2011 ESC-Dislipidemi tedavisi

1

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİARCHIVES OF THE TURKISH SOCIETY OF CARDIOLOGY

Yıl / Year 2011 Cilt / Volume 39 Supplementum 3 Aralık / December ISSN 1016 - 5169 eISSN 1308 - 4488

EditörEditor Dr. Vedat Sansoy

Önceki EditörFormer Editor Dr. Altan Onat

Editör YardımcılarıAssociate Editors Dr. Doğan Erdoğan Dr. Orhan Önalan Dr. H. Murat Özdemir Dr. Dilek Ural Dr. Aylin Yıldırır

İstatistik danışmanıStatistical consultant Dr. Oktay Özdemir

SahibiTürk Kardiyoloji Derneği adınaOwner on behalf of the Turkish Society ofCardiology Dr. Oktay Ergene

Yazı İşleri MüdürüPublishing Manager Dr. Vedat Sansoy

Türk Kardiyoloji Derneği’nin yayın organıdır.Issued by the Turkish Society of Cardiology.Ticari faaliyeti TKD İktisadi İşletmesi’nce

yürütülmektedir.

Yılda sekiz sayı yayınlanır.Published eight issues a year.

Yayın Türü: Yaygın Süreli

Yönetim Yeri AdresiCorresponding AddressTürk Kardiyoloji DerneğiDarülaceze Cad., Fulya Sok., Ekşioğlu İş Merkezi,No: 9/1, 34384 Okmeydanı, İstanbulTel: +90 212 221 17 30 - 221 17 38Fax: +90 212 221 17 54e-posta: [email protected]: http://www.tkd.org.tr

Yayıncı / PublisherLogos Yayıncılık Tic. A.Ş.Yıldız Posta Cad. Sinan Ap. No. 36 K.12 D.66-67 34349 Gayrettepe / İstanbulTel: +90 212 288 05 41 - 288 50 22Fax: +90 212 211 61 85e-posta: [email protected]

Baskı / PressLogos Yayıncılık

Basım tarihi: Aralık 2011 Baskı adedi: 2250

Bilimsel Danışma Kurulu / Editorial Consultants

Index Medicus, EMBASE (Excerpta Medica), Index Copernicus ve TÜBİTAK ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır.Included in Index Medicus, EMBASE (the Excerpta Medica database), Index Copernicus and Turkish Medical Index, and Turkey Citation Index.

Bu dergide kullanılan ISO 9706: 1994 standardına uygundur. (Requirements for Permanence)National Library of Medicine biyomedikal yayın organlarında asitsiz kağıt (acid-free paper / alkalin kağıt) kullanılmasını önermektedir.

Bu dergideki yazıların dergi standartlarına uygunluğunun kontrolü, dizimi, İngilizce özetlerin ve kaynakların kontrolü ve düzeltilmesi, derginin yayına hazır hale getirilmesi ve baskısı Logos Yayıncılık Ticaret A. Ş. tarafından gerçekleştirilmiştir.

Adnan Abacı, Ankara

Mehmet Ağırbaşlı, İstanbul

Mehmet Aksoy, Gaziantep

Serdar Aksöyek, Ankara

Ömer Akyürek, Ankara

Armağan Altun, Edirne

Dursun Aras, Ankara

Enver Atalar, Ankara

Sinan Aydoğdu, Ankara

Cem Barçın, Ankara

Mustafa Kemal Batur, Adana

Aytül Belgi, Antalya

George A. Beller, Charlottesville, USA

Ahmet Çelebi, İstanbul

Cengiz Çeliker, İstanbul

Vedat Davutoğlu, Gaziantep

Ahmet Duran Demir, Ankara

Recep Demirbağ, Şanlıurfa

Erdem Diker, Ankara

İrem Dinçer, Ankara

Oben Döven, Mersin

Rasim Enar, İstanbul

Nuray Enç, İstanbul

İzzet Erdinler, İstanbul

Okan Erdoğan, İstanbul

Mehmet Eren, İstanbul

Oktay Ergene, İzmir

Önder Ergönül, İstanbul

M. Kemal Erol, İstanbul

Fatih Sinan Ertaş, Ankara

Roberto Ferrari, Ferrara, ITHasan Garan, New York, USA

Cemil Gürgün, İzmir

Deniz Güzelsoy, İstanbul

Barış İlerigelen, İstanbul

Erdoğan İlkay, Ankara

Marc Josephson, Boston, USA

Mehmet Kanadaşı, Adana

∞

Meral Kayıkçıoğlu, İzmir

Ata Kırılmaz, İstanbul

Ömer Kozan, İzmir

Merih Kutlu, Trabzon

Hakan Kültürsay, İzmir

Robert W. Mahley, S. Francisco, USA

Bülent Mutlu, İstanbul

Haldun Müderrisoğlu, Ankara

Sanem Nalbantgil, İzmir

Enis Oğuz, İstanbul

Abdurrahman Oğuzhan, Kayseri

Tuğrul Okay, İstanbul

Nazan Özbarlas, Adana

Emir Özgür Barış Ökçün, İstanbul

Kurtuluş Özdemir, Konya

Ramazan Özdemir, Malatya

Necla Özer, Ankara

Filiz Özerkan, İzmir

Mehmet Özkan, İstanbul

Seçkin Pehlivanoğlu, İstanbul

Fausto J. Pinto, Lisbon, PT

Jos R.T.C. Roelandt, Rotterdam, NL

Leyla Elif Sade, Ankara

Patrick W.J. Serruys, Rotterdam, NL

Murat Sezer, İstanbul

Zeynep Özlem Soran, Pittsburgh, USA

Serdar Soydinç, Diyarbakır

İzzet Tandoğan, Sivas

Ahmet Temizhan, Ankara

Kürşad Tokel, İstanbul

Lale Tokgözoğlu, Ankara

Murat Tuzcu, Cleveland, USA

Ertan Ural, Kocaeli

Mehmet Sıddık Ülgen, Diyarbakır

Ahmet Vural, Kocaeli

Ertan Yetkin, Bolu

Mehmet Birhan Yılmaz, Sivas

2

Kılavuzların Türkçe çevirileri Türk Kardiyoloji Derneği Kılavuz Kurulu’ncagözden geçirilmiştir.

TKD Kılavuz KuruluAylin Yıldırır (Başkan, ESC Kılavuzları Ulusal Koordinatörü)

Murat Ersanlı (Y.K. Adına Koordinatör)Aytül Belgi

Okan ErdoğanYılmaz Güneş

Meral KayıkçıoğluBülent MutluOrhan ÖnalanFatih Özçelik

Çeviren:Yrd. Doç. Dr. Gürkan Kazancı

3

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİ

SUNUŞ

Türk Kardiyoloji Derneği olarak, hedef tanımımız gereğince, Kardiyovasküler Tıp alanında ülkemizdeki tanı, tedavi ve izlem süreçlerinin standartlaşması ve alanımızdaki sağlık hizmetleri düzeyinin sistemli biçimde geliştirilmesine büyük önem ve öncelik veriyoruz.

Bu çerçevede, uzmanlık eğitimi standartlarının saptanıp geliştirilmesi için

• Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) Çekirdek Eğitim Müfredatı 2005’te çevrildi; 2008 güncellemesinin çevirisi de tamamlandı.

• TKD’nin Kardiyoloji Uzmanlık Eğitimi Programı ve Uzmanlık Öğrencisi Kayıt Defteri hazırlandı.

• Aritmi – Elektrofizyoloji ve Girişimsel Kardiyoloji alanlarında yan dal uzmanlığı kuruluncaya dek geçerli olmak üzere Sertifikasyon Programları önerilerimiz oluşturuldu.

Tüm bu belgeler Sağlık Bakanlığına sunuldu ve web sitemize yerleştirilerek eğitim kurumlarımızın erişimine açıldı. Sağ-lık Bakanlığı ve Tıpta Uzmanlık Kurulu’nun yakın geçmişte atılan yanlış adımdan geri dönmesini, kardiyoloji uzmanlık eğitiminin yeniden 5 yıla çıkarılmasını sağlamak için haklı ve yoğun çabalarımızı da sürdürmeye devam edeceğiz.

Mezuniyet sonrası eğitim programlarımızın temel hedefi de, aynı amaç doğrultusunda, uluslar arası düzeydeki en son geliş-meleri, tartışmaları Türkiye’de yapılan son araştırmaların sonuçlarıyla birlikte hekimlerimizin ve yardımcı sağlık persone-limizin gündemine sokmak ve bu gelişmeleri yurt dışı toplantılarda izleme olanağı bulamayanların bu bilimsel gündem ve güncellikten kopmamalarını, kendi araştırmalarında bu gelişmeleri göz önünde bulundurmalarını sağlamaktır.

Yeterlilik Kurulumuzun düzenlediği yazılı ve sözlü yeterlilik sınavları da hem hekimlerimizin mezuniyetlerinden sonraki bilimsel ve teknik gelişmeleri ne denli yakından izleyebildiklerini ölçmelerini hem de bu ölçümün sonucunu meslek-taşlarına ve hastalarına kanıtlayabilmelerini amaçlıyor.

Yine aynı temel hedef doğrultusunda, Yeterlilik Kurulumuz 2010 yılında başlattığı Kardiyoloji Eğitim Kurumlarının Ak-reditasyonunu geliştirerek sürdürüyor.

Bu bütüncül yaklaşımın temel unsurlarından biri de kardiyovasküler hastalıkların tanı, tedavi ve izlemleri konusunda geliştirilen uluslararası kılavuzlar ve uzman ortak görüş belgelerinin Türkiye koşulları göz önüne alınarak Türkçeleştiril-mesi ile örneği olmayan konularda kendi ulusal kılavuzlarımızın geliştirilip uluslararası bilim ve uygulama çevrele-rinin değerlendirme ve kullanımına sunulmasıdır. Kardiyovasküler Hemşirelik ve Teknisyenlik Çalışma Grubumuzun hazırladığı kendi alanlarında dünyada birer ilk olan beş konudaki Bakım Kılavuzları bu amaçla İngilizceye çevrilip web sitemiz üzerinden uluslararası kullanıma sunulmuştur ve şimdiden birçok ülkede kullanılmaktadır.

TKD’nin kurulduğu günden beri üyesi olduğu Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) tarafından hazırlanan kılavuzların Türk-çeleştirilmesine ayrı bir önem veriyoruz. Bu kılavuzların hazırlık sürecine üyelerimiz giderek daha büyük ölçüde katkıda bulunuyorlar. Yayınlanan ESC kılavuzlarının Türkçeleştirilmesinde de yurdumuzdaki koşulların göz önüne alınmasına ve gereken eklemelerin, düzenlemelerin yapılmasına özen gösteriyoruz.

Hedefimiz, bu kılavuzların Türkiye koşullarına daha da uygun hale getirilebilmesidir. Bu da ancak yurt çapındaki verile-rin düzenli olarak derlenmesi ve irdelenmesini sağlayacak Ulusal Kayıt Sistemi’nin kurulmasıyla başarılabilecektir. Bu yöndeki hazırlıklarımızın yaşama geçirilmesi için Sosyal Güvenlik Kurumu Başkanlığı ve Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü ile başlattığımız işbirliğinin hızla gelişeceğini umuyoruz.

Tüm bu çabalarımıza katkıda bulunan her bir üyemize içten teşekkür ederim.

2011 yılı kılavuzlarının yayınlanmasındaki katkıları için başta Kılavuz Kurulu Başkanımız ve ESC Kılavuzları Ulusal Koordinatörümüz Prof. Dr. Aylin Yıldırır ile çevirileri gözden geçirmeye duyarlılıkla zaman ayıran Kılavuz Kurulumu-zun değerli üyelerine; Türkçe terimler konusunda büyük özveriyle çalışan Prof. Dr. Esmeray Acartürk’e, özellikle, tüm üyelerimiz adına şükranlarımı sunuyorum.

Tüm çalışmalarımız gibi, bu kılavuzları da toplumumuzun kalp ve damar sağlığını korumak için kullanımlarına sunduğu-muz, bilgilerini sürekli geliştirmeyi ilke edinmiş tüm hekimlerimize klinik uygulamalarında ve bilimsel araştırmalarında üstün başarılar dilerim.

