert in Anlehnung an die zyto-kinmodulierende Wirkung dieses Medi-kaments,die in anderen Tumorsystemenberichtet wurde. Mehrere Phase-II-Stu-dien zeigten Ansprechraten bis zu 30%.Keine randomisierte Phase-III Studiehat allerdings bislang die Effektivitätvon 5-FU in Kombination mit Interferonvs. alleinige Gabe der Komponenten un-tersucht. Die Expression des Membran-p-Glycoproteins 170, das beim RCC imVergleich zu normalen proximalen Tu-buluszellen in viel höheren Konzentra-tionen präsent ist, ist die Hauptursachefür den therapeutischen Misserfolg vonzytotoxischen Agenzien. MDR 1-RNAwurde in über 80% von RCC Gewebeohne vorherige Chemotherapie nachge-wiesen. Trotz unterschiedlicher positi-ven Laboruntersuchungen [28] ist esbislang nicht gelungen, in klinischenStudien die MDR mit Kalziumkanal-blockern oder Calmodulininhibitorenausreichend zu blocken [39]. Die Erklä-rung liegt wahrscheinlich in der multi-faktoriellen Genese der P170-Überex-pression sowie weiterer Ursachen derMDR, wie der Gluthation-S-Transferaseund der Herunterregulierung der Topo-isomerase-2. Aus diesen Gründen sinddie multiplen und redundanten Mecha-nismen der Resistenz erklärend für dieMisserfolge der klinischen Studien mitMDR 1-Modulatoren. Neue, effektivereMedikamente zur Überwindung dieserResistenz müssen in Zukunft entwickeltwerden, um zu überprüfen, ob so dieTherapie der Patienten mit gängigenund neuen Zytostatika verbessert wer-den kann.
Interferontherapie
Nach der Entwicklung moderner, re-kombinanter Herstellungstechnikenwurden biologische Immunmodulato-ren wie Interferone und Interleukine alsTherapeutika bei metastasiertem RCCausführlich untersucht.
Prinzipien der Interferonwirkung:Interferone sind natürlich vorkommen-de Glykoproteine, die in Folge von vira-len Infektionen,Antigenen und Mitoge-nen produziert werden. Weitere Induk-toren sind Zytokine wie der Tumorne-krosefaktor und Interleukine. Interfero-ne haben wichtige biologische Eigen-schaften:
● Immunmodulation mit Aktivierungder „Natural-killer-Zellen“ (NK Zel-len) und Aktivierung der zytolyti-schen T-Lymphozyten (CTL) und dieInduktion von MHC-Klasse I restrin-gierten Antigenen,
● direkte antiproliferative Aktivität,● Inhibition der Angiogenese,● Regulation der Zelldifferenzierung,● Interaktion mit Wachstumsfaktoren,● die Modulation von Genexpressio-
nen.
Phase-II-Studien mit Interferon alsMonotherapie werden seit den frühen80er Jahren durchgeführt und zeigenAnsprechraten bei metastasiertem RCCvon über 10% [36]. Die verlängerteÜberlebenszeit der mit Interferon be-handelten Patienten wurde kürzlichauch in einer plazebokontrollierten Pha-se-III-Studie bewiesen [27]. In prospek-tiv randomisierten Studien der SouthWest Oncology Group (SWOG) und derEuropean Organisation for Researchand Treatment of Cancer (EORTC) wur-de bewiesen, dass Patienten mit meta-stasiertem RCC und in situ befindli-chem Nierentumor im Vergleich zur al-leinigen Interferontherapie dann einensignifikanten Überlebensvorteil haben,wenn sie tumornephrektomiert werdenund anschließend eine Interferon-α-Therapie erhalten [13, 29].
Die optimale Dosierung von Inter-feron-α ist allerdings bislang nicht eta-bliert und Dosierungen bis zu 18 Mio.I.E. 3-mal wöchentlich s.c. wurden inStudien verwendet [15]. Die Empfehlungder meisten Untersuchungen ist es, fürmindestens 3 Monate zu behandeln undbei Patienten mit ansprechenden Meta-
stasen bis maximal 1 Jahr. In einer Ana-lyse von Fossa [15] wird eine durch-schnittliche Ansprechrate von 15% ange-geben, mit einer mittleren Dauer der Re-missionen von 4–6 Monaten. KompletteRemissionen sind selten (<5%), jedochvon längerer Dauer. In den meisten Un-tersuchungen sind die Ansprechratenauf Interferon-γ geringer als auf Interfe-ron-α [17, 36].
