Le due facce dell'estradiolo L'estradiolo è un potente steroide di origine

sia gonadica che neuronale Durante lo sviluppo cerebrale gioca un ruolo

critico nel determinare le differenze sessuali encefaliche, attraverso un'azione differenziale in specifiche regioni del cervello

L'estradiolo influisce sulle differenze volumetriche di alcune regioni cerebrali tra maschi e femmine.

Sintesi dell'estradiolo Solitamente ci si riferisce all'estradiolo come uno steroide gonadico in quanto prodotto dalle ovaie. Nell'uomo i neuroni sono capaci di convertire gli androgeni in estradiolo attraverso l'azione di 6-7 enzimi di cui il principale è l'aromatasi.

E' stato scoperto che l'estradiolo può anche essere sintetizzato localmente a partire dal colesterolo, il principale costituente delle membrane plasmatiche, attraverso l'azione dell'enzima aromatasi.

I differenti luoghi di sintesi dell'estradiolo garantiscono la presenza di questo ormone in entrambi sessi durante le varie fasi dello sviluppo.

I recettori dell'estradiolo

L'estradiolo si lega a due isoforme recettoriali, ERα ed Erβ che possono essere situate all'interno della cellula o sulla membrana plasmatica :

L'estradiolo diffonde attraverso la membrana plasmatica e legandosi al suo recettore intracellulare forma un complesso che agisce come fattore di trascrizione regolando la sintesi di proteine che contribuiscono allo sviluppo del cervello.

Il legame dell'estradiolo con i recettori di membrana attiva una cascata enzimatica innescando l'attività delle MAP-kinasi e PI3-kinasi che agiscono sui recettori mGluR.

I recettori dell'estradiolo

L'estradiolo induce o previene la morte cellulare

Sebbene maschi e femmine producano lo stesso numero di neuroni,le differenze volumetriche di alcune regioni sono dovute alla differente azione dell'estradiolo nel prevenire (come nel n. sessualmente dimorfico dell'area preottica)o indurre(come nel n.antero periventricolare) l'apoptosi.

L'estradiolo per indurre la morte cellulare promuove l'espressione del gene BAX,il regolatore centrale della apoptosi neurale nello sviluppo.

Estradiolo promuove e previene la sinaptogenesi

La densità delle spine dendritiche e la morfologia degli astrociti può essere profondamente differente tra maschi e femmine.

Nel nucleo arcuato l'estradiolo, durante lo sviluppo cerebrale, promuove l'aumento dei livelli del GABA attraverso la sovraproduzione di GAD. Il GABA agisce sul recettore GABAa, situato sulla membrana degli astrociti, promuovendone la crescita e la ramificazione. Questo aumento della morfologia stellata è inversamente proporzionale alla complessità dei dendriti dei neuroni adiacenti.

Estradiolo promuove e previene la sinaptogenesi

Estradiolo promuove e previene la sinaptogenesi

Nel nucleo ventromediale dell'ipotalamo, nucleo dimorfico per eccellenza, l'estradiolo si lega ai recettori di membrana che attivano la PI3 kinasi che induce un maggiore rilascio di Glutammato. Il Glu agisce sugli AMPA e gli NMDA che portano ad un'attivazione delle MAP kinasi che inducono una crescita delle spine dendritiche attraverso la sintesi di nuove proteine.

Estradiolo promuove e previene la sinaptogenesi

Estradiolo come neuromodulatore

L'estradiolo agisce come un neuromodulatore in quanto media effetti a lunga distanza.

Come i neuropeptidi viene sintetizzato a partire da un precursore molto lungo, il colesterolo. L'enzima che si occupa della sua conversione è l'aromatasi, la cui attività è regolata dal calcio e da possibili input afferenti.

A differenza dei neuropeptidi l'estradiolo viene prodotto on demand e non viene immagazzinato in granuli secretori.

Grazie per la cortese attenzione Giuseppe Magistrale Giulia Cannistrà detta Luca Melone detto Nicolò Mariani Piero Moliterni Martina Valentini

Estradiolo aumenta la depolarizzazione del GABA.

Nell'adulto il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso. L'attivazione del recettore GABAa permette l'afflusso di ioni cloro all'interno della cellula, mediando così l'iperpolarizzazione.

Nel cervello immaturo il GABA è la principale fonte di eccitazione perchè l'attivazione del recettore GABAa promuove l'uscita di ioni cloro dalla cellula mediando la depolarizzazione. Questo fenomeno si verifica a causa della diversa concentrazione intra ed extracellulare degli ioni cloro, causata dall'azione di specifici trasportatori (NKCC1)

Nei neonati gli effetti del GABA sono mediati dall'afflusso del calcio attraverso i canali L-TYPE voltaggio dipendenti.

L'Estradiolo aumenta la depolarizzazione del GABA

L'estradiolo aumenta l'effetto depolarizzante del GABA amplificando la forza dei canali del calcio L-TYPE.

Tuttavia nel cervello immaturo il rilascio di GABA e l'afflusso di calcio eccessivo sono eccitotossici. Questo effetto è potenziato dall'estradiolo.

Nei giovani topi l'iniezione di un agonista del GABAa e di estradiolo porta alla morte di neuroni nell'ippocampo. Si può prevenire questo effetto bloccando i canali L-TYPE del calcio.

L'estradiolo riduce l'eccitazione glutammato-mediata

Nel cervello in sviluppo i recettori NMDA e AMPA, al contrario di quelli degli adulti non mediano l'eccitotossicità. Si è scoperto però che il Glu può provocare effetti tossici attraverso il recettore mGluR che induce rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico.

L'estradiolo previene nell'ippocampo in via di sviluppo la morte cellulare mediata dal Glu diminuendo l'espressione mGluR1 e mGluR5 e decrementando la quota di calcio rilasciata dal reticolo endoplasmatico.