Traitementsneoadjuvantsdanslescancersdusein
SylvieGiacche6Centredesmaladiesdusein
HôpitalsaintLouis
Lirel’ar)cledewanglopeznaboltz2015
Tumeurs localement avancées
• Tumeurs non accessible à un traitement chirurgical d’emblée
• Deux présentations
– Cancer du sein localement avancé « négligé » T4: extension à la peau, à la paroi thoracique
– Cancer du sein inflammatoire
Tumeurs localement avancées
• Tumeurs dont le traitement chirurgical initial ne peut être conservateur – Tumeurs > 5 cm: T3 – « Gros T2 » – T4: extension à la peau, à la paroi thoracique
Traitement néoadjuvant
(chimiothérapie et /ou hormonothérapie)
Chimiothérapie néoadjuvante
• Impact favorable de la chimiothérapie dans ces situations a conduit à
traitement des cancers du sein à un stade plus précoce
BUT
• Augmenter la survie sans progression et / ou la survie globale
• Augmenter le taux de conservation
mammaire
Evaluation de la réponse à la chimiothérapie néoajuvante
• Réponses cliniques difficiles à évaluer et difficilement comparables d’une étude à une autre
• Mammographie + échographie • IRM +++ valeur prédictive d’une réponse
histologique semble mauvaise (30 % de faux negatifs)
• • Pet scan +++: réponse métabolique (variation du
SUV max)
Réponse à la chimiothérapie néoadjuvante
Réponse complète histologique (pCR) Différentes évaluations de la réponse histologique
comparaisons difficiles
Plupart des « anciennes »études Réponse au niveau du sein, pas au niveau des ganglions
LES ÉTUDES
Métaanalyse de 9 essais randomisés comparant chimiothérapie néoadjuvante vs CT adjuvante
Série Pts Stades RCC (%) p CR (%) Suivi
Semiglazov 137/134 T1-3 N0-1 12.4 29 5
Mauriac 134/138 T2-3,N0-1 33 ND 10
Scholl 191/190 T2-3,N0-1 30 ND 8.5 (54 M)
Scholl 207/207 T2-3, N0-1 13 ND 105 M
Powles 105/107 T1-4,N0-1 19 10 % 5
Makris 309 T0 – 4, N0-1 22 7 % 48 m
Avril 272 T2-3, N0-1 33 ND 124m
Van der Hage (EORTC)
350/348 T1c-T4b,N0-N1
6.6 3 4
Wolmark NSABPB18
760/763 T1-T3, N0-N1 36 13% 5
D. Mauri, et al: Neoadjuvant versus Adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis. JNCI, 97, 3, 2005
RCC: reponse clinique complète, pCR: reponse histologique complète
Métaanalyse Resultats
• Pas d’avantage en survie sans progression ni survie globale
• La chimiothérapie néoadjuvante est associée avec un
risque augmenté de rechute locale surtout si traitement local par radiothérapie exclusive
• Hétérogénéité des taux de réponses complètes
cliniques (7-65 %) des taux de réponse histologiques (4-29 %)
D. Mauri, et al: JNCI, 97, 3, 2005
Les grands essais NSABP B18 et B27
LesgrandsessaisNSABPB18etB27
NSABP B18 (1523 ptes) Chirurgie suivie de AC X4
VS ACX4 suivi de chirurgie Réponse complète histologique (RCH ou pCR) = 13 % Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %) Surtout chez ptes < 50 ans
NSABP B25 (718 VS 1490 ptes)
• AC X4 + Taxotere suivi de chirurgie (718 )
VS
• ACX4 suivi de chirurgie puis Taxotere (1490)
• pCR = 25 %vs 13 %
NSABP: réponse histologique
• 9 % de réponse histologique complète • 4 % avec in situ résiduel sans tumeur
infiltrante = 13 % de pCR • Nombre de patientes N-: 41 % (bras neoadj)
vs 57 % (bras adj) (p< 0.05)
Actualisation des donnés à 9 ans Survie sans progression Survie Globale
Néoadjuvant Adjuvant Néoadjuvant Adjuvant
≤ 49 ans 55 % 46 % 71 % 65 %
> 50 ans 56 % 60 % 67 % 75 %
Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %)
Surtout chez ptes > 50 ans
Wolmark N et al; JNCI, 2001, 30: 96-102
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, 26778-785 , 2008
Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008
Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27)
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008
Néoadjuvant vs adjuvant Ce que nous avions appris …
3 mois Préop
(anthracyclines)
3 mois Postop
(anthracyclines) =
La réponse histologique Peut être un facteurprédictif de survie++
Réponse complète histologique
1
2
Utilisation de nouvelles molécules pour obtenir plus de réponses histologiques complètes
NASBP B-27 : Modalités Thérapeutiques
Cancer du Sein opérable
Randomisation
I II III
AC x 4 Tam X Ans
AC x 4 Tam X 5 Ans
AC x 4 Tam X 5 Ans
Chirurgie Docetaxel x 4 Chirurgie
Chirurgie Docetaxel x 4
NSABP B-27 : Réponse pathologique (pCR)
p < 0.001
AC Taxotere (718 pts)
AC (1 492 pts)
3.9%
9.8%
Pas de Tumeur Non-Invasif
6.9%
18.7%
13.7% 25.6%
20%
10%
0
30%
Bear H: San Antonio, 2001
NSABP B-27 : Ganglions Positifs
48.5%
p < 0.01
AC (1 492 pts)
AC Taxotere (718 pts)
80%
60%
40%
20%
0
40.5%
NSABP B-27 : Chirurgie Conservatrice
p = 0.70
61% 63%
80%
60%
40%
20%
0 AC
(1 492 pts) AC Taxotere
(718 pts)
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, 26778-785 , 2008
Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 et B-27
NSABP B-27: Conclusion
En préopératoire, l’addition de Taxotère après chimiothérapie par Doxorubicine-Endoxan
réduit de façon significative l’incidence de rechute locale. (p : 0,0034).
§ n’affecte pas la la survie sans metastases ni la survie globale,
La survie sans rechute semble améliorée chez les patientes ayant une réponse clinique partielle après Doxorubicine-Endoxan et qui reçoivent 4 cures de chimiothérapie avec du Taxotère (p : 0, 007)
Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):2019-27. Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):2019-27.
En 2017, Pourquoi la chimiothérapie néoadjuvante, pour qui?
• Testerlasensibilitéàlachimiothérapieentempsréel(clinique,histologique)etmieuxconnaîtrelabiologiedelatumeur
• PermeFreunechirurgieconservatrice(conserva)onmammaireini)alementimpossibleouaméliora)ondurésultatesthé)quefinal)
• Testerdenouvellesmoléculesetdenouvellesassocia)ons……avecdesréponsesplusrapides(etàmoindrecoût)qu’enadjuvant
Définition Réponsecomplètehistologique
Absencedecancerinfiltrantdansleseinetdanslesganglions(persistancedecarcinomeinsitu=
pCR)
CortazarP,etal.Pathologicalcompleteresponseandlong-termclinicalbenefitinbreastcancer:theCTNeoBCpooledanalysis.Lancet2014;384:164e72.
LetauxdeRChistologiquevariedefaçonimportanteenfoncJondutypetumoral
LuminalA(N=572) LuminalB(HER2-)(N=211) (N=281)
LuminalB(HER2+)HER2+(non-luminal)(N=178)
Triple-negaJveN=362)
40
35
30
25
20
15
1050
RCH(%)
UntchM,etalJClinOncol.2010,Apr20;28(12):2024-31
RÉPONSECOMPLÈTEHISTOLOGIQUE=ÉLÉMENTPRÉDICTIFDELASURVIEÀLONGTERME?«GOODSURROGATEDELASURVIE»
Ledébatcon)nueen2017….
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008
Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27)
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008
Prognostic impact of pathologic complete response (pCR) on disease-free survival (DFS) in 4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype.
von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:1796-1804
withluminalA– luminalB,HER2neg luminalB,HER2pos
luminalB,HER2negTNHER2-posi)ve(nonluminal
Patricia Cortazar et al; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172
Métaanalysede12essaisnéoadjuvantsBUT:pCRindicateurdesurvie
Patricia Cortazar et am; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172
Association between pCR and event-free survival, by breast cancer subtype pCR=pathological complete response. HR=hazard ratio.