Prof. Dr. A. Oktay ErgeneTKD Yönetim Kurulu Başkanı

Türk Kardiyol Dern Arş 2011, Suppl 3

ESC/EAS KILAVUZLARI

EUROPEANSOCIETY OFCARDIOLOGY®

ESC/EAS Kılavuzları: Dislipidemilerin tedavisiAvrupa Kardiyoloji Cemiyeti (ESC) ve Avrupa Ateroskleroz Derneği (EAS) Dislipidemilerin Tedavisi Görev Grubu

Avrupa Kardiyovasküler hastalıklardan Korunma ve Rehabilitasyon Derneğinin özel katkılarıyla geliştirilmiştir

Yazarlar/Görev Grubu Üyeleri: Zeljko Reiner* (ESC Başkanı) (Hırvatistan) Alberico L. Catapano* (EAS Başkanı)* (İtalya), Guy De Backer (Belçika), Ian Graham (İrlanda), Marja-Riitta Taskinen (Finlandiya), Olov Wiklund (İsveç), Stefan Agewall (Norveç), Eduardo Alegria (İspanya), M. John Chapman (Fransa), Paul Durrington (Birleşik Krallık), Serap Erdine (Türkiye), Julian Halcox (Birleşik Krallık), Richard Hobbs (Birleşik Krallık), John Kjekshus (Norveç), Pasquale Perrone Filardi (İtalya), Gabriele Riccardi (İtalya), Robert F. Storey (Birleşik Krallık), David Wood (Birleşik Krallık)

ESC Uygulama Kılavuzları Komiteleri (CPG) 2008-2010 ve 2010-2012 Komiteleri: Jeroen Bax (CPG Komite Başkanı 2010-2012), (Hollanda), Alec Vahanian (CPG Komite Başkanı 2008-2010) (Fransa), Angelo Auricchio (İsviçre), Helmut Baumgartner (Almanya), Claudio Ceconi (İtalya), Veronica Dean (Fransa), Christi Deaton (Birleşik Krallık), Robert Fagard (Belçika), Gerasimos Filippatos (Yunanistan), Christian Funck-Brentano (Fransa), David Hasdai (İsrail), Richard Hobbs (Birleşik Krallık), Arno Hoes (Hollanda), Peter Kearney (İrlanda), Juhani Knuuti (Finlandiya), Philippe Kolh (Belçika),Theresa McDonagh (Birleşik Krallık), Cyril Moulin (Fransa), Don Poldermans (Hollanda), Bogdan A. Popescu (Romanya), Zeljko Reiner (Hırvatistan), Udo Sechtem (Almanya), Per Anton Sirnes (Norveç), Michal Tendera (Polonya), Adam Torbicki (Polonya), Panos Vardas (Yunanistan), Petr Widimsky (Çek Cumhuriyeti), Stephan Windecker (İsviçre)

Belgeleri gözden geçirenler: Christian Funck-Brentano (CPG Koordinatörü) (Fransa), Don Poldermans (Koordinatör Yardımcısı) (Hollanda), Guy Berkenboom (Belçika), Jacqueline De Graaf (Hollanda), Olivier Descamps (Belçika), Nina Gotcheva (Bulgaristan), Kathryn Griffith (Birleşik Krallık), Guido Francesco Guida (İtalya), Sadi Güleç (Türkiye),Yaakov Henkin (İsrail), Kurt Huber (Avusturya), Y. Antero Kesaniemi (Finlandiya), John Lekakis (Yunanistan), Athanasios J. Manolis (Yunanistan), Pedro Marques-Vidal (İsviçre), Luis Masana (İspanya), John McMurray (Birleşik Krallık), Miguel Mendes (Portekiz), Zurab Pagava (Gürcistan), Terje Pedersen (Norveç), Eva Prescott (Danimarka), Quitéria Rato (Portekiz), Giuseppe Rosano (İtalya), Susana Sans (İspanya), Anton Stalenhoef (Hollanda), Lale Tokgözoğlu (Türkiye), Margus Viigimaa (Estonya), M. E. Wittekoek (Hollanda), Jose Luis Zamorano (İspanya).

* İletişim adresleri: Zeljko Reiner (ESC Komite Başkanı), University Hospital Center Zagreb, School of Medicine, University of Zagreb, Salata 2, 10 000 Zagreb, Hırvatistan. Tel: +385 1 492 0019, Faks +385 1 481 8457, E-posta: [email protected] L. Catapano (EAS Komite başkanı) Pharmacological Science, University of Milan, Via Balzaretti, 9, 20133 Milano, İtalya. Tel: +39 02 5031 8302, Faks: +39 02 5031 8386, E-posta: [email protected]

† Bu dokümanın geliştirilme sürecine katılmış olan diğer ESC kurullarıDernekler: Heart Failure Association. (Kalp Yetersizliği Derneği)Çalışma Grupları: Kardiyovasküler sistemin Farmakolojisi ve İlaç Tedavisi, Hipertansiyon, Kalp ve Tromboz (Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy, Hypertension and the Heart, Thrombosis.) Kurullar: Kardiyoloji Pratiği, Birinci basamak Kardiyovasküler Tedavi, Kardiyovasküler Görüntüleme (Cardiology Practice, Primary Cardiovascular Care, Cardiovascular Imaging) BU ESC ve EAS Kılavuzlarının içeriği yalnızca kişisel ve eğitsel kullanım için yayımlanmıştır. Ticari amaçlı kullanımı yasaktır. ESC Kılavuzlarının hiçbir bölümü ESC’nin yazılı izni olmaksızın tercüme edilemez veya herhangi bir şekilde yeniden basılamaz. European Heart Journal dergisinin yayımcısı Oxford Üniversitesi Basımevine (Oxford University Press) veya ESC adına bu çeşit izinleri verme yetkisine sahip taraflara yazılı talepte bulunularak izin alınabilir.

Feragatname. ESC Kılavuzları, yazıldıkları tarihte mevcut kanıtları dikkatle ele aldıktan sonra ESC ve EAS’ın vardığı görüşleri ifade etmektedir.Sağlık profesyonellerinin klinik kararlar verirken bu kanıtları tam olarak dikkate almaları teşvik edilir. Ancak kılavuzlar, bireysel hasta koşullarında, o hastayla, uygun ve gerekli olduğunda hastaların hamisi veya bakıcısıyla istişare sırasında uygun kararlar verirken sağlık profesyonellerinin bireysel sorumluluklarını gözardı etmemektedir. Ayrıca, reçete yazma sırasında ilaçlar ve cihazlara ilişkin kurallar ve düzenlemeleri doğrulamak da sağlık profesyonelinin sorumluluğu altındadır.

©2011 The European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Association. Her hakkı saklıdır. İzinler için e-posta adresi: [email protected].

5

˘

˘

˘

Dislipidemilerin tedavi kılavuzu

6 Türk Kardiyol Dern Arş 2011, Suppl 3

ESC’nin sanal ağında (www.escardio.org/guidelines) yazarlar ve metni gözden geçirenlere ilişkin bilgilendirme formları bulunabilir.

Anahtar sözcükler: Dislipidemi • Kolesterol • Trigliseritler • Tedavi • Kardiyovasküler hastalıklar • Kılavuzlar

İçindekiler 1. Önsöz ........................................................................................................ 2. Giriş ......................................................................................................... 2.1 Sorunun kapsamı ........................................................................ 2.2 Dislipidemiler ..............................................................................3 Toplam kardiyovasküler risk ............................................................... 3.1 Toplam kardiyovasküler riskin tahmini .................................. 3.2 Risk düzeyleri ..............................................................................4. Laboratuvar Lipit ve apolipoprotein parametrelerinin değerlendirilmesi ................................................................................... 5. Tedavi hedefleri ...................................................................................... 6. Plazma lipit profilini iyileştirmek için yaşam tarzı değişiklikleri ............................................................................................ 6.1 Yaşam tarzının total kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyleri üzerine etkisi .................... 6.2 Yaşam tarzının trigliserit düzeylerine etkisi ......................... 6.3 Yaşam tarzının yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyleri üzerine etkisi .......................................... 6.4 Plazma lipit değerleri üzerine etkili diyet katkıları ve fonksiyonel besinler .................................................................... 6.5 Yaşam tarzı önerileri .................................................................. 7. Hiperkolesterolemi tedavisi için kullanılan ilaçlar .......................... 7.1 Statinler ........................................................................................ 7.2 Safra asidi sekestranları ............................................................. 7.3 Kolesterol emilim inhibitörleri ................................................ 7.4 Nikotinik asit ............................................................................... 7.5 İlaç kombinasyonları ................................................................... 7.5.1 Statinler ve safra asidi sekestranları .................................... 7.5.2 Statinler ve kolesterol emilim inhibitörleri ........................ 7.5.3 Diğer kombinasyonlar ............................................................ 7.6 Düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi .................................... 7.7 Geleceğe yönelik bakış açılar ................................................... 8. Hipertrigliseridemi tedavisi için kullanılan ilaçlar ........................... 8.1 Hipertrigliserideminin tedavisi ................................................ 8.2 Fibratlar ........................................................................................ 8.3 Nikotinik asit ............................................................................... 8.4 n-3 yağ asitleri ............................................................................. 8.5 İlaç kombinasyonları ................................................................... 8.5.1 Statinler ve fibratlar ................................................................. 8.5.2 Statinler ve nikotinik asit ........................................................ 8.5.3 Statinler ve n-3 yağ asitleri .....................................................

9. Yüksek yoğunluklu lipoproteini etkileyen ilaçlar ............................ 9.1 Statinler ........................................................................................ 9.2 Fibratlar ........................................................................................ 9.3 Nikotinik asit ............................................................................... 9.4 Kolesterilester transfer protein inhibitörleri ....................... 9.5 Geleceğe yönlendir bakış açıları ..............................................10. Farklı klinik durumlarda dislipidemilerin tedavisi ........................... 10.1 Ailesel dislipidemiler .................................................................. 10.1.1 Ailesel kombine hiperlipidemi .............................................. 10.1.2 Ailesel hiperkolesterolemi .................................................... 10.1.3 Aileel disbetalipoproteinemi ................................................ 10.1.4 Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği ......................................... 10.1.5 Lipoprotein metabolizmasının başka genetik bozuklukları ............................................................................ 10.2 Çocuklar ....................................................................................... 10.3 Kadınlar ......................................................................................... 10.4 Yaşlılar ........................................................................................... 10.5 Metabolik sendrom ve diyabet ................................................ 10.6 Akut koroner sendrom hastalarıyla perkütan koroner girişim geçiren hastalar .............................................................. 10.7 Kalp yetersizliği ve kalp kapağı hastalıkları ............................ 10.8 Otoimmün hastalıklar ................................................................ 10.9 Böbrek hastalığı ........................................................................... 10.10 Transplantasyon hastaları........................................................... 10.11 Periferik atardamar hastalığı .................................................... 10.12 İnme .............................................................................................. 10.13 İnsan immünyetersizlik virüsü enfeksiyonu kapmış hastalar ........................................................................................ 11. Lipit düşürücü ilaç tedavisi altında olan hastalarda lipitler ve enzimlerin izlenmesi ..................................................................12. Yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisine uyum nasıl iyileştirilebilir? ........................................................................................ 13. Kaynaklar ................................................................................................