Nebenwirkungen
Viele Patienten bekommen Fieber, My-algien und grippeähnliche Symptomewährend der initialen Phase der Interfe-ronbehandlung. Manchmal werden ze-rebrale Auffälligkeiten beobachtet underfordern eine bildgebende Untersu-chung des Gehirns zum Ausschluss vonHirnmetastasen. Mit zunehmenden Do-sen (>3 Mio. I.E.) werden Schwindelan-fälle, Diarrhö, Anorexie, Veränderungder Leberparameter und eine Leukope-nie beobachtet.Neben der Gabe von Par-acetamol (bis 2 g/Tag) kann die Neben-wirkungsrate nur durch eine Dosisre-duktion erreicht werden. Die beträchtli-chen Nebenwirkungen sind ursächlichfür einen Abbruch der Therapie bei20–40% der Patienten [37]. Niedrig do-sierte Kortikosteroide reduzieren dieNebenwirkungen, sollten wegen ihrerhemmenden Wirkung auf das Immun-system allerdings nur im Ausnahmefalleingesetzt werden.Aufgrund des fehlen-den Beweises, dass eine Kombinations-therapie von Interferon-α mit Zytosta-tika wie Vinblastin effektiver ist als In-terferon allein, stellt die Interferon-Monotherapie eine gängige therapeuti-sche Option für die Patienten mit meta-stasiertem RCC dar, bei denen eine me-dikamentöse Therapie in Erwägung ge-zogen wird. Diese Therapieoption wirdinsbesondere in den skandinavischenLändern, den Niederlanden und denUSA angewandt.Ob eine Zugabe von s.c.Interleukin-2 oder 13-cis-Retinsäurewirklich eine höhere Ansprechrate er-zielt als die Interferon-Monotherapie,müssen begonnene und weitere Phase-III-Studien noch beweisen.
Interleukin-2
Interleukin-2 (IL-2), das Patienten mitmetastasiertem RCC mit intakten Or-ganfunktionen und gutem Allgemeinzu-stand gegeben wird, führt zu andauern-
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den Komplettremissionen in 5% der Pa-tienten und bei weiteren 10–15% zu par-tiellen Remissionen [11, 26]. Der Mecha-nismus der antitumoralen Wirkung vonIL-2 ist eng mit dessen Fähigkeit ver-bunden CTL zu expandieren und zu ak-tivieren. Hierbei werden insbesonderedie NK-( und T-Zell-Anteile aktiviert,die den IL-2-Rezeptor exprimieren. Dar-über hinaus gibt es Hinweise dafür, dasslokale oder generalisierte Dysfunktio-nen von T-Zellen, welche häufig bei Pa-tienten mit fortgeschrittener Tumorer-krankung zu beobachten sind, durch IL-2 aufgehoben werden können. Die Toxi-zität von IL-2 wird durch Zytokine undandere Moleküle vermittelt, die von IL-2-Rezeptor-exprimierenden Zellen se-zerniert werden, nachdem dieser Ligandgebunden wurde. Der häufig beobachte-te Mechanismus der IL-2-induziertenDysfunktion von mehreren Organen er-klärt sich durch ein kapilläres „Leaka-ge“-Syndrom, das durch eine lokaleStickstoffoxidfreisetzung aufgrund vonInteraktionen von Monozyten und Ma-krophagen verursacht ist. Studien, diedie IL-2-Therapie durch eine Zugabe
von mononukleären Zellen wie LAK(lymphokine-activated killer) oder TIL(tumor-infiltrating lymphocytes) Zellenergänzten, führten bislang zu keiner Zu-nahme der Remissionsraten [21, 30].
Versuche, durch Blockieren von be-kannten Mediatoren der IL-2-Toxizitätdie Nebenwirkungen der IL-2-Therapiezu verringern, waren bislang enttäu-schend [25]. Derzeit wird versucht,durch Kombinationen mit Medikamen-ten mit additiver oder synergistischerantitumoraler Wirkung, die IL-2-basier-te Zytokintherapie zu verbessern. DieBedeutung der IL-2-Therapie im adju-vanten Bereich nach Tumornephrekto-mie und bei hohem Progressionsrisikowird derzeit ebenfalls untersucht. DurchInhalation von IL-2 bei Patienten mitausschließlich pulmonalen Metastasenlassen sich die Nebenwirkungen beigleicher Effektivität deutlich senken[19].
Kombinationen von Zytokinen
Um die antitumorale Wirksamkeit vonverschiedenen Zytokinen zu verstärken,
wurden Kombinationen dieser Medika-mente untersucht. Interferon-α in Kom-bination mit IL-2 wurde in diesem Zu-sammenhang am häufigsten verwendet.Eine Zusammenfassung der verfügba-ren Phase I- und -II-Studien zeigt anüber 1400 Patienten eine Remissionsra-te von etwa 20% [9]. Komplette Regres-sionen von Metastasen werden in 3–5%der Patienten beobachtet. Um die Über-legenheit der Kombinationstherapie imVergleich zu den Einzelkomponentenwirklich zu beweisen, müssen allerdingsweitere randomisierte Phase-III-Studi-en durchgeführt werden. In einer bereitsvorliegenden Phase-III-Studie [6] wur-de eine signifikant verbesserte An-sprechrate (18,6%) und 1 Jahr progressi-onsfreies Überleben (20,9%) bei Patien-ten beobachtet, die mit kontinuierlichenIL-2-Infusionen zusammen mit s.c.-In-terferon-α behandelt wurden, im Ver-gleich zu den Patienten, die mit den Ein-zelkomponenten therapiert wurden.Derzeit wird untersucht, ob durch diezusätzliche Gabe von Retinsäure eineweitere Verbesserung der Ansprechratenzu erreichen ist. Negrier et al. [32] fan-
Tabelle 1Toxizität im Zusammenhang mit verschiedenen IL-2- und IFN-α-Kombinationsschemata
Variable Negrier et al. [31] Atkins et al. [3] Atzpodien [4] Dutcher et al. [9]
rIL-2 Dosis/ 18 MIU/m2 CIV 14.4 MIU/m2 IVB 20 MIU/m2 d 3–5 SC,wk 1, 4 5MIU/m2 SCdI-5, 12–16 q 8 h, d 1-5 5 MIU/m2 SC d 1, 3, 5,wk 2, 3, 5, 6 q8 h mal 3, dann tgl. mal 5
IFN-α Dosis 6 MU SC 3 MU/m2 IVB 6 MU/m2 SC d 1, wk 1, 4, und d 1, 5 MU/m2 SCTIW q 8 h, d 1-5 3,5, wk 2, 3, 5, 6 q 8 h mal 3, dann tgl. mal 5
Patientenzahl 140 28 152 47Ansprechratea 18,6% 11% 25% (95% Cl, 19%–32%) 17% (95%Cl, 85–31%)Toxizitätb ≥Grad 3 ≥Grad 3 Grad 1–2 Grad 3–4 Grad 1–2 Grad≥3Hypotension 67% 63% 28% 0 23% 4%Fieber 58% NS 71% 13% 34% 21%Erbrechen 30% 50% 71% 4% 60% 40%Diarrhö 25% 25% 25% 0 30% 15%Anämie 16% NS 34% 0 NS NSPulmonale Symptome 15% 21% 33% 7% NS NSNeurologische Symptome 14% 39% 9% 1% 47%c 32%Thrombozytopenie 7% 11% 0 0 NS NSKardiale Symptome 6% 21% 2% 0 4% 0Erhöhtes Kreatinin 5% 21% NS NS NS NSErhöhtes Bilirubin 2% 4% NS NS NS NSTodesfälle 5,7% 0% 0 0
MIU: Millionen internationale Einheiten; MU: Millionen Einheiten; SC: subcutan; CIV: kontinuierliche intravenöse Infusion; IVB: intravenöser Bolus; d: täglich;wk: Wochen; TIW: dreimal wöchentlich; NS: nicht angegeben; q: alle;a Ansprechrate – partiell oder komplett;b Toxikationsklassifikation entsprechend dem National Cancer Institute oder der WHO;c einschließlich Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, etc.
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den in einer prospektiv randomisiertenUntersuchung, bei der 131 Patienten ent-weder mit Interferon-α und IL-2 (beidess.c.) mit und ohne 5-FU therapiert wur-den, keinen zusätzlichen Benefit durch5-FU. Hinzuweisen ist darauf, dass beidieser Untersuchung lediglich bei 5%der Patienten eine partielle Remissionder Metastasen beobachtet wurde.
Prognostische Faktoren wurdenvielfach bezüglich ihrer Bedeutung fürdas Ansprechen auf eine medikamentö-se Therapie untersucht. Elson et al. [10]berichteten schon 1988, dass der Allge-meinzustand der behandelten Patientender Hauptindikator für die Überlebens-zeit war. Negrier et al. [31] zeigten, dassdie Anzahl der beteiligten Organe mitder Ansprechrate korrelierte. So fandensich bei einer IL-2/Interferon-α-Kombi-nationstherapie bei Patienten mit einembefallenen Organsystem Ansprechratenvon 37% im Vergleich zu 23% mit zweibefallenen Organen. Lopez-Hänninen[23] teilte die Patienten in Gruppen mitgeringem (mittlere Überlebenszeit39,4 Monate), mittlerem (mittlere Über-lebenszeit 15 Monate) und hohem (mitt-lere Überlebenszeit von 6,2 Monate) Ri-siko ein. In einer Multivarianzanalysegestalteten sich Risikofaktoren und Ein-teilungen wie folgt: BSG>70mm=2,LDH>280U/l=2, Neutrophile>6000/µl=1, Hb<10 g/dl=1, ExtrapulmonaleMetastasen=1 und Knochenmetasta-sen=1. Die Summe der Punkte ordnetedie Patienten den genannten Gruppenmit geringem (0 Punkte), mittlerem (1–3Punkte) und hohem Risiko (>3 Punkte)zu. Aus diesen Analysen lässt sich fol-gern, dass Tumorlast,Allgemeinzustandund Symptome der TumorerkrankungParameter sind, um Patienten herauszu-finden, die nur eine begrenzte Überle-benszeit und/oder eine geringe Wahr-
scheinlichkeit von Metastasenregressio-nen haben. In Tabelle 1 sind die gängi-gen Therapiepläne mit Ansprechratenund Nebenwirkungen zusammenge-stellt.
Tumornephrektomie bei primärmetastasierter Erkrankung
Eine positive Beeinflussung der Überle-benszeit von Patienten mit primär me-tastasiertem RCC durch eine Tumor-nephrektomie wurde sowohl durch dieEORTC (trail 30947) als auch durch dieSWOG (trail 8949) untersucht [13, 29]. Inbeiden Untersuchungen wurde festge-stellt, dass eine Tumornephrektomie mitanschließender Interferon-α-Therapie(5 Mio. I.E./m2, 3 Tage pro Woche) einesignifikante Verlängerung der Überle-benszeit im Vergleich zur alleinigen In-terferontherapie bewirkt. In der Studievon Flanigan et al. wurden 245 Patien-ten, in der von Mickisch et al. 83 Patien-ten prospektiv randomisiert behandelt.Es fand sich eine Verlängerung sowohldes progressionsfreien Intervalls alsauch der Überlebenszeit. Hierbei ist ins-besondere die mittlere Überlebenszeitvon 17 Monaten im Therapiearm mitbeiden Therapien im Vergleich zu 7 Mo-naten bei alleiniger Interferontherapiezu erwähnen [29].
Diese Studien belegen, dass die Tu-mornephrektomie bei Patienten mit pri-mär metastasiertem RCC den erstenSchritt der Therapie darstellt und nichtobsolet ist.
Zelluläre Therapien
Zelluläre Therapien zielen darauf ab,aufgrund der Immunogenität des Nie-renzellkarzinoms durch eine spezifischeInduktion des Immunsystems eine Re-
gression von metastatischen Läsionenzu bewirken.
Der Einsatz von TIL (tumorinfil-trierende Lymphozyten) und LAK (lym-phokinaktivierte Killerzellen) wurde inmehreren Untersuchungen analysiertund zeigte in den ersten Studien vielver-sprechende Ergebnisse. Um die LAK-Zellen zu gewinnen, wurden die Patien-ten zunächst mit IL-2 behandelt. 48–72 hdanach wurden mittels Leukapheresedie Lymphozyten gewonnen und nachStimulation und Kultivierung in vitroden Patienten reinfundiert. Unter 72 be-handelten Patienten fand sich bei einemPatienten eine komplette Remission, bei17 weiteren partielle Remissionen [38].Nach diesen anfänglich erstaunlich gu-ten Resultaten konnten andere Studiendiese Remissionen nur bedingt nachwei-sen, sodass die LAK- wie auch die TIL-Therapie trotz des interessanten und un-tersuchungswürdigen Ansatzes derzeitnur an wenigen Zentren weiterverfolgtwird [12, 21].
Neoantigene, die mit der malignenTransformation der Zelle assoziiert sind,sind meist unfähig, das Immunsystemauf die Präsenz eines existierenden Ri-sikos hinzuweisen. In Tabelle 2 ist dieDifferenzierung von individualspezifi-schen und tumorspezifischen Tumoran-tigenen dargestellt.
Tatsächlich sind schnell wachsendeTumoren häufig ohne effektives inflam-matorisches Infiltrat. Darüber hinaussind ihre Zellen nicht in der Lage, Anti-gen präsentierende Zellen (APC) zu re-krutieren und zu aktivieren. MehrereMechanismen sind deshalb beschriebenworden, wie die Tumorzellen sich demImmunsystem entziehen. Tumoren se-zernieren immunsupressive Faktorenwie TGF-β und IL-10. InfiltrierendeLymphozyten werden beispielsweisedurch eine Transformation des CD-3-Rezeptors inaktiviert.Zusätzlich sterbenTumorzellen bevorzugt durch Apoptoseab, wodurch keine Stressproteine freige-setzt werden, wie es im normal regene-rierenden Gewebe beobachtet wird [24].
Die Migration von Tumorzellen inLymphknoten ist meist assoziiert mitTumorprogression und metastatischerAussaat, obwohl dort die Antigenprä-sentation durch APC mit konsekutiverAktivierung der T-Zell-vermittelten Im-munantwort erfolgt. Offensichtlich be-steht also ein Defizit von direkter Anti-genpräsentation in den Lymphknoten.
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Tabelle 2Tumorantigene: Aufteilung und spezifische Besonderheiten (nach [16])
TumorantigeneIndividualspezifisch „Shared“
GewebespezifitätZufallsmutation Tumorspezifität
Z. B. ras/viral Z. B. Mage Differenzierung
● Toleranz Nein Nein Partiell Partiell● T Zell-Affinität Hoch Hoch Hoch/mittel Mittel/schwach● Abstoßungsantigen Stark Stark Stark/mittel Mittel/schwach
Zusätzlich sind Tumoren wenig effektiv,tumorspezifische T-Zellen zu aktivieren.Die Fähigkeit, naive CD8+-T-Zellen zuaktivieren, ist eine exklusive Besonder-heit von spezialisierten APC. Darüberhinaus unterstreicht die Unfähigkeit vonwachsenden Tumoren, direkt mit Anti-genen und kostimulatorischen Molekü-len an CD4+-Zellen in effektiven Kon-takt zu kommen, die Bedeutung dieserals cross-presentation bezeichneten An-tigenpräsentation. Hierbei werden Anti-gene, die von der Tumorzelle exprimiertwerden, zu einer APC transferiert unddurch diese repräsentiert. Bevan, Goo-ding und Edwards beschrieben als erstediese Form der Antigenpräsentation [5,18] und bewirkten dadurch einen neuenZugang, um Tumorvakzine zu ent-wickeln.Um das Ziel der Antigenpräsen-tation zu erreichen, muss Vakzine alsonicht nur das Tumorantigen vermitteln,sondern zusätzlich adäquate MHC-Mo-leküle und andere kostimulatorischeMoleküle liefern. Dieser Therapieansatzresultierte in mehreren Versuchen, Tu-morzellen zu besseren APC umzustruk-turieren.
Um eine T-Zell-Antwort zu ent-wickeln, müssen APC den T-Zellen zweiSignale vermitteln. Das erste kommtvom MHC/Antigenkomplex an den T-Zell-Rezeptor, das zweite Signal vonkostimulatorischen Molekülen. Die B7-Gruppe ist hierbei der bedeutendste Ver-treter [2].
Dendritische-Zellen-basierteVakzinetherapie beim Nierenzellkarzinom
Die Verwendung genetisch modifizier-ter Karzinomzellen als Tumorvakzinegewann in den letzten Jahren mehr undmehr an Bedeutung [2, 8]. Nach der ur-sprünglichen Hypothese wurden Tu-morzellen mit Zytokinen zur Aktivie-rung des zellvermittelten Immunsy-stems modifiziert. Es zeigte sich jedoch,dass somatische Zellen, auch wenn siemit Zytokinen infiziert sind, nur sehrmangelhaft Antigen an naive CD4+-und CD8+-Zellen präsentieren. Dies isteine exklusive Potenz der APC. Aus die-sem Grund wurde der Transfer von Tu-morantigenen an professionelle APC zu-nehmend bedeutsam, um so naive CTL-Vorläufer zu aktivieren und die Expan-sion von bereits aktivierten- oder Me-mory-CTL zu fördern. Die zentrale Rol-
le in diesem Verfahren fällt der APC zu.Sowohl Makrophagen als auch insbe-sondere dendritische Zellen (DC) erwie-sen sich als äußerst effektiv in der Pro-zessierung und Präsentation von Anti-genen [35, 42]. Besonders wichtig ist dieFeststellung, dass Phagozyten exogenesAntigen über ihre MHC-Klasse-I-Mole-küle präsentieren können. Stuhler undWalden [43] konnten mit ihrer Hybrid-zellvakzine, bestehend aus allogenenAPC fusioniert mit Tumorzellen, Re-gressionen von Tumoren im Mausmo-dell nachweisen.
Erste experimentelle Übertragun-gen dieser Prinzipien auf die Therapievon Patienten mit metastasierten Karzi-nomen zeigten sowohl beim Nierenzell-karzinom als auch beim malignen Mela-nom Remissionsraten von etwa einemDrittel der therapierten Patienten [20,33].Weitere klinische Studien müssen al-lerdings die Effektivität dieser neuenTherapieformen evaluieren.
Allogene Stammzelltrans-plantation beim metastasiertenNierenzellkarzinom
Begründet in der Beobachtung, dass ei-ne allogene Stammzelltransplantationeine Graft-versus-Leukemia-Reaktionbei Patienten mit hämatologischen ma-lignen Erkrankungen auslösen kann,wurde analog bei soliden Tumoren ver-sucht, eine Graft-versus-Tumor-Reakti-on auszulösen. Childs et al. [7] berichte-ten als erste Ende letzten Jahres von Re-gressionen nach allogener Stammzell-transplantation bei Patienten mit meta-stasiertem Nierenzellkarzinom. 19 Pati-enten wurden nach cyclophosphamid-und fludarabinhaltiger Chemotherapiemit Stammzellen eines HLA-identischenSpenders behandelt. 10 Patienten (3komplette und 7 partielle Remissionen)zeigten ein objektives Ansprechen aufdiese Therapie. Interessanterweise fandsich bei allen Patienten erst dann eineRegression der Läsionen, wenn kein T-Zell-Chimärismus, also eine Mischungvon Patienten- und Spender-T-Zellenmehr vorlag.
Einschränkend für diesen beein-druckenden Therapieansatz ist, dass nurfür etwa 30% der Patienten ein geeigne-ter Spender unter deren Geschwisternzu finden ist. Zusätzlich sind die Neben-wirkungen trotz der heute möglichenMinitransplantation beträchtlich,sodass
18 der 19 von Childs et al. [7] behandel-ten Patienten, eine Graft-versus-Host-Reaktion entwickelten. Zwei dieser Pati-enten sind an diesen Nebenwirkungenverstorben. Durch weitere Erfahrungenwerden allerdings diese Nebenwirkun-gen sicherlich besser beherrschbar wer-den, sodass kommende Phase-II-Studi-en zeigen werden, ob bei gleicher Effek-tivität und geringeren Nebenwirkungendieser Therapieansatz durchführbar ist.
Fazit für die Praxis
Die Behandlung des metastasierten Nie-renzellkarzinoms bleibt weiterhin schwie-rig. Keines der beschriebenen Therapie-konzepte kann bislang als Standardthera-pie bezeichnet werden. Aufgrund derneuen Daten der EORTC und der SWOG istbei Patienten mit noch in situ befindli-chem Tumor die Tumornephrektomie mitanschließender Zytokintherapie eineralleinigen medikamentösen Therapieüberlegen.Trotz der schlechten Prognose der Patien-ten mit metastasierter Erkrankung istdiese Tumorentität aufgrund ihres immu-nogenen Charakters besonders interes-sant, um durch gezielte Manipulation desImmunsystems eine positive Beeinflus-sung des Krankheitsverlaufe zu erreichen.Es zeichnet sich ab, dass nach erfolgreicherImmuntherapie – ob unspezifisch durchZytokine oder mittels neuer spezifischerzellulärer Therapieansätze – bei den Pati-enten, die ein klinisches Ansprechen aufdie Therapie zeigen, auch eine Verlänge-rung der Überlebenszeit erreicht werdenkann.Trotz der Aufbruchstimmung, dieerste positive Studien der spezifischen zel-lulären Therapien in den letzten Monatenausgelöst haben, müssen weitere prospek-tive Studien zeigen, ob die ersten Beweiseder Therapieprinzipien auch in größerenPatientenkollektiven nachvollzogen wer-den können und ob möglicherweise Kom-binationen der verschiedenen Konzepteeine weitere Steigerung der Effektivitäterbringen.
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