Patricia Cortazar ; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172
ER+
HER2+++
TN
Méta-analysedelaFDA
• LapCR:critèredejugementintermédiairepermetl’enregistrementdenouvellesmoléculesthérapeu)ques
Chirurgieaprèschimiothérapienéoadjuvante
Chirurgie après la chimothérapie néoadjuvante
• La chimiothérapie néoadjuvante peut « permettre une chirurgie conservatrice » chez une patiente chez qui elle n’était pas possible initialement......
• Repérage de la tumeur initiale…..
• Bonne appréciation tumorale initiale • Eliminer une tumeur bifocale (IRM initiale, Pet scan)
• Etude ganglionnaire…place du sentinelle
PlutôtNONPasde
consensus..études
ExploraJonganglionnaireaprèschimiothérapie
• CurageaxillairesienvahissementiniJal(prouvéounonhistologiquement)
• ChezlespaJentesN0:– PlacedusenJnelle?
• PlutôtNONmaissibonneexplora)onaxillaire(echographieaxillaireaveccytoponc)onoumicrobiopsie;petscan..)possible
• Etudesencours– SenJnelleavantlachimiothérapie?
• études
RecommandaJonsNCCN(exploraJonaxillaireaprèschimiothérapie)
RecommandaJonsNCCN(exploraJonaxillaireaprèschimiothérapie)
RÉPONSE INITIALE À LA CHIMIOTHÉRAPIE GUIDE T-ELLE LE TRAITEMENT ULTÉRIEUR ?
Essai Gepartrio
Evaluation finale / Chirurgie
4 cycles de TAC (321 ptes)
4 cycles de navelbine + capecitabine (301 ptes)
Toutes les Patientes
(2090 ptes))
2 cycles
Première Phase
4 (704) ou 6 (686) cycles de TAC
Seconde Phase
Randomisation
.
TAC.
pCR:5,3%vs6%
Von Minckwitz, JNCI, 100, 2008
Essai Gepartrio (2)
Répondeurs
4TACRépondeurs
6TAC
Nonrépondeurs
4TAC
NonrépondeursNavelbinexeloda
NombrePaJentes
704 686 321 301
pCR
21% 23% 5,3% 6%
Chirurgieconservatrice
67,5% 68,5% 184(57%) 180(59,8%)
Disease-free and overall survival in (A, B) responding, (C, D) nonresponding, and (E, F) all patients comparing response-guided with conventional chemotherapy.
von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630
Répondeurs
NonRépondeurs
TouslespaJentes
Forest plot for disease-free survival comparing response-guided with conventional chemotherapy in subgroups.
von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630
Conclusion Ø 1) Chez les non répondeurs, pas d’intérêt des
nouvelles molécules…. Ø Chez les répondeurs, pas d’effet d’addition de
cures…..de 8 cures/ 6 cures Ø 2) Meilleure DFS quand changement de
traitement (intensification et changement de molécules). Ø Cette approche bénéficie plus aux patientes
ayant un KS RH+ Ø Stratégie ???va changer…
Maladie résiduelle après chimiothérapie néo-adjuvante ?
• Intérêt d’une chimiothérapie « adjuvante » après chimiothérapie néo-adjuvante si maladie résiduelle (N+) ?
• Peu de données
Chimiothérapie « adjuvante » après chimiothérapie néo-adjuvante, Etude MD
anderson,
• 193 ptes traités par vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide (VAC, 3 cures); 12 % de pCR.
• Si tumeur résiduelle > 1 cm3
VAC 5 cures Vinblastine, metho, 5-FU; VMF 5 cures
PFS et OS « tendance » à être plus élevé avec VMF (non significatif)
………
Thomas E. et al, JCO,22, 2004,
Chimiothérapie néoadjuvante des cancers du sein HER2+++
RôleduTrastuzumabennéoadjuvant
NombreuseétudesdephasesII,avecdestauxdepCRentre18et47%
Disease-freesurvivalofrandomizedstudypopulaJon(100%vs85%).
• pCR:25%groupechimioseule
• pCR:67%groupechimio+Hercep)ne Buzdaretal.ClinCancerRes,2007,13(1):228.
• 164 patientes HER 2 +++ 4 cures de Taxol (225 mg/m2 en perfusion de 24 heures) suivies de 4 cures de FEC 60 avec ou sans Herceptin hebdomadaire pendant 24 semaines.
• L’essai a été arrêté précocement par le comité de surveillance après l’inclusion de 42 patientes du fait de la supériorité du bras avec Trastuzumab
EvaluaJonduTrastuzumabennéoadjuvant,PremieressaiphaseIIrandomisé
Etude NOAH HER2-posiJveLABC(IHC3+orFISH+)
H+AT/3semx3cycles
AT/3semx3cycles
AT/3semx3cycles
HER2-negaJveLABC(IHC0/1+)
H+T/3semx4cycles
T/3semx4cycles
T/3semx4cycles
H/3semx4cycles+CMF/4semx3cycles
CMF/4semx3cycles
CMF/4semx3cycles
Chirurgiepuisradiothérapie Chirurgiepuisradiothérapie Chirurgiepuisradiothérapie
Hpoursuivi/3semjusqu’à52sem
AT:Doxorubicine60mg/m2+PACLITAXEL150mg/m2J1-J21qW3T:PACLITAXEL175mg/m2J1-J21qW4H:TRASTUZUMABaLespa)entesRH+recevrontdutamoxifèneenadjuvant GianniL.etal.Lancet2010;375:377-84
EtudeNOAHRéponsecomplètepathologiqueenITT
50
40
30
20
10
0
p=0,002
p=0,029
AvecH SansH
HER2négaJfHER2posiJf
%depa
Jents 43%
23%17%
GianniL.etal.Lancet2010;375:377-84
Pts Evènements
HR 95% CI p
H + CT 115 17 0.65 0.34-1.2
3 0.18
CT 112 22
EtudeNOAH
Surviesansévénements Survieglobale
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42
Mois
ProbabilitédeSSE
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42
Mois
Pts Evènemen
ts HR 95% CI p
H + CT 115 36 0.56 0.36-0.85 0.006
CT 112 52
ProbabilitédeSG
CT
H+CTH+CT
CT
Médianedesuivi:3ans
GianniL.etal.Lancet2010;375:377-84
Figure 2. Event-free survival (A) and overall survival
Luca Gianni et al, Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort; Volume 15, Issue 6, 2014, 640–647
null,
TauxdeconservaJonmammairechezlespaJentesayantuncancerdusein
localementavancéHER++
Cancerdusein HER2+++ p
Pa)entestraitées
AvecTraztuzumabN:115
SansTraztuzumabN:113
Chirurgie 96(83%) 88(78%)
Chirurgieconservatrice 22(23%,95%CI15–33)∗ 11(13%,95%CI6–21)∗
-Mastectomy 74(77%,95%CI67–85)∗ 77(88%,95%CI79–94)∗
SemiglazovV,1.EurJSurgOncol.2011Oct;37(10):856-63.
Rémagus • RecherchedesfacteursprédicJfsdelaréponsehistologiquecomplète++++
• 350pa)entes(120HER2+++)ayantuncancerduseindestadeIIàIVtraitéesparunechimiothérapienéoadjuvanteparECT+/-Celcoxib(HER-),+/-Hercep)ne(HER2+)
• Tauxderéponsecomplètehistologique(seinetganglions):– 19%sansTraztuzumab– 26%avecTraztuzumab
Piergaetal,BreastCancerRestreat,2010
FacteurspronosJques• Chezlespa)entesayantunetumeurER+,HER2neg
– Tailletumoralepluspe)te(T2vsT3)– Expressiondesrécepteursàlaprogesterone(PgR)– pCR.
• ChezlesptesayantunetumeurHER2+++– neoadjuvanttrastuzumabpasassociéavecunbénéficedelaDFS.
– pCRaxillaireestleseulfacteurpronos)cassociéaveclaDFS:[HR:0.44,95%CI=0.2-0.97,p=0.035]
• DFSetOSsontplusélevéchezlesHER2+++quelesHER2neg(HR=0.58[0.36-0.92],p=0.021).
DFS as a function of ER status (whole population)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
months
%
number at risk
123
203
105
198
98
181
93
167
89
154
82
145
75
122
60
86
27
49
7
19
0
1
ER neg(n=123) HR=1ER pos(n=203) HR=1 [0.66 ; 1.50]
log rank test, p=0.98
DFS as a function of PR status (whole population)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
months
%
number at risk
184
138
164
135
147
128
137
119
127
112
117
106
105
90
78
67
37
38
9
17
0
1
PR neg(n=184) HR=1PR pos(n=138) HR=0.61 [0.40 ; 0.93]
log rank test, p=0.02
DFS as a function of HER2 status (whole population)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
months
%
number at risk
209
117
194
109
172
107
160
100
149
94
139
88
125
72
93
53
47
29
14
12
1
0
HER2 neg(n=209) HR=1HER2 pos(n=117) HR=0.62 [0.40 ; 0.97]
log rank test, p=0.03
A" B" C"
A=ER+vsER-;B:PgR+vsPgR-;C:HER2+vsHER2-Rémagus : DFS
S.Giacchep,europeanjournalofcancer2017
Trastuzumabetanthracyclines• U)lisa)onconjointed’anthracyclineetdeTrastuzumabdanslesgrandesétudesdenéoadjuvantchezlespa)entesHER2+++,toxicitécardiaque«acceptable»
• CeFeassocia)onreste«douteuse»quantàsoninocuité• Analyserétrospec)vedes583pa)entesayantreçudesanthracyclinesavecTrastuzumab(T)(3essaisdenéoadjuvant)– Apprecia)ondutauxdetoxicitécardiaque(variablelinéaire)– Augmenta)ondelatoxicitécardiaque(OR=1,95,95%CI1,16-3,29)
– 44évènementscardiaquesgroupeavecTvs28danslegroupesansT
Bozovic-SpasojevicILancetOncol.2011Mar;12(3):209-11
TraitementnéoadjuvantchezpaJentesayantuncancerduseinHER2+++
• Doubleblocage?• Trastuzumab+an)TK(Lapa)nib)• Trastuzumab+pertuzumab
VoiedesignalisaJonHER2
• Lestraitementsan)-HER2comprennentdesan)corpsmonoclonauxdirigéscontreledomaineextracellulaire(trastuzumab)etdespe)tesmoléculesinhibitricesdelatyrosinekinase(lapa)nib)
Ras
Raf
Erk
Rsk
PI3K
TORC1
Rheb
PIP3
Tuberin
PTEN
TORC2MEK
Akt PDK1
HER2/HER3Trastuzumab
Lapa)nib
BaselgaJetal.SABCS2010
Stra)fica)on:• T≤5cmvs.T>5cm• REouRP+vs.RE&RP–• n0-1vs.n≥2• Chirurgieconservatriceounon
CSHER2+invasifopérableT>2cm(CSinflammatoireexclu)FEVG≥50%n=450
34sem52semainesdetraitementanJ-HER2
lapa)nib
trastuzumab
lapa)nibtrastuzumab
FECX3
CHIRURGIE
RANDOMISATION
lapatinib
trastuzumab
lapa)nibtrastuzumab
paclitaxel
paclitaxel
paclitaxel
+12sem6sem
Neo-ALTTO
BaselgaJetal.Lancet.2012Feb18;379(9816):633-40.
Neo-ALTTOEfficacité–pCRettpCR
L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab pCR : pathologic complete response
p=0.13
p=0.001
L T L+T
46.9%
27.6%20.0%
n=150* n=145* n=145*
tpCRpCR
L T L+T
51.3%
29.5%24.7%
n=154 n=149 n=152
p=0.0001
p=0.34
010203040506070
%Rép
onse
Réponsecomplètehistologique pCRlocorégionale(totale)*Al’exclusionde15pa)entsavecstatut
ganglionnairenonévaluable
BaselgaJetal.Lancet.2012Feb18;379(9816):633-40.
Kaplan-Meier curves for event-free survival and overall survival Event-free survival shown for the intention-to-treat population (A), those with hormone-receptor-negative disease (B), and those with hormone-receptor-positive disease (C). Overall survival
Evandro de Azambuja ; Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response; The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 10, 2014, 1137 - 1146
Survieneoalvo
R
ACèwP+T
ACèwP+L
ACèwP+T+L
Cancerdusein
opérableHER2+
529ptes
Trastuzumabpendant1an
Tissuspouranalysedesbiomarqueurs
Tissuspouranalysedesbiomarqueurs
Chiru
rgie
T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wP = paclitaxel hebdomadaire
ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé
NSABPB-41:évaluaJondulapaJnibennéo-adjuvantdanslecancerduseinHER2+
• Critères:pCR,événementscardiaques,surviesansévénement,survieglobale
NSABPB-41:évaluaJondulapaJnibennéo-adjuvantdanslecancerduseinHER2+(2)
• Critèredejugementprincipal– Tauxderéponsehistologiquedanslatumeurmammaire(différencenonsignifica)ve)
• Critèresecondaire– pCRseinetganglions:limitedelasignifica)vité
wP = paclitaxel hebdomadaire
Tauxderéponsehistologique
p = 0,78
p = 0,056
Pour
cent
age
49,4 47,460,2
0
20
40
60
80
100
ACàwP+T(n=176)
ACàwP+L(n=171)
ACàwP+T+L(n=117)
ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé
Pertuzumab:InhibiteurdedimérisaJonHER2ACmonoclonalanJHER2ciblantunepitotedifférentdeceluidu
TrastuzumabHER2-HER3
§ Pertuzumabestunan)corpsmonoclonalhumanisé,premierd’unenouvelleclassedethérapieciblée:LesinhibiteursdedimérisaJonHER2
§ Enbloquantladimérisa)onHER2,pertuzumabinhibelesvoiesdesignalisa)onHERàl’originedelaproliféra)onetdelasurviedescellulestumorales.
§ Pertuzumabempêchelaforma)ondudimèreHER2:HER3,
Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317-328 Augus et al. Cancer Cell 2002;2:127-137
NeoSphereDesigndel’étude
THP(n=107)docetaxel+trastuzumab+
pertuzumab
HP(n=107)trastuzumab+pertuzumab
TP(n=96)docetaxel+pertuzumab
C
docetaxel/3semx4→FEC/3semx3
trastuzumab/3semcycles5–17
FEC/3semx3trastuzumab/3sem
cycles5–17
FEC/3semx3trastuzumab/3sem
cycles5–17
FEC/3semx3trastuzumab/3sem
cycles5–21
Schéma:/3semx4
TH(n=107)docetaxel+trastuzumab
Pa)entsavecCSHER2+opérableoulocalementavancéouinflammatoire*Chimio-naïfs&tumeurprimi)ve>2cm(n=417)
CS,cancerdusein;FEC,5-fluorouracile,épirubicineetcyclophosphamide*Localementavancé=T2–3,N2–3,M0ouT4a–c,toutN,M0;opérable=T2–3,N0–1,M0;inflammatoire=T4d,toutN,M0H,trastuzumab;P,pertuzumab;T,docetaxel GianniL,LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.
CHIRURG
IE
H,trastuzumab;P,pertuzumab;T,docetaxel
NeoSpheretauxdepCR(ITT);(seinseul)
p=0.014150
40
30
20
10
0 TH THP HP TP
pCR,%±95%IC
p=0.003
29.0
45.8
16.8
24.0
p=0.0198
GianniLetal.Lancetoncology2012
NeoSpherepCRetstatutrécepteurshormonaux
0
10
20
30
40
50
60
70
TH THP HP TP
REouRPposiJfsREetRPnégaJfs
20.026.0
17.4
36.8
29.1 30.0
63.2
5.9
pCR,%±95%IC
H,trastuzumab;P,pertuzumab;T,docetaxel
GianniL,LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.
Luca Gianni et al; Lancet Oncology; Volume 17, Issue 6, 2016, 791–800
NeopshereDFS,survieA:Docetaxel+trastuzumabB:Docetaxeltrastuzumab+pertuzumabC:trastuzumab++pertuzumabD:Docetaxel+pertuzumab
TraitementnéoadjuvantdescancersduseintriplesnégaJfs
LuminalA(N=572) LuminalB(HER2-)(N=211) (N=281)
LuminalB(HER2+)HER2+(non-luminal)(N=178)
Triple-negaJveN=362)
40
35
30
25
20
15
1050
UntchM,etalJClinOncol.2010,Apr20;28(12):2024-31
CancersduseintriplenégaJfs,chimiothérapie
néoadjuvante
Pasdetraitementdechimiothérapiestandard
• CMF• Taxanes• Pla)nes(SilverDPJCO2010),simuta)onBRCA1/A2
• Alkylantsàfortedose(chimiothérapiedosedense–SIM)
• Bevacizumab• InhibiteursdePARP• InhibiteursdePD-1etdePD-L1
Placedubevazucimab
• CancerduseinTN:hautniveauintratumoraldeVEGF• PlusdeVEGFA/auxnonTN• LesTNpourraientavoiruneplusgrandesensibilitéaux
inhibiteursdel’angiogénèse
Linderholmetal,AnnOncol,20,2009,AndréF.etal,Clincancerres,2009
Placedubevazucimab,deuxessaisphaseIII
HarryDBear;M.D;PhDNewenglandjournalofmédicine;2012
vonMinckwitzG,HER2-nega)vebreastcancer.NEnglJMed.2012Jan26
1990-2003 2003-2008 Patients number
196 132
Treatment SIM Regimen - Cyclophosphamide : 1.2g/m2 d1 - Epirubicin 75mg/m2d1 - q2w, 6 cycles
ECT regimen - Cyclophosphamide 750mg/m2 d1 - Epirubicin 75mg/m2 d1, 4c - followed by 4c of docetaxel 100mg/m2
- Q3w, 8 cycles
Locallyadvancedandinflammatorybreastcancers
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Surgery was done after chemotherapy followed by radiotherapy
pCR was defined as no residual invasive tumour in breast and lymph nodes
138 patients with frozen biopsies were studied for further molecular analyses
Résultats SIM ECT
Number pCR (%) Number pCR (%)
p53 mutated 63 23 (37%)* 39 9 (23%)
wild type
70 0 (0%) *
58 1 (2%)
Triple negative
25 15 (60%)*
29 5 (17%)†
Others 95 8 (8%)*
67 5 (8%)†
* p<0.0001 § p= 0.001 † NS
DFS in triple negative patients
In the SIM arm the high pCR rate of the TN is translated into a non significative increase of PFS (p = 0.006)++++ Conversely, in the ECT arm, despite a better histologic response, the PFS of the TN is significatively worse (p = 0,002).
Hormonothérapie néoadjuvante
Place de l’hormonothérapie néoadjuvante Ø But: même que celui de la chimiothérapie… Ø Le taux de RCH est plus faible dans les cancers luminaux
que les cancers HER2+++ ou les cancers triple négatifs la RCH n’est pas un bon élément d’évaluation d’efficacité
de l’hormonothérapie dans les cancers du sein luminaux
Critèresdejugementefficacité
Hormonothérapie néoadjuvante
Ø Réponse au niveau des marqueurs biologiques – Diminution expression des récepteurs
progestérone – Diminution marqueurs de la prolifération
Ø Les études ont comparé Tamoxifène aux anti aromatases (5 études, 1 métanalyse) Ø Réponse clinique et echo supèrieure avec IA
Co`uPH,Bullcancer;2017
ScorePepi=ScorepréopéraJveendocrineprognosJcindex
• Défini)onderéponsehisto-biologiqueàl’hormonothérapienéoadjuvante,àpar)rd’uneétudecomparantlétrozoleautamoxifène
• Combinaison:– Caractéris)questumorales(TetN)– Bio:niveauREetKI67aprèstraitement
EllisMJetal:JNCI,2008
3classesselonscore0/1-3,/4-12
QUELLEHORMONOTHERAPIE?
Etudes randomisées d’hormonothérapie néoadjuvante avec Antiaromatases
Nbre ptes
Stades Réponse clinique
Amélioration chirurgie
Eirmann Ann oncol 2001
Létrozole Tamoxifène
154 170
T3-T4 55 % 36 %
45 35
Smith, IMPACT JCO, 2001
Anastrozole Tamoxiféne Association
113 108 109
T3-T4
37 36 39
46 22 26
Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003
Anastrozole Tamoxiféne Association
30 30 30
T3-T4
70 44 45
ND
Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003
Exemestane Tamoxifène
36 37
T3-T4
88,6 51,3
38,7 10,8
p <0.001
p NS
p <0.048
p <51,3
Freedman et al Cancer treatment review, 2005
Fig. 1 Flow Chart. RCT: Randomized controlled trial, CT: Chemotherapy, HT Hormone therapy, AI: Aromatase inhibitor.
Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis The Breast, 2015
Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen
Frederico Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis, The Breast, 2015
Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen
Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis; The Breast, 2015
Antiaromatases standard de traitement chez femmes âgées ayant un cancer du sein non
accessible à la chirurgie
Duréedel’hormonothérapienéoadjuvante
• Analogie avec la chimiothérapie néoadjuvante • Principaux essais d’hormonothérapie néoadjuvante
ont évalué des durée de traitement de 3 à 4 mois (16 semaines ) (1, 2)
• Durée plus longue augmentation de la réduction du volume tumoral…(3)
• L’hormonothérapie doit être prolongée au moins 3 mois ++. Mais aucune étude randomisée n’a évaluée la durée optimale de l’hormonothérapie ++
1:SmithetalJCO2005;2:EllisJNCI20083:CharehbiliA,CancerTreatRev2014
Comparaisonhormonothérapieetchimiothérapie
Hormonothérapieouchimiothérapie?(1)
• Comparaisondirecteentrechimiothérapienéoadjuvanteethormonothérapienéoadjuvante
• Troisessaisrandomisés:– Uneétudecompara)veamontrétauxderéponsecliniqueetéchographiqueetduréederéponseiden)que(120ptes)maisplusdeconserva)onmamairedanslebraschimiothérapie(1)
(1)Semiglazovetal,Cancer.2007;110(2):244-54
– NeoCENT(étudedephaseIIIcomparant6curesdeFEC100auLétrozole)(2)• 44ptesrandomisées;• Tauxiden)quederéponseobjec)ve(23vs13)• Changementduki67dschaquegroupeiden)que
• Tauxconserva)onmammaireiden)que
(2)PalmieriCetal,BreastCancerResTreat,2014Dec;148(3):581-90
Hormonothérapieouchimiothérapie?(2)
Hormonothérapieetthérapieciblée• CiblagedelavoiePI3K(évérolimus);cyclecellulaire(an)CDK4/6)
• Hormonothérapie:Létrozole+Lapa)nib+trastuzumab:21%pCR
Wang-Lopez…andNaboltzetalcriccalreviewinoncology/hematology2015RimawietalJclinOncol2013.31:1726-31
GlobalementrésultatsdécevantsnotammentsurletauxdeRCHMaisdiminu)onduki67
PerspecJves
• Evalua)onprécoceetrapidedesnouvellesop)onsthérapeu)ques
• IMPACTIMPORTANTSURPROLIFERATION++• Marqueursbiologiquesetanalysesmoléculaires
Conclusion
• L’approchenéoadjuvantedeplusenplusu)lisée
• Réponsecomplètehistologiqueestassociéeàunemeilleuresurvie….selonletypehistologique
• Permetdetesterdenouvellesmoléculesetassocia)ons…..
Questions pratiques ??
Ø Valeur des marges après chimiothérapie Ø Faut il encore faire un curage? (en l’absence de
ganglions palpables) Ø Valeur du ganglion sentinelle après
chimiothérapie néoadjuvante
Perspectives
Ø Facteurs prédictifs « précoce » d’une RCH (pet scan? Facteurs biologiques)
Conservation ou mammectomie ???
La patiente a son mot à dire
Hippocrate - 460