ESC sanal ağının ekleri:Ek I. Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün SCORE çizelgeleriEk II. Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol hedefine ulaşmada pratik bir yaklaşımEk III. Statin metabolizmasına katılan enzimatik yolaklarının inhibitörleri ve indüktleyicileriEk IV. İlave kaynaklar

8999

101014

1519

20

2121

22

23232526272828282828282929292930313131313232

323333333333343434343636

3637373839

40414142434445

45

46

4748


7Türk Kardiyol Dern Arş 2011, Suppl 3

Kısaltmalar ve Akronimler4D Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie (Alman Diyabet Diyaliz Çalışması)4S Scandinavian Simvastatin Survival Study

(İskandinavya Simvastatin Sağkalım Çalışması)ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in

Diabetes (Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Girişimi)

AH ailesel hiperkolesterolemiAIM-HIGH Atherothrombosis Intervention in Metabolic

syndrome with Low HDL-C/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes (Düşük HDL-K/Yüksek Trigliseritli Metabolik Sendromda Aterotrombotik Girişim ve Genel Sağlık Sonuçları Üzerine Etkisi)

AKH ailesel kombine hiperlipidemiAKS akut koroner sendromALT alanin aminotransferazapo (a) apolipoprotein (a)apo A1 apolipoprotein A1apo B apolipoprotein Bapo E apolipoprotein Eapo C apolipoprotein CARBITER-6 Arterial Biology for the Investigation of the

Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis (Kolesterol 6’yı Düşürmenin Tedavi Edici Etkilerinin Araştırılmasında Atardamar Biyolojisi: Aterosklerozda HDL ve LDL’yi Tedavi Stratejileri)

ARMYDA Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty (Anjiyoplasti Sırasında Miyokart Hasarını Azaltmak için Atorvastatin)

ASSIGN CV risk estimation model from the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (Üniversitelerarası Kılavuzlar Ağına göre Oluşturulmuş KV Risk Değerlendirme Modeli)

ATP-BKT-1 ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcısı-1AURORA A study to evaluate the Use of Rosuvastatin

in subjects On Regular haemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events (Düzenli Hemodiyaliz Tedavisindeki Deneklerde Sağkalım ve Kardiyovasküler olaylar açısından Rosuvastatin Kullanımını Değerlendirme Çalışması)

BIP Bezafibrate Infarction Prevention (Bezafibrat Enfarktüsten Korunma Çalışması)

BKI beden kitle indeksiCARE Cholesterol and Recurrent Events (Kolesterol ve

Nükseden Olaylar Çalışması)CK kreatin fosfokinazCORONA COntrolled ROsuvastatin multiNAtional study

in heart failure (Kalp Yetersizliğinde Çok Uluslu Kontrollü Rosuvastatin Çalışması)

CPG ESC Committee for Practice Guidelines (ESC Uygulama Kılavuzları Komitesi)

CTT Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (Kolesterol Tedavi Araştırmacıları İşbirliği Çalışması)

ÇAH çevresel atardamar hastalığıÇDYA çoklu doymamış yağ asitiDal-OUTCOMES Dalcetrapib Outcomes trial (Dalsetrapip

Sonuçları Çalışması)DALYs yeti kaybına göre uyarlanmış yaşam yıllarıDHA dokozahekzaenoik asitDGAT-2 diaçilgliserol açiltransferaz-2DSÖ Dünya Sağlık ÖrgütüDYA doymuş yağ asitleriEAS European Atherosclerosis Society (Avrupa Ateroskleroz Derneği)EMEA European Medicines Agency (Avrupa İlaç Dairesi)EPA eikozapentaenoik asitER uzamış salımlı form

ESC European Society of Cardiology (Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti)FATS Familial Atherosclerosis Treatment Study (Ailesel Ateroskleroz Tedavisi Çalışması)FDA Food and Drug Administration (Besin ve İlaç Dairesi)FIELD Fenofibrate Intervention and Event Lowering

in Diabetes (Diyabette Fenofibrat Girişimi ve Olayları Azaltma Çalışması)

GA güven aralığıGFH glomerül filtrasyon hızı GISSI-HF Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza

nell’Infarto Miocardico-Effect of rosuvastatin in patients with chronic Heart Failure (Miyokart Enfarktüsünde Sağkalım-İtalyan Çalışma Grubu-Kronik Kalp Yetersizlikli Hastalarda Rosuvastatinin Etkisi)

GISSI-P Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico-Prevenzione (Miyokart Enfarktüsünden Korunma-İtalyan Çalışma Grubu)

GİA geçici iskemik atakGPR protein ile eşleşmiş reseptörGRA göreceli risk azaltımıHAART yüksek derecede etkin antiretroviral tedaviHALTS Araştırılmasında Atardamar Biyolojisi:

Aterosklerozda HDL ve LDL’yi Tedavi StratejileriHATS HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HDL-Ateroskleroz Tedavisi Çalışması)HbA1c hemoglobin A1-CHDL yüksek yoğunluklu lipoproteinHDL-K yüksek yoğunluklu lipoprotein-kolesterolHeFH ailesel heterozigot hiperkolesterolemiHHS Helsinki Heart Study (Helsinki Kalp Çalışması)HIV insan immün yetersizlik virüsüHMG-CoA hidroksimetilglutarilkoenzim AHoFH ailesel homozigot hiperkolesterolemiHPS Heart Protection Study (Kalbi Koruma Çalışması)HPS2-THRIVE Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to

Reduce the Incidence of Vascular Events (Kalbi koruma çalışması-2 Damarsal Olayların Görülme Sıklığını Azaltma Amacıyla HDL’nin Tedavisi)

HTG hipertrigliseridemiICD Uluslararası Hastalık SınıflamasıIDL orta yoğunluklu lipoproteinILLUMINATE Investigation of Lipid Levels Management to

Understand its Impact in Atherosclerotic Events (Ateroskleroz Olayları Üzerine Etkisini Anlamak için Lipit Bozukluklarının Tedavisini Araştırma Çalışması)

JUPITER Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin Study (Birincil Korunmada Statinleri Kullanmanın Gerekçesi: Rosuvastatini Değerlendiren Girişimsel Çalışma)

KABG koroner atardamar baypas greftleme (köprüleme)KAH koroner atardamar hastalığıKBH kronik böbrek hastalığıKETP kolesterol ester transfer proteiniKİMK karotis indima-media kalınlığıKV kardiyovaskülerKVH kardiyovasküler hastalıkKY kalp yetersizliği LDL düşük yoğunluklu lipoproteinLDLR düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörüLDL-K düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterolLKAT lesitin-kolesterol açiltransferazLp(a) lipoprotein (a)LPL lipoprotein lipazME miyokart enfarktüsüMetS metabolik sendromMTP mikrozomal transfer proteiniNICE National Institute for Health and Clinical

Excellence (Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmelliyet Enstitüsü)NNT tedavisi gereken hasta sayısıHDL-K dışı K: HDL-K dışı kolesterolNÜS normalin üst sınırı



NYHA New York Heart Association (New York Kalp Cemiyeti)

PCSK9 proprotein konvertaz subtilisin/keksin 9PH pratisyen hekimPKG perkütan koroner girişimPPAR peroksizom proliferatör etkinleşmiş reseptörüPPP Pravastatin Pooling Project (Ortak Pravastatin

Projesi)PROCAM Prospective Cardiovascular Munster study

(Munster Prospektif Pravastatin Çalışması)PROSPER Prospective Study of Pravastatin in the Elderly

at Risk (Risk Altındaki Yaşlılarda Prospektif Pravastatin Çalışması)

PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (Pravastatin ya da Atorvastatin Değerlendirmesi ve Enfeksiyon Tedavisi)

RAAS renin-anjiyotensin-aldosteron sistemiREVEAL Randomized Evaluation of the Effects of

Anacetrapib Through Lipid-modification (Lipit Modifikasyonu Yoluyla Anasetropibin Etkilerini Değerlendiren Randomize Çalışma)

RKÇ randomize kontrollü çalışmaRYR kırmızı mayalı pirinç (monascus purpureus)S-P450 sitokrom P450 izoenzimiSCORE Systematic Coronary Risk Estimation (Sistematik

Koroner Risk Hesaplaması)SDBH son dönem böbrek hastalığıSEAS Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis

(Aort Darlığında Simvastatin ve Ezetimib)SHARP Study of Heart And Renal Protection (Kalp ve

Böbrek Profilaksisi Çalışması)SLE sistemik lupus eritematozusTDYA tekli doymamış yağ asidiTG trigliseritTK total kolesterolTNT Treating to New Targets Trial (Yeni Hedeflere

Yönelik Tedavi Çalışması)TZL trigliseritten zengin lipoproteinUSF 1 transkripsiyon faktörü-1VA-HIT Veterans Affairs High-density lipoprotein

Intervention Trial (Eski Muhariplerde Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein Girişimi Çalışması)

VLDL çok düşük yoğunluklu lipoproteinVLDL-K çok düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterolyd-CRP yüksek duyarlıklı C-reaktif protein

Çevrim faktörleri (katsayıları)

mg/dL kolesterol = mmol/L x 38,6mg/dL trigliseritler = mmol/L x 88,5mg/dL glikoz = mmol/L x 18

1. Önsöz Kılavuzlar, belli bir konuda yazım süreci sırasında mevcut kanıtla-rın hepsini hekimler için özetlemekte ve değerlendirmektedirler. Burada amaç sonuca etkisini ve özel tanısal veya tedavi araçlarının risk-yararlılık oranını da göz önüne alarak belli bir rahatsızlığı olan bireysel hasta için en iyi tedavi stratejilerinin seçiminde doktorlara yardımcı olmaktır. Kılavuzlar hiçbir zaman ders kitaplarının yeri-ni tutmaz, yalnızca onların tamamlayıcıları olup ESC Ana Öğretim Programının konularını kapsamaktadırlar. Kılavuzlar ve önerilerinin hekimlerin pratikte aldıkları kararlara yardımcı olmaları gerekir. Ancak bireysel hastayı ilgilendiren son kararlar, sorumlu hekim (ler) tarafından alınmalıdır. Son yıllarda Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (ESC), başka dernekler ve kuruluşlar tarafından çok sayıda Kılavuz yayınlanmıştır. Klinik uygulamaya etkisi nedeniyle tüm kararların kullanıcı tarafından an-laşılır olması için kılavuzların geliştirilmesine ilişkin kalite kriterle-ri belirlenmiştir. ESC’nin sanal ağında (http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/about/Pages/ruleswriting.aspx).ESC Kılavuzlarını oluşturma ve yayınlamaya ilişkin önerilere ula-şılabilir. ESC Kılavuzları belli bir konuda ESC’nin resmi görüşünü temsil etmekte olup düzenli olarak güncelleştirilmektedir. Bu Görev Grubunun üyeleri ESC tarafından seçilmekte olup ilgili patolojiyi taşıyan hastaların tıbbi tedavisiyle ilgilenen profesyonel kişileri temsil etmektedir. Bu alanda seçili uzmanlar ESC Pratik Kı-lavuzlar Komitesi Kılavuzları (CPG) politikasına göre belli bir ra-hatsızlığın tanı, tedavi ve/veya profilaksisine ait yayınlanmış kanıtları

Tablo 1. Önerilerin sınıfları

Önerilerin sınıfları

Tanımlaması Kullanılması önerilen ifade

Sınıf 1

Sınıf III

Sınıf 1I

Belli bir tedavi veya işlemin yararlı, kullanışlı ve etkili olduğuna ilişkin kanıtlar ya/ya da genel fikir birliği

Belli bir tedavi veya işlemin yararlı/etkili olmadığı hatta bazı olgularda zararlı olabildiğine ilişkin kanıtlar ve genel fikir birliği

Önerilir/gereklidir

Önerilmez

Belli bir tedavi veya işlemin yararlı, kullanışlı ve etkili olduğuna ilişkin çelişkili kanıtlar ya/ya da fikir ayrılığı

Sınıf IIa

Sınıf IIb

Kanıtlar/fikirler çoğu yararlı/etkili olduğu lehine

Yararlılık/etkinlik kanıtlar/fikirlerle pek iyi belirlenmemiş

Düşünülmelidir

Düşünülebilir



kapsamlı olarak gözden geçirmektedir. Risk-yarar oranı da dahil olmak üzere tanı ve tedaviye ilişkin işlemlerin eleştirel bir değer-lendirmesi yapılmıştır. Veri bulunduğunda daha geniş toplumların beklenen sağlık sonuç tahminleri de araştırmaya dahil edilmiştir. Belli tedavi seçeneklerinin kanıt düzeyi ve önerilerin sağlamlığı de-ğerlendirilmiş, Tablo 1 ve 2’de özetlenen önceden belirlenmiş öl-çeklere göre derecelendirilmiştir. Yazım ve gözden geçirme panellerindeki uzmanlar gerçek veya potansiyel çıkar çatışmaları olarak algılanabilecek tüm ilişkiler için çıkar beyan formları doldurmuştur. Bu formlar tek bir dosyada der-lenmiş olup ESC’nin sanal ağında (http://www.escardio.org/guideli-nes) bulunabilir. Yazım süreci sırasında çıkar beyanlarında oluşan değişiklikler ESC’ye bildirilip veriler güncelleştirilmelidir. Görev Grubu, sağlık sektöründen herhangi bir katılım olmaksızın tüm pa-rasal desteğini ESC’den temin etmektedir. ESC CPG, Görev Grupları, uzman grupları veya uzlaşı panelleri tarafından oluşturulan yeni Kılavuzların hazırlık aşamalarını denet-lemekte ve koordine etmektedir. Bu komite bu Kılavuzların onay-lanma sürecinden de sorumludur. ESC Kılavuzları CPG ve kurum dışı uzmanlar tarafından yaygın biçimde gözden geçirilmektedir. Uy-gun revizyonlardan sonra Görev Grubuna katılan uzmanların hepsi tarafından onaylanmaktadır. Nihai belge EHJ’de (European Heart Journal [Avrupa Kalp Dergisi] yayınlanmak üzere CPG tarafından onaylanmaktadır. Kılavuzları geliştirme görevi yalnızca en güncel araştırmayla bü-tünleşmeyi değil aynı zamanda önerilere ilişkin eğitsel araçların “yaratılmasını” ve programların uygulanmasını da kapsamaktadır. Kılavuzları uygulamaya koymak için kısaltılmış yoğun cep kılavuzla-rı, özet cetvelleri, temel mesajlar içeren kitapçıklar ve dijital uygu-lamalar için elektronik versiyonlar (“akıllı” telefonlar vs) oluşturul-maktadır. Bu versiyonlar kısaltılmış metinler şeklinde olduğundan, her zaman ESC sanal ağından serbestçe, ücretsiz ulaşılabilen tam metne bakılmalıdır. Ulusal ESC Derneklerinin ESC Kılavuzlarını destekleme, tercüme ettirmeleri ve uygulamaya koymaları teşvik edilir. Hastalık sonucunun klinik önerilerin tam olarak uygulanma-sından olumlu olarak etkilenebildiği gösterilmiş olduğundan uygula-ma programlarına gerek vardır. Gerçek yaşam uygulamalarının kılavuzlarda önerilenlerle uyum içinde olduğunun doğrulanmasına gerek vardır. Böylece klinik araş-tırma, kılavuzların yazılması ve klinik pratiğe uygulanması arasındaki döngü tamamlanmış olur.

Ancak kılavuzlar sağlık profesyonellerinin bireysel hasta koşulları içinde hastaya, uygun ve gerekli olduğunda bakıcısı veya vasisine danışarak uygun kararlar verme sorumluluğunu geçersiz kılmamak-tadır. Ayrıca sağlık mensupları reçete yazımı sırasında ilaçlar ve cihazlar için geçerli kurallar ve yönergelere uyma sorumluluğunu taşırlar.

2. Giriş

2.1 Sorunun kapsamıAvrupa ve giderek daha fazla görülmek üzere gelişmekte olan ül-kelerde atardamar duvarının aterosklerozuna ve trombozuna bağ-lı kalp-damar hastalığı (KDH) vaktinden önce erken ölüm ve yeti kaybına göre uyarlanmış yaşam yıllarının (DALYs) en önde gelen nedenidir.1 Avrupa Birliğinde dolaylı ve doğrudan sağlık harcamaları dahil olmak üzere kalp-damar hastalıklarının ekonomiye maliyeti yılda yaklaşık 192 milyar Avro’dur. Başlıca klinik olgular koroner atardamar hastalığı (KAH), iske-mik inme ve periferik atardamar hastalığını ilgilendirmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar pek çok nedene bağlıdır. Bu etiyolo-jik faktörlerin bir bölümü sigara içimi, fiziksel aktivite yokluğu, bes-lenme alışkanlıkları gibi değiştirilebilir yaşam tarzı değişiklikleriyle ilişkilidir. Diğer risk faktörleri yüksek kan basıncı, tip 2 diyabet ve dislipidemiler gibi değiştirilebilir, yaş ve erkek cinsiyet gibi değiştiri-lemez etmenlerdir. Bu kılavuz kardiyovasküler hastalıklardan korunmanın temel ve bütünleşik bir bileşeni olarak dislipidemilerin tedavisini ele almakta-dır. Klinik uygulamada Kardiyovasküler Korunma üzerine Birleşik Avrupa Dernekleri Görev Grupları kılavuzlarında ele alındığı gibi dislidemilerin tedavi ve profilaksisi her zaman kardiyovasküler has-talıklardan korunma gibi daha geniş bir çerçeve içinde düşünülme-lidir.2–5 Bu kılavuzun en son sürümü 2007 yılında yayınlanmış olup 2012’de güncelleşmiş sürümü yayınlanacaktır. Dislipidemilerin tedavisini konu alan bu Birleşik ESC/Avrupa Ate-roskleroz Cemiyeti’nin (EAS) kılavuzu klinik uygulamada KDH’den korunmaya ilişkin kılavuzların tamamlayıcısı olup yalnızca kardiyo-vasküler korunmayla ilgilenen doktorlara (örn: pratisyenler veya kardiyologlar) değil aynı zamanda sınıflandırması ve tedavisi daha zor olan dislipidemilerle uğraşan lipit klinikleri veya metabolizma birimleri uzmanlarına da hitap etmektedir.

2.2 DislipidemilerLipit metabolizması farklı yollarla bozulabilerek plazma lipoprote-in işlevleri ya/yada düzeylerinde değişikliklere yol açmaktadır. Bu süreç kendi başına ve diğer kardiyovasküler hastalıklara (KVH) iliş-kin risk faktörleriyle etkileşim yoluyla aterosklerozun gelişmesini olumsuz etkileyebilmektedir. O halde dislipidemiler bazıları kardi-yovasküler hastalıkların önlenmesinde büyük önem taşıyan geniş bir lipit bozuklukları yelpazesini kapsamaktadır. Dislipidemiler baş-ka hastalıklarla (ikincil dislipidemiler) veya genetik yatkınlıkla çevre-sel faktörler arasındaki etkileşimle ilişkili olabilmektedir. Total kolesterol (TK) ve düşük yoğunluklu lipoprotein koles-terol (LDL-K) yüksekliği özellikle yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavileriyle değiştirilebilir oldukları için çok ilgi çekmiştir.

Tablo 2 Kanıt düzeyleri

A Düzeyi Kanıtlar

B Düzeyi Kanıtlar

C Düzeyi Kanıtlar

Çok sayıda randomize klinik çalışmadan veya metaanalizlerden elde edilen veriler

Tek bir randomize klinik çalışmadan veya randomize olmayan geniş çaplı çalışmalardan elde edilen veriler

Uzmanların fikir birliği ya da küçük çaplı çalışmalar, retrospektif çalışmalar, kayıtlar



Birçok randomize kontrollü çalışmanın sonuçlarına dayanan sağ-lam ve yadsınamaz kanıtlar TK ve LDL-K düzeylerini düşürmenin kardiyovasküler hastalıklarını önleyebildiğini göstermektedir. Bu nedenle, TK ve LDL-K düzeyleri tedavinin birincil hedefleri olmayı sürdürmektedir. TK ve LDL-K düzeylerinde yükselme dışında bazı diğer dislipide-mi tiplerinin de insanları erken gelişen kardiyovasküler hastalıklara yatkınlaştırdığı görünmektedir. “Aterojenik lipit üçlemesi” olarak adlandırılan özel bir kombinasyon diğerlerinden daha sık görül-mektedir ve trigliseritlerde (TG) hafifçe yükselme olarak kendini gösteren çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) artıklarının ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerinin artışı ile yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K) düzeylerinde azalma-nın birlikteliğini içermektedir. Ancak, KVH riskini azaltmak için bu üçlemeye müdahalenin etkinlik ve güvenliğine ilişkin klinik çalışma kanıtları kısıtlı sayıda olduğundan, bu üçleme veya tek tek bileşenle-ri, kardiyovasküler hastalıklardan korunmanın isteğe bağlı hedefleri olarak kabul edilmelidir. Belli bazı hasta altgruplarında dislipidemilerin genetik yatkınlık ya/ya da eşlik eden hastalıklarla ilişkilendirilebilen farklı anlamları olabilir. Bu durum toplam kardiyovasküler riskin tedavisine özel ilgi gösterilmesini gerektirir.

3. Toplam kardiyovasküler risk

3.1 Toplam kardiyovasküler riskin tahminiBu kılavuzların bağlamında kardiyovasküler risk, belirlenmiş bir dö-nem içinde o kişide aterosklerotik bir kardiyovasküler olayın geliş-me olasılığı anlamı taşımaktadır.

Toplam kardiyovasküler hastalık riskinin gerekçeli açıklaması İnsanların çoğunda aterosklerotik KDH birçok risk faktörünün sonu-cunda geliştiğinden klinik uygulamada kardiyovasküler hastalıklardan korunmaya ilişkin güncel kılavuzların tümü, toplam KAH veya KVH riskinin değerlendirilmesini önermektedir. Birçok risk değerlendir-me sistemi mevcut olup kapsamlı biçimde gözden geçirilmiştir (örn: Framingham, SCORE, ASSIGN Q-Risk, PROCAM ve DSÖ.6,7

Kılavuzların çoğu ya Framingham ya da SCORE projelerine dayalı risk tahmin sistemlerini kullanmaktadır.8,9

Risk tahmin sistemlerinin çoğu risk tahmin sisteminin temel alın-dığı popülasyonlara belirgin derecede benzer topluluklara uygulan-dıklarında pratik olarak oldukça benzer bir performans gösterdik-leri gibi,6,7 farklı popülasyonlara göre adapte edilebilirler.6 Klinik uygulamalarda kardiyovasküler hastalıklardan Korunmaya İlişkin Güncel Ortak Avrupa Kılavuzları geniş bir Avrupa kohort veri seti-ni temsil ettiği için SCORE sisteminin kullanılmasını önermektedir. SCORE gibi risk çizelgeleri klinik veya klinik öncesi hastalık be-lirtileri olmayan görünürde sağlıklı kişilerde risk değerlendirmesi-ni kolaylaştırmayı amaçlamaktadır. Akut koroner sendrom (AKS) veya inme gibi bir klinik olay geçirmiş hastalar ilerde oluşabilecek bir klinik olay açısından yüksek bir risk altında olduklarından zaten yoğun risk faktör değerlendirme ve tedavisi için uygun adaylardır. Bu nedenle, daha sonra bu bölümde ayrıntılı incelenecek olma-sına rağmen, risk değerlendirmenin çok basit ilkeleri aşağıdaki gibi tanımlanabilir:(1) • bilinen kardiyovasküler hastalığı olanlar • Tip 2 diyabet hastaları veya mikroalbuminürili tip 1 diyabet hastaları • çok yüksek düzeyde bireysel risk faktörleri taşıyanlar

• kronik böbrek hastalığı (KBH) olanlarzaten ÇOK YÜKSEK veya YÜKSEK TOPLAM KARDİYO-VASKÜLER RİSK altında olup tüm risk faktörlerinin etkin biçimde tedavisine gerek duyarlar. (2) Pek çok kişide mevcut birkaç risk faktörü hep birlikte

beklenmedik derecede yüksek düzeylerde toplam KV riskine neden olabildiğinden diğer bireylerin tümü için toplam KV riski tahmin amacıyla SCORE benzeri bir risk tahmin sisteminin kullanılması önerilmektedir.

SCORE, daha eski risk tahmin sistemlerinden birkaç önemli açıdan farklı olup bu kılavuzlar için biraz değiştirilmiştir. SCORE sistemi ister kalp krizi, ister inme veya ani kardiyak ölüm gibi başka bir atardamar tıkayıcı hastalık olsun, 10 yıllık ilk ölümcül aterosklerotik olay gelişme riskini tahmin etmektedir. Risk tahmin-leri Avrupa’daki yüksek veya düşük risk bölgeleri olarak çizelgelerle (bkz Şekil 1 ve 2) belirtilmiştir. Uluslararası Hastalık Sınıflandırma-sının (International Classification of Diseases [ICD]) mantıken ate-rosklerozla ilişkili olduğu varsayılan kodların hepsini sınıflandırmaya dahil edilmiştir. Diğer tahmin sistemlerinin çoğu yalnızca koroner arter hastalığı riskini öngörmektedir. İki bin yedi kılavuzlarındaki yeni tanımlamada5, 10 yıllık kardiyo-vasküler ölüm riski %5 ve üzerinde olanlar, yüksek riskli olarak ka-bul edilmektedir. Ölümcül olaylara karşın ölümcül olan ve olmayan olayların toplamını değerlendiren bir sistemi kullanmayı sürdürme nedenleri, ölümcül olmayan olayların tanımlamaya, tanısal testlere ve değerlendirme yöntemlerinin geliştirilmesine bağımlı olmasıdır ki tüm bu yöntemler değişkenlik gösterebilmekte ve sonuçta toplam olay sayısına göre ölümcül olayların saptanması için çok değişken çarpım katsayılarının kullanılmasına yol açmasıdır. İlaveten, toplam olay çizelgeleri, mortalite çizelgelerinin aksine farklı topluluklar için kolayca yeniden uyarlanamamaktadır. Doğal olarak, ölümcül olan ve olmayan tüm olaylara ilişkin risk daha yüksek oranda olup klinisyenler sıklıkla bu riskin sayısal olarak belirtilmesini istemektedir. SCORE verileri erkekler için toplam KV olaylar riskinin ölümcül KVH riskinden yaklaşık 3 kat daha yük-sek olduğunu göstermektedir. O halde SCORE sisteminde %5’lik risk tüm ciddi KVH son noktaları (ölümcül olan ve olmayanların toplamı) açısından %15’lik bir KVH riskine karşıt gelmektedir. Ka-dınlar için çarpım katsayısı biraz daha yüksek, yaşlı kişilerde ise daha düşüktür. Klinisyenler bazı girişimlere başlamak için sıklıkla eşik değerle-rin neler olduğunu sormaktadır. Ancak risk devamlılık gösterdiği için bir eşik değer belirlemek güçtür. Örneğin kendiliğinden ilaç endikasyonunun ortaya çıktığı bir eşik değer yoktur. Bu saptama plazma kolesterolü veya sistolik kan basıncı gibi sürekli risk fak-törlerinin hepsi için doğrudur. Bu nedenle bu dokümanda ileri sü-rülen hedefler bu kavramı yansıtmaktadır. Yüksek risk faktörleri olan genç kişilere özgü bir sorun da, düşük düzeyde bir mutlak riskin yoğun yaşam tarzı önerilerini gerektiren çok yüksek bir gö-receli risk varlığını maskeleyebilmesidir. Bu nedenle, yaşam tarzı değişikliklerinin, yaşlanmayla oluşacak mutlak riskle göreceli riski belirgin derecede azaltabildiğini göstermek için özellikle gençler-de mutlak risk çizelgelerine bir göreceli risk çizelgesi de ilave edil-miştir (Şekil 3). Risk belirleme de diğer bir sorun da yaşlılarla ilişkilidir. Bazı yaş kategorilerinde başta erkekler olmak üzere çoğu kişide, diğer KV olaylarla ilişkili risk faktörü düzeyleri oldukça düşük olduğunda bile yalnızca yaşa (ve cinsiyete) dayalı KV ölüm riski %5-10’dan daha yüksek hesaplanmaktadır. Bu durum yaşlılarda fazla ilaç kullanımına



yol açabileceğinden klinisyen tarafından dikkatle değerlendirmelidir. Total kolesterolü (TK) ilgilendiren çizelgeler sunulmuştur. An-cak SCORE veri tabanı üzerine daha sonra10,11 yapılan çalışmalar, TK/HDL-K oranından ayrı bir değişken olarak ele alındığı takdirde HDL-K’nin risk tahminlerine belirgin katkı sağlayabildiği gösteril-miştir. HDL-K SCORE kolesterol çizelgelerine göre hesaplanan her düzeydeki riski modifiye etmektedir. Ayrıca bu etki her iki cins ve yaşlı kadınlar da dahil olmak üzere her yaş grubunda görülmek-tedir.11 Bu tespit yoğun risk modifikasyonu açısından %5’in hemen altındaki risk düzeylerinde özellikle önemlidir. Bu kişilerin birçoğu düşük HDL-K düzeylerine sahip oldukları takdirde yoğun risk dü-

şürme önerileri için uygun adaylar olacaktır.10 ESC sanal ortamında (www.escardio.org/guidelines) bu kılavuzların sonundaki Ek 1’de ‘HDL-K’yi de içeren çizelgeler mevcuttur. Risk tahminleri üzerine HDL-K’nin ilave etkisi Şekil 4 ve 5’de gösterilmiştir. SCORE’nin elektronik versiyonu olan HeartScore HDL-K’yi de içermek üzere modifiye edilmektedir. Risk değerlendirmesinin doğruluk derecesi-ni artırmak için bu elektronik verisyonun kullanılmasını önermek-teyiz (bkz www. heartscore.org) HeartScore ayrıca beden kitle indeksine (BKİ) ilişkin yeni veriler içerecektir.

%15 ve üzeri%10-14%5-9%3-4%2%1<%1

Yüksek KVH riski altında olanlarda 10 yıllık ölümcül

KVH riski

SCORE

Erkekler Kadınlar

Yaş

65

60

180

160

140

120

7

5

3

2

8

5

3

2

9

6

4

3

10

7

5

3

12

8

6

4

13

9

6

4

15

10

7

5

17

12

8

5

19

13

9

6

16

11

8

5

19

13

9

6

22

15

11

7

26

16

13

9

26

18

13

9

30

21

15

10

35

25

17

12

41

29

20

14

47

34

24

17

22

16

11

7

14

9

6

4

180

160

140

120

4

3

2

1

2

1

1

1

1

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

1

0

0

1

1

1

0

1

1

1

1

2

1

1

1

2

1

1

1

2

1

1

1

2

2

1

1

3

2

1

1

3

2

2

1

4

3

2

1

© 2

003

ESC

1

1

1

0

1

1

1

1

2

1

1

1

2

1

1

1

2

1

1

1

2

2

1

1

3

2

1

1

3

2

1

1

4

3

2

1

4

2

2

1

4

3

2

1

5

3

2

2

6

4

3

2

7

5

3

2

7

5

3

2

8

6

4

3

10

7

5

3

12

8

6

4

14

10

7

5

4

3

2

1

6

4

3

2

2

2

1

1

5

3

2

1

7

5

3

2

3

2

1

1

5

4

2

2

8

6

4

3

3

2

1

1

6

4

3

2

10

7

5

3

4

3

2

1

7

5

3

2

12

8

6

4

12

8

5

4

13

9

6

4

16

11

8

5

19

13

9

6

22

16

11

8

4

3

2

1

5

3

2

2

6

4

3

2

7

5

3

2

8

5

3

2

9

6

4

3

9

6

4

3

10

7

5

3

11

7

5

3

11

8

5

4

13

9

6

4

13

9

6

4

15

10

7

5

15

12

9

6

15

12

8

6

21

14

10

7

24

17

12

8

28

20

14

10

33

24

17

12

180

160

140

120

180

160

140

120

180

160

140

120

4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8

55

50

40

Sigara kullanmayanlar Sigara kullananlar

Total Kolesterol (mmol/L)

Sist

olik

kan

bas

ıncı

(m

m H

g)

150 200 250 300mg/dL

Şekil 1 SCORE çizelgesi: Yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, sistolik kan basıncı ve total kolesterol gibi risk faktörlerine göre kardiyovasküler hastalık riski yüksek popülasyonlarda 10 yıllık ölümcül KVH riski. Ölümcül KVH riskinin toplam ciddi KVH riskine (ölümcül olan ve olmayan toplamı) çevirmek için, ölümcül KVH riskini erkeklerde 3 ve kadınlarda 4 ve yaşlılar için biraz daha düşük bir sayıyla çarpınız. SCORE çizelgesinin aşikar KVH’ı, diyabeti, kronik böbrek hastalığı veya çok yüksek düzeylerde bireysel risk faktörleri olmayan kişiler için kullanıldığını unutmayın. Bu hastalıkları olan kişiler zaten çok yüksek risklidirler ve yoğun risk faktörü önerisine gereksinimleri vardır.




%15 ve üzeri%10-14%5-9%3-4%2%1<%1

Yüksek KVH riski altında olanlarda 10 yıllık ölümcül

KVH riski

SCORE

Erkekler Kadınlar

Yaş

65

60

180

160

140

120

4

3

2

1

5

3

2

1

6

4

2

2

6

4

3

2

7

5

3

2

9

6

4

3

9

6

4

3

11

7

5

3

12

8

6

4

9

6

4

3

10

7

5

3

12

8

6

4

14

10

7

5

15

10

7

5

17

12

8

5

20

14

9

6

23

16

11

8

26

19

13

9

14

10

7

4

8

5

4

2

180

160

140

120

3

2

1

1

1

1

1

0

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

1

0

0

1

1

0

0

1

1

0

0

1

1

1

0

1

1

1

0

2

1

1

1

2

1

1

1

© 2

003

ESC

1

0

0

0

1

1

0

0

1

1

0

0

1

1

0

0

1

1

1

0

1

1

1

0

2

1

1

0

2

1

1

1

2

1

2

1

2

1

1

1

2

1

1

1

3

2

1

1

3

2

1

1

4

2

2

1

4

2

2

1

4

3

2

1

5

3

2

2

6

4

3

2

7

5

3

2

3

2

1

1

3

2

1

1

1

1

1

0

3

2

1

1

4

2

2

1

2

1

1

1

3

2

1

1

4

3

2

1

2

1

1

1

4

3

2

1

5

3

2

2

2

1

1

1

4

3

2

1

6

4

3

2

6

4

3

2

7

5

3

2

8

6

4

3

10

7

5

3

12

8

6

4

3

2

1

1

3

2

1

1

4

2

2

1

4

3

2

1

5

3

2

1

5

4

2

2

5

3

2

2

6

4

3

2

6

4

3

2

7

5

3

2

8

5

4

3

7

5

3

2

8

5

4

3

9

6

4

3

10

7

5

3

11

8

5

4

13

9

6

4

15

11

7

5

18

13

9

6

180

160

140

120

180

160

140

120

180

160

140

120

4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8

55

50

40



Sist

olik

kan

bas

ıncı

(m

m H

g)

150 200 250 300mg/dL


Şekil 2 SCORE çizelgesi: Düşük kardiyovasküler hastalık (KVH) riski taşıyan popülasyonlarda 10 yıllık ölümcül KVH riskinin hesaplanması, yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, sistolik kan basıncı ve total kolesterol düzeylerine dayanmaktadır. Ölümcül KVH riskini toplam (ölümcül olan ve olmayanların toplamı) ciddi KVH riskine çevrimek için, ölümcül riski erkeklerde 3 ve kadınlarda 4 ve yaşlılarda biraz daha düşük bir faktörle çarpın. SCORE çizelgesinin, aşikar KVH’ı, diyabeti, kronik böbrek hastalığı veya çok yüksek düzeylerde bireysel risk faktörleri olmayan kişiler için kullanıldığını unutmayın.

Kardiyovasküler hastalıkların öngördürücü faktörü olarak yük-sek plazma TG düzeyinin rolü birkaç yıldan beri tartışılmaktadır. Açlık TG düzeyleri tek değişkenli analizlerde risk ile ilişkili olmasına rağmen diğer faktörler özellikle HDL-K için düzeltmeler yapıldık-tan sonra bu ilişki zayıflamaktadır. Yakın zamanda dikkatler riskle bağımsız olarak daha çok bağlantılı olabilen tokluk TG düzeylerine odaklanmıştır.12 Halen risk çizelgelerine TG düzeyleri dahil edilme-miştir. Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein (hs-CRP) ve homosistein düzeyleri gibi ilave risk faktörlerinin etkisi de değerlendirilmiştir. Bireysel hastalar için mutlak kardiyovasküler hastalığı riski tahmin-lerine katkıları (eskiden beri kullanılan risk faktörlerine ilaveten) genellikle orta derecede olmaktadır. Hasta tarafından bildirilen diyabet (yani tetkikle doğrulanmamış) varlığının etkisi tekrar incelenmiştir. Risk üzerine diyabetin etkisi-

nin, Framingham kohortuna dayalı risk tahmin sistemlerine göre daha büyük ölçekli olduğu görünmektedir. Gerçekten göreceli riskler yaklaşık olarak kadınlar için 5 ve erkekler için 3 kat daha fazladır. Şekil 1-5’de TK’nin yaklaşık eşdeğer değerleri:

mmol/L mg/dl 4 150 5 190 6 230 7 270 8 310



Şekil 3 Göreceli risk çizelgesi.

Şekil 4 Kardiyovasküler hastalık riski yüksek toplumlardaki kadınlar için yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K) göz önüne alınmadan risk fonksiyonu farklı HDL-K düzeyleri dikkate alındığında karşıt tahmini risk düzeyleri de belirtilmiştir.


Sist

olik

kan

ba

sınc

ı (m

mH

g)Total Kolesterol (mmol/L)

Bu çizelgenin mutlak riski değil aksine GÖRECELİ riski gösterdiğine dikkat edin. Sol altta riskler 1’e göre derecelendirilmiştir. O halde kutunun sağ üst köşesinde belirtilen

risk düzeyine sahip kişinin taşıdığı risk sol alt köşesindekine göre 12 kat daha yüksektir.

Bu çizelge mutlak riski düşük genç hastaların kendi yaş gruplarına göre risklerinin gerekenden birkaç kez daha yüksek olabildiğini göstermek için kullanılabilir. Bu şekilde sigaranın bırakılması, sağlıklı beslenme ve egzersize ilişkin kararlar motive edilebildiğigibi ilaç tedavisi adayları da belirlenebilir.

Göreceli risk çizelgesi

180160140120

3211

3321

4321

5422

6432

6432

7532

8643

10753

12864 ©

200

7 ES

C

44 55 66 77 88

HDL’siz: 4.4HDL 0.8: 8.1HDL 1.0: 6.7HDL 1.4: 4.5HDL 1.8: 3.0







Sigara kullanmayanlar Sigara kullananlarYaş

65

60

55

50

40

180160140120

180160140120

180160140120

180160140120

180160140120

7543

3221

2111

1100

1100

1110

1110

1110

0000

0000

0000

0000

0000

0000

0000

1000

1000

1000

7543

3321

2111

8643

4322

2211

8654

4322

2211

141086

6543

4322

4322

1111

2111

2111

2111

2111

141186

7543

4322

4322

5432

151287

7543

161297

8643

1713108

8654

9754

4322

2211

44 55 66 77 88

Total kolesterol (mmol/L)

Sist

olik

kan

bas

ıncı

(m

mH

g)



Risk tahmin çizelgelerini nasıl kullanalım• Belçika, Fransa, Yunanistan, İtalya, Lüksemburg, İspanya, İs-

viçre ve Portekiz ve yakın zamanda kardiyovasküler ölüm oranlarında belirgin düşüş yaşayan ülkelerde düşük risk çi-zelgeleri kullanılmalıdır (güncel mortalite verileri için http://www.ehnheart.org/ sitesindeki KDH istatistiklerine bkz). Avrupa’daki diğer ülkelerin tümü için yüksek risk çizelgeleri kullanılmalıdır. DİKKAT: Birkaç ülke ölüm oranları ve risk faktörü dağılımlarında zamanla oluşan eğilimlerin görülmesi-ne olanak tanımak için ulusal verileri yeniden düzenlemiştir. Bu çizelgeler güncel risk düzeylerini olasılıkla daha iyi temsil etmektedir.

• Bir kişinin 10 yılda KVH’den tahmini ölüm riskini hesapla-mak için cinsiyet, sigara kullanımı ve yaşı içeren tabloyu bu-lun. Bu tabloda kişinin kan basıncı ve TK değerine en yakın kareyi saptayın. Kişi bir sonraki yaş kategorisine yaklaştıkça risk tahminlerinin daha üst değerlere doğru düzeltilmesi ge-rekir.

• Düşük riskli kişilere bu düşük riskli durumlarını sürdürmele-ri önerilmelidir. Evrensel olarak uygulanabilir bir eşik değer mevcut olmamasına rağmen riskin artmasıyla birlikte öneri-lerin yoğunluğu da artırılmalıdır.

• Gençlerde mutlak risk düzeyleri düşük olmasına rağmen gö-receli riskler beklenmedik derecede yüksek olabilir. Göre-celi risk çizelgesi (Şekil 3) bu kişileri tanımlama ve önerilerde bulunmaya yardımcı olabilir.

• Bu çizelgeler, risk faktörlerini azaltmanın bir göstergesi ola-rak da kullanılabilir. Ancak riski düşürmenin belli bir zaman alacağı ve de genel olarak randomize kontrollü çalışma so-nuçlarının elde edilecek yararları daha iyi vereceği unutul-mamalıdır. Genellikle sigarayı bırakanların riski yarı yarıya azalmaktadır.

• Düşük HDL-K ve yüksek TG gibi ek risk faktörlerinin varlığı riski artırmaktadır.

Çizelgede belirtilenden daha yüksek riski olanlar:• Sosyal açıdan düşük düzeyde olan bireyler; yoksunluk diğer

pek çok risk faktörünü de tetiklemektedir. • Hareketsiz yaşam sürenler ve santral obezitesi olanlar; bu

karakteristik özellikler aşağıda sıralanan riskin diğer birçok yönünü de belirler.

• Diyabet hastaları: SCORE veri tabanının yeniden incelenme-si diyabet olduğu bilinenlerin daha büyük bir risk altında ol-duğunu göstermektedir. Bu risk kadınlarda 5 ve erkeklerde 3 kat artmıştır.

• Düşük HDL-K veya apolipoprotein A1 (apo A1), yüksek TG, fibrinojen, homosistein, apolipoprotein B (apo B) ve lipoprotein (a) [Lp(a)] düzeyleri, ailesel hiperkolesterolemi (AH) veya yüksek hs-CRP. Bu faktörler her iki cinsiyet, her yaş grubu ve risk düzeyi çin daha büyük bir risk düzeyine işa-ret eder. Yukarıda belirtildiği gibi tamamlayıcı bilgiler HDL-K’nin risk tahmini üzerindeki ek etkisini sergilemektedir (Bkz Ek 1).

• Henüz bulgu vermeyen klinik öncesi ateroskleroz kanıtları olan kişiler [örn: karotis ultrasonografisinde plak varlığı veya karotis intima-media kalınlığının (KİMK) artmış olması]

• Böbrek işlevleri bozulmuş kişiler.• Soygeçmişinde erken başlangıçlı KVH öyküsü bulunanlar

(riskin kadınlarda 1,7 ve erkeklerde 2 kat arttığı düşünül-mekte)

• Bunların aksine, HDL-K düzeyleri çok yüksek olanlarda veya aile öyküsünde uzun yaşam olanlarda, risk belirlenenden daha düşük olabilir.

Risk belirleyicileri• Çizelgeler, riskin değerlendirilmesi ve yönetimine yardımcı

olabilirler, ancak, klinisyenin bilgisi ve deneyimi ile hastanın test öncesi KVH olasılığı bağlamında yorumlanmalıdırlar.

• Risk, KVH ölüm oranlarının düşmekte olduğu ülkelerde abartılı, yükselmekte olduğu ülkelerde ise olduğundan düşük hesaplanacaktır.

• Tahmini risk değerleri, her yaş için kadınlarda erkeklere göre daha düşük düzeydedir. Bu tahmin, eninde sonunda en az erkeklerle eşit sayıda kadının KVH’dan öleceğinden yanıltıcı olabilir. Çizelgelerin incelenmesi ile kadınlarda ris-kin azalmadığı yalnızca ertelendiği anlaşılacaktır. Başka bir deyişle 60 yaşındaki bir kadının riski 50 yaşındaki erkeğin riskine benzerdir.

3.2 Risk düzeyleriToplam KV riskin belirlenmesi, süregelen bir sürecin bir bölümünü oluşturur. Yüksek riski tanımlamak için kullanılan sınır değer kıs-men gelişigüzel bir değer olup klinik çalışmalarda yararın belirgin olduğu risk düzeylerine dayanmaktadır. Klinik uygulamada yerel sağlık bakım ve sağlık sigortası sistemleriyle ilişkili olarak pratik ko-nular dikkate alınmalıdır.

Yalnızca yüksek riskli olanların tanımlanıp tedavi edilmesi yeterli değildir, orta derecede risk altında olanların da yaşam tarzı değişik-likleri konusunda profesyonel öneriler almaları gerekir. Hatta, bazı olgularda plazma lipitlerinin kontrolü için ilaç tedavisine gereksinim duyulacaktır. Bu kişilerde gerçekçi olarak mümkün olan her türlü önlemi almamız gerekir:

• toplam KV riskin daha fazla yükselmesini önlemeliyiz,

• KV riskin tehlikesine ilişkin farkındalığı artırmalıyız,

• risk iletişimini iyileştirmeliyiz ve

• birincil korunma çabalarını desteklemeliyiz

Düşük riskli kişilere bu durumlarını korumaları konusunda yardım-cı olacak önerilerde bulunulmalıdır. Yani, koruyucu önlemlerin yo-ğunluğu hastanın toplam KV riskine göre ayarlanmalıdır.

Bu düşüncelerle toplam KV riski için aşağıdaki düzeyler öne sü-rülebilir:



1. Çok yüksek risk Aşağıdaki özelliklerden herhangi birine sahip kişiler:

• Girişimsel olan veya olmayan testlerle (koroner anjiyografi, nükleer görüntüleme, stres ekokardiyografi, ultrasonografide karotis plağının görülmesi) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalı-ğı, önceden geçirilmiş miyokart enfarktüsü (ME), AKS, koroner revaskülarizasyon [perkütan koroner girişim [PKG], koroner atardamar baypas grefti (KABG) ve başka atardamar revaskülari-zasyon işlemleri, iskemik inme, PAH

• Tip 2 diyabet hastaları ve hedef organ hasarı olan (mikroalbümi-nüri gibi) tip 1 diyabet hastaları.

• Orta-şiddetli derecede kronik böbrek hastalığı olanlar [glomerü-ler filtrasyon hızı (GFH), <60 mL/dk/1.73 m2].

• SCORE ölçeğine göre hesaplanmış 10 yıllık tahmini risk ≥%10

2. Yüksek risk Aşağıdakilerden herhangi birine sahip kişiler:

• Belirgin derecede yükselmiş tek risk faktörü örn: ailesel dislipi-demiler ve ciddi hipertansiyon.

• SCORE ölçeğine göre hesaplanmış 10 yıllık ölümcül KDH riski ≥%5 ve <%10 olanlar.

3. Orta derecede risk

On yıllık riskleri SCORE ölçeğine göre ≥%1 ve <%5 olanların orta derecede riskli olduğu kabul edilir. Birçok orta yaşlı kişi bu risk kategorisine aittir. Bu risk, ayrıca ailesel erken başlangıçlı koroner arter hastalığı öyküsü, abdominal obezite, fiziksel aktivite düzeyi,

HDL-K, TG, hs-CRP, Lp(a), fibrinojen, homosistein, apo B ve sos-yal sınıf gibi faktörlerle de değişikliğe uğramaktadır.

4. Düşük risk

SCORE ölçeğine göre risk oranı %1’den düşük olan bireyler dü-şük risk kategorisindedir. Tablo 3’te toplam KV risk ve LDL-K düzeyinin bir fonksiyonu olarak 3 farklı girişim stratejisi sunulmuştur. Yaşlı hastalarda riske müdahale. Risk faktörleriyle “karşı karşıya kalınan zaman dilimi” olduğu kabul edilen yaş, KDH riskinin en güçlü belirleyicisidir. Bu durum Tablo 3’ün de akla getirebildiği gibi yüksek riskli ülkelerde sigara içen yaşlı kişilerin çoğu kan ba-sınçları ve lipit düzeyleri tatminkâr olsa bile ilaç tedavisi adayları olacaktır. Şimdiye kadar çalışmaların kanıtlarıyla bu tespit des-teklenmemiştir. Yaşlı kişilerde tedavi kararı verirken klinisyenin klinik sağduyusunu kullanması, ilk aşamada sigaranın bırakılması gibi yaşam tarzı önlemlerine sıkı sıkıya uyuması kuvvetle öneri-lir.

4. Laboratuvar Lipit ve apolipoprotein parametrelerinin değerlendirilmesiKırk yaş ve üstü erkeklerde ve 50 yaş ve üstü veya postmenopozal kadınlarda, özellikle diğer risk faktörlerinin varlığında lipit profilini de içeren risk faktörü taraması düşünülebilir. Ayrıca, herhangi bir damar yatağında ateroskleroz kanıtı olanların tümü veya yaşa bakıl-maksızın tüm tip 2 diyabetikler yüksek risk altında kabul edilmeli ve risk profilinin değerlendirmesi önerilmelidir. Soygeçmişinde erken başlangıçlı KDH öyküsü olanların da erken yaşta tarama testlerin-den geçmesi gerekir. Birçok başka tıbbi durum da erken başlangıçlı

Şekil 5 Kardiyovasküler hastalık riski yüksek toplumlardaki erkeklerde yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K) düzeyi göz önüne alınmaksızın risk fonksiyonu. Farklı HDL-K düzeyleri dikkate alındığında karşıt tahmini risk örnekleri de verilmiştir.










Sigara kullanmayanlar Sigara kullananlarYaş

65

60

55

50

40

180160140120

180160140120

180160140120

180160140120

180160140120

13964

9643

6432

4321

11104

11105

11106

21117

21118

21114

21115

32116

32217

43218

4321

5322

6432

7543

6532

7543

9653

11854

13975

6532

8543

9753

11864

10754

12864

141075

161296

1914107

10754

12864

141075

161286

151186

181396

2015118

2417139

28201511

1914107

2216118

2216118

2418139

28201511

32231712

36272015

141075

161286


Sist

olik

kan

bas

ıncı

(m

mH

g)



Tablo 3 Toplam kardiyovasküler risk ve LDL-K düzeyinin bir fonksiyonu olarak girişimsel stratejiler

* Miyokart enfarktüsü geçiren hastalarda LDL-K düzeyleri göz önüne alınmaksızın statin tedavisi düşünülmelidir. 13,14

aÖnerilierin sınıfıbKanıt düzeyi. A: 15-41 düzeyinin referansları.KV = kardiyovasküler; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol.

KDH ile ilişkilidir. Arteriyel hipertansiyonu olan hastalar eşlik eden metabolik bozukluklar ve dislipidemiler açısından dikkatlice değer-lendirilmelidir. Avrupalılar için tanımlandığı gibi santral obeziteli bel çevresi erkeklerde ≥94 cm (asyalı erkeklerde ≥90 cm) ve kadın-larda ≥80 cm, BKİ’leri ≥25 kg/m2 (aşırı kilolu, 30 kg/m2, obez, ≥30 kg/m2) olan kişiler de tarama testlerinden geçirilmelidir. Ancak BKİ arttıkça KDH riskinin daha hızlı yükseldiği, BKI’nin 27 kg/m2 ve üstü olduğu kişilerde üssel bir artış görüldüğü de göz önüne alınmalıdır. Romatoit artrit, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve sedef has-talığı benzeri otoimmün kronik yangılı hastalıklar da artmış bir KVH riskiyle ilişkilendirilmektedir. Kronik böbrek hastaları (GFH<60 mL/dk/1.73 m2) da kardiyovasküler olaylar açısından yüksek bir risk altında olduklarından dislipidemiler için tarama testlerinden geçmelidir. Özellikle erken başlangıçlı KDH ile ilişkili en sık gö-rülen monogenik bozukluk olan ailesel hiperkolesterolemi de da-hil olmak üzere ağır bir lipoprotein bozukluğunun varlığına işaret edebildiklerinden ksantomalar, ksantelazmalar ve prematüre arkus kornea gibi kalıtsal dislipidemilerin klinik belirtileri de araştırılmalı-dır. Antiretroviral tedaviler de ateroskleroz sürecinin hızlanmasıyla ilişkili olabilir. Periferik atardamar hastalığı (PAH), artmış karotis intima-media kalınlığı veya karotis plaklarının varlığında da dislipide-mi taraması gereklidir. Son olarak ağır dislipidemisi [ailesel hiperkolesterolemi, aile-sel kombine hiperlipidemi veya şilomikronemi] olan anababaların çocuklarının da tarama testlerinden geçirilmesi ve etkilenmişlerse

uzmanlaşmış kliniklerde izlenmeleri gerekmektedir. Benzer şekilde erken başlangıçlı KDH olanların aile bireylerinin de ciddi lipoprote-in bozuklukları için tarama testlerinden geçirilmesi önerilmektedir. Toplam kardiyovasküler riski değerlendirmek için lipit profilini belirlemeye ilişkin öneriler Tablo 4’te sunulmuştur. Başlangıçta önerilen lipit değerlendirmesi: TK, TG, HDL-K ve LDL-K [TG yüksek düzeylerde (≥4.5 mmol/L veya ≥400 mg/dL) de-ğilse Friedewald formülüne göre hesaplanan veya doğrudan ölçülen LDL-K], HDL-dışı kolesterol ve TK/HDL-K oranı kapsamaktadır. Friedewald formülü (mmol/L cinsinden: LDL-K = TK - HDL-K - TG/2.2; mg/dL: cinsinden LDL-K = TK - HDL-K - TG/5. Klasik lipit parametreleriyle karşılaştırıldığında en azından risk belirteçleri kadar iyi olduğu saptanan apo B ve apo B/apo A1 oranı da diğer bir seçenek olarak kullanılabilir.42

Bu analizler için piyasada en çok kullanılan yöntemler iyice stan-dart hale getirilmiştir. Test yöntemlerindeki gelişmeler özellikle lipit düzeyleri normalin çok dışında olan hastalarda veya etkileşen proteinlerin varlığında değerlerde oynamalara neden olabilmekte-dir. Biyokimyada güncel gelişmeler klinik uygulamada lipitlerin hasta başında analizine olanak tanımıştır. Bu testlerde mümkün olduğun-da yalnızca resmen onaylanmış ve iyice standart hale getirilmiş kit-ler kullanılmalıdır.

Açlık mı? Tokluk mu?Kan örnekleri, mümkünse 12 saatlik açlıktan sonra alınmalıdır. Bu gereklilik yalnızca TG değerlendirmesi için istenir. Ancak TG dü-zeyleri LDL-K’nin hesaplanması için kullanılan Friedewald formülü

<1

≥1-<5

≥5-<10 risk, veya yüksek risk

≥10 veya çok yüksek risk

Yaşam tarzı değişikliği


Sınıfa/Düzeyb

Sınıfa/Düzeyb

Sınıfa/Düzeyb

Sınıfa/Düzeyb

Lipit düzeylerine yönelik girişime gerek yok

I/C

I/C

I/C

I/C

I/C

IIa/A

IIa/A

IIa/A

IIa/A

IIa/A

IIa/A I/A

I/A I/A I/A

I/A

I/C

IIa/A

IIa/A

I/A

Lipit düzeylerine yönelik girişime gerek yok


Yaşam tarzı değişikliği, kontrol altına alınamazsa ilaç tedavisini düşünün


Yaşam tarzı değişikliği ve hemen ilaç tedavisi

Yaşam tarzı değişikliği, ilaç te-davisini düşünün*





<70 mg/dL <1.8 mmol/L

Toplam KV risk (SCORE) 70-<100 mg/dL

1,8-2,5 mmol/L 100-<155 mg/dL 2,5-4.0 mmol/L

155-<190 mg/dL 4.0-<4,9 mmol/L

>190 mg/dL >4,9 mmol/L

LDL-K düzeyleri










için gereklidir. Aslında TK, apo B, apo A1ve HDL-K tokluk kanın-dan ölçülebilir.43 Hasta tarama programlarında kan şekeri ölçüle-cekse hastanın aç kalması gerekir.

Bireye özgü değişkenlikPlazma lipitlerinde bireye özgü hatırı sayılır değişkenlikler olabil-mektedir. Özellikle hipertrigliseridemisi (HTG) olanlarda TK için %5-10, TG için >%20 bireye özgü değişkenlik bildirilmiştir. Bu de-ğişkenlikler kısmen analiz yönteminden kaynaklanmasına rağmen diyet, fiziksel aktivite gibi çevresel faktörler ve mevsimsel değişik-liklerle de ilişkilidir. Kış mevsiminde TK ve HDL-K daha yüksek düzeylere çıkmaktadır.

Lipit ve lipoprotein analizleriBu bölüm boyunca, risk hesaplama sistemlerinin çoğunda ve ilaç çalışmalarının hemen hemen hepsinde, TK ve LDL-K düzeylerinin esas alındığı dikkat edilmelidir. Aynı zamanda diğer lipit parametre-lerinin (apo B, HDL-dışı kolesterol ve bazı oranlar….) kullanılması klinik yarar açısından mantıklı gibi gözükse de kanıtlanmış değildir. Ayrıca bu parametrelerin rolü aydınlatılana dek, TK ve LDL-K gibi geleneksel ölçütlerin kullanımı geçerlidir ve pek çok kanıta dayalı bir temele de sahiptir. Üstelik bir çok klinik çalışma, tüm makul kuşkuların ötesinde, en azından yüksek riskli kişilerde TK veya LDL-K’yi düşürmenin kardiyovasküler mortalitede istatistiksel ve klinik olarak önemli bir azalma sağladığını göstermiştir. Bu neden-le, TK ve LDL-K bu kılavuzlarda önerilen birincil hedefler olmayı sürdürmektedir.

Total kolesterol (TK)Tarama programlarında SCORE sistemi aracılığıyla toplam kardiyo-vasküler riski tahmin için TK’nin kullanılması önerilmekle birlikte TK bireysel değerlendirmede yanıltıcı olabilir. Bu durum, özellikle HDL-K düzeyleri sıklıkla yüksek olan kadınlarda ve HDL-K düzey-leri düşük olan diyabetli veya metabolik sendromlu (MetS) kişilerde geçerlidir. Yeterli bir risk değerlendirmesi için en azından HDL-K ve LDL-K’nin ölçülmesi gereklidir. Toplam risk değerlendirmesinin ailesel hiperlipidemi (ailesel hiperlipidemi ve ailesel kombine hiper-lipidemi dahil) hastalarını veya TK düzeyi >8.0 mmol/L (≈ 310 mg/dL) olanları içermediğine dikkat edin. Bu hastalar her zaman yüksek riskli olup özel ilgi gösterilmelidir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol Klinik çalışmaların çoğunda LDL-K, [TG düzeyleri yüksek (≥4.5 mmol/L veya ≈ 400 mg/dL) değilse] Friedewald formülü kullanıla-rak hesaplanmıştır. LDL-K’nin hesaplanmasında bazı varsayımlar göz önüne alınır:

• Formülde TK, TG ve HDL-K’nin üç ayrı analizinin kullanılması gerektiğinden yönteme bağlı hatalar fazla olabilir.

• VLDL hesaplanmasında kolesterol /TG oranının değişmez olduğu varsayılmıştır. Yüksek TG değerleri varlığında (TG≥4.5 mmol/L veya ≈ 400 mg/dL) bu formül kullanılamaz.

• Hasta tokken kan alındığında (sınıf III C) Friedewald formülü-nün kullanılması gerekli değildir. Bu koşullar altında HDL- dışı-kolesterol belirlenebilir.

Tüm bu kısıtlılıklarına rağmen hesaplanmış LDL-K değeri yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak mümkün olduğu zamanlarda LDL-K doğrudan yöntemlerle belirlenmelidir. LDL-K’nin doğrudan ölçülmesi için birçok ticari yöntem mevcut-tur. Bu modern yöntemler iyi bir tekrarlanabilirlik ve özgüllüğe, tek bir aşamada gerçekleştirilme avantajına sahip olmalarına rağmen TG düzeylerindeki değişkenliklere aynı oranda duyarlı değildirler.Hesaplanmış LDL-K ile doğrudan LDL-K ölçüm değeri arasında-ki karşılaştırmalar iyi bir uyum göstermiştir. Çalışmaların çoğunda formüle göre hesaplanmış LDL-K kullanılmasına rağmen hesaplan-mış LDL-K’nin kıstlamaları düşünüldüğünde direkt LDL-K ölçümü önerilmektedir. Güncel önerilerin temelini çok sayıda veri oluşturduğu gibi ulus-lar arasında farklı hedef düzeyler açısından iyi bir uyum mevcuttur. Özellikle yüksek riskli diyabet veya MetS’li hastalarda HDL-K veya apo B ölçümleriyle aterojenik partiküllerin konsantrasyonunu daha iyi değerlendirilebilir.

Yüksek yoğunluklu lipoprotein-dışı-kolesterolHDL-dışı kolesterol, plazmadaki aterojenik partiküllerin toplam sayısını belirlemek için kullanıldığı gibi [VLDL + ara-yoğunluklu li-poprotein (IDL) + LDL] apo B düzeyleriyle iyi bir korelasyon gös-terir. HDL-dışı kolesterol, total kolesterolden HDL-K çıkartılarak kolayca hesaplanabilir. HDL dışı kolesterol, özellikle diyabet, MetS veya kronik böb-rek hastalığına eşlik eden hipertrigliseridemide LDL-K’ye göre riski daha iyi tahmin edebilmektedir.44

Tablo 4 Toplam kardiyovasküler riski değerlendirmek için lipit profili ölçüm/belirleme önerileri

Durum Sınıfa Düzeyb

Lipit profilini belirlemede endikasyonu olanlar: Tip 2 diabetes mellitus hastaları

Kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık

Hipertansiyon

Sigara kullanımı

BKİ ≥30 kg/m2 veya bel çevresi erkeklerde ≥94 cm (90 cmc); kadınlarda ≥80 cm

Ailede erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü

Kronik yangısal hastalık

Kronik böbrek hastalığı

Soygeçmişinde ailesel dislipidemi

40 yaş üstü erkekler ve 50 yaş üstü kadınlar-da lipit profilinin ölçülmesi düşünülebilir

I C

I C

I C

I C

I C

I C

I C

I C

I C

IIb C

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cAsyalı erkekler için BKI = beden kitle indeksi



Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol Mevcut analizlerin çoğu yüksek kalitede olmasına rağmen kullanılan yöntem mevcut referans yöntemlerine karşı değerlendirilmeli ve uluslararası kalite programlarında kontrol edilmelidir.

TrigliseritlerDoğru sonuç veren ve düşük maliyetli enzimatik tekniklerle TG belirlenmektedir. Yanlışlıkla çok yüksek TG değerlerine sahip hi-pertrigliseridemi hastalarında çok seyrek olarak hatalı sonuç elde edildiği görülmektedir. Yüksek TG sıklıkla düşük HDL-K ve yüksek düzeylerde küçük yoğun LDL partikülleriyle ilişkilidir. Tokluk TG düzeylerinin, yüksek riskle ilişkilendirilen kalıntı li-poproteinlere ilişkin bilgiler sağlayabildiğini düşündüren yakın za-manda yayınlanmış makaleler mevcuttur.12,45 Klinik uygulamada bu bilgilerin nasıl kullanılması gerektiği halen tartışma konusudur.

ApolipoproteinlerTeknik bakış açısından apo B ve apo A1’yi belirlemenin avantajla-rı vardır. Konvansiyonel otoanalizatörlerde kolayca uygulanabilen gelişmiş immünohistokimyasal yöntemler mevcuttur. Analizin per-formansı iyidir. Analiz aç kalmayı gerektirmediği gibi orta derecede yüksek TG düzeylerine karşı duyarlı değildir.Apolipoprotein B. Apo B, aterojenik lipoprotein ailelelerinin (VLDL, IDL ve LDL) başlıca lipoproteinidir. Apo B’nin konsantrasyonu plazmada bu partiküllerin sayısının iyi bir ölçümünü verir. Küçük yoğun LDL konsantrasyonlarının artmış olduğu olgularda apo B özellikle önemli olabilir. Birkaç ileriye yönelik çalışmada apo B’nin risk öngörüsü açısından LDL-K’ye eşit olduğu gösterilmiştir. Statin çalışmalarında birincil tedavi hedefi olarak apo B değerlendirilme-miştir. Ancak birkaç statin çalışmasının daha sonra yapılan (post hoc) analizi apo B’nin olasılıkla yalnızca iyi bir risk belirteci değil aynı zamanda LDL-K’ye göre daha iyi bir tedavi hedefi olduğunu dü-şündürmektedir.46 Apo B’nin başlıca dezavantajları global riski he-saplama algoritmalarına dahil edilmemiş ve kontrollü çalışmalarda önceden tanımlanmış tedavi hedefi olarak belirlenmemiş olmasıdır. ERFC’nin (Emerging Risk Factor Collaboration [Yeni Ortaya çıkan Risk Faktörü Ortak Çalışması]) bir metaanalizinden elde edilen güncel veriler.42 Apo B’nin HDL-K dışı kolesterole veya klasik lipit oranlarının kullanımına göre fazladan herhangi bir yarar sağlama-dığını göstermiştir. Benzer şekilde FIELD (Fenofibrate Interventi-on and Event Lowering in Diabetes-Diyabette Fenofibrat Girişimi ve Olay Azaltımı) çalışmasında da apo B klasik lipit belirteçlerine göre fazladan bir yarar sağlamamıştır.47 Aksine LDL-K, HDL-K dışı kolesterol ve apo B’nin metaanalizinde kardiyovasküler riskin bir belirteci olarak apo B diğerlerine üstün bulunmuştur.48

Apolipoprotein A1. Apo A1, HDL’nin başlıca proteini olup tahmini HDL konsantrasyonu hakkında iyi bir fikir verir. Her bir HDL parti-külü birkaç apo A1 molekülü taşıyabilir. Erkeklerde <120 mg/dL ve kadınlarda <140 mg/dL plazma apo A1 düzeyleri, HDL-K için düşük olduğu düşünülen düzeylere tekabül etmektedir.

Apolipoprotein B/apolipoprotein A1 oranı, total kolesterol / yüksek yo-ğunluklu lipoprotein kolesterol oranı ve Yüksek yoğunluklu lipoprotein-dışı kolesterol / yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol oranıFarklı oranlar özdeş bilgiler vermektedir. Geniş çaplı ileriye yönelik çalışmalarda risk göstergesi olarak apo B / apo A1 oranı kullanıl-mıştır. Aterojenik lipoproteinler ve HDL-K arasındaki oranlar (TK/HDL-K, HDL-K dışı kolesterol/HDL-K ve apo B/apo A1) risk tah-mini açısından yararlı olmakla birlikte tanı için ve tedavi hedefleri olarak oran bileşenleri ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Lipoprotein(a)Birkaç çalışmada Lp(a)’nın ilave bir risk belirteci olduğu saptanmış-tır.49 Lp(a), LDL ile ortak özelliklere sahip olmasına rağmen farklı olarak diğer apolipoproteinlere benzemeyen apolipoprotein (a) [apo (a)] içermektedir. Lp(a)’nın plazma düzeyi büyük ölçüde ge-netik olarak belirlenmektedir. Lp(a)nın belirlenmesi için birkaç yöntem mevcut olmasına rağmen hem analizlerin standart hale getirilmesi, hem de partiküllerin boyutlarına duyarsız analizlerin kullanılması gerekir. Lp(a) genellikle toplam Lp(a) kitlesi olarak ifa-de edilmekle birlikte mmol/L (veya mg/dL) Lp(a) protein cinsinden belirtilmesi önerilmektedir.50 Toplum genelinde risk taraması için plazma Lp(a) analizleri önerilmemektedir. Ancak, KDH riski yüksek olanlarda veya soygeçmişinde kanıtlanmış bir erken başlangıçlı ate-rotrombotik hastalık olanlarda Lp(a) ölçümü düşünülmelidir.51

Tablo 5’te KDH riskinin tarama testleri olarak lipit analizleri için öneriler ve Tablo 6’da dislipidemilerin tanımlanmasına yönelik lipit analizleri için öneriler sıralanmıştır. Tablo 7’de ise KVH’den korun-mada tedavi hedefi olarak uygulanan lipit analizlerine ilişkin öneriler verilmiştir.

Tablo 5 KVH riskinin taraması için yapılan lipit ölçümlerine ilişkin öneriler

Öneriler Sınıfa Düzeyb

SCORE sisteminde toplam KV riskini tah-min için TK’nin kullanılması önerilir.

Tarama testi ve risk değerlendirmesi için birincil lipit analizi olarak LDL-K’nin kulla-nılması önerilir.

TG, riske ilişkin ek bilgiler sağladığı gibi risk değerlendirmesi için gereklidir.

HDL-K güçlü bir risk faktörü olup risk de-ğerlendirmesi için kullanılması önerilir.

Özellikle kombine hiperlipidemi, diyabet, MetS ve KBH’de alternatif risk belirteci ola-rak HDL-K dışı kolesterolün ölçümü düşünülmelidir.

Yüksek riskli seçili hastalarla soygeçmişinde erken başlangıçlı KVH olanlarda Lp(a) testi önerilmelidir.

Özellikle kombine hiperlipidemi, diyabet, MetS ve KBH’de alternatif risk belirteci ola-rak apo B’nin ölçümü düşünülmelidir.

ApoB/apo AI oranı apo B ve apo AI ile elde edilen riske ilişkin bilgileri kombine eder. Risk taramasında bir alternatif analiz olarak önerilebilir.

Alternatif risk tarama yöntemi olarak HDL-K dışı kolesterol/HDL-K oranı öne-rilebilir.

I C

C

C

C

C

C

C

C

C

I

I

I

IIa

IIa

IIa

IIb

IIb

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.Apo = apolipoprotein; KBH = kronik böbrek hastalığı; KVH = kardiyovasküler hastalık; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; KV = kardiyovasküler; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; Lp = lipoprotein; MetS = metabolik sendrom; TK = total kolesterol; TG = trigliserit



Lipoprotein partikül büyüklüğüLipoproteinler farklı kategorilere ait partiküller olduğu için pek çok kanıt LDL ve HDL altsınıflarının ateroskleroz açısından farklı riskler taşıyabildiğini düşündürmektedir. 54

Halen risk tahminlerinde kullanımı önerilmemekle birlikte küçük yoğun LDL partikülleri analizlerinin ilerde yeni bir risk faktörü ola-rak kullanılabilineceği kabul edilebilir.55

GenotiplemeBirkaç genotip KDH ile ilişkilendirilmiştir. Halen risk tahmini için genotipleme önerilmemektedir. Ancak çalışmalar gelecekte yüksek riskli kişilerin tanımlanması için bir genotip panelinin kullanılabiline-ceğini düşündürmektedir.56

Spesifik genetik hiperlipidemilerin tanısı için apolipoprotein E (apo E) veya ailesel hiperkolesterolemiyle ilişkili genlerin tip tayin-leri düşünülebilir. Apo E’nin apo E2, apo E3 ve apo E4 olmak üzere üç izoformu mevcuttur. Apo E’de gen tayini birincil olarak disbetalipoproteine-mi tanısı (apo E2 homozigotluğu) için kullanılmakta olup ağır seyre-den kombine hiperlipidemi olgularında gerekli bir testtir.

Ailesel hiperkolesterolemili aileler için genetik tarama testleri mev-cut olup uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır.57

5. Tedavi hedefleriDislipidemide tedavi hedefleri esasen klinik çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır. Lipit düşürücü çalışmaların hemen hemen hepsinde tedaviye yanıtın göstergesi olarak LDL-K düzeyi kullanılmıştır. Bu nedenle LDL-K dislipidemi tedavi stratejilerinin çoğunda tedavinin birinci hedefi olmayı sürdürmektedir. Yüz yetmiş binden fazla hastayı kapsayan birkaç çalışmayı incele-yen en güncel CTT (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborati-on - Kolesterol Tedavisi Araştırmacıları İşbirliği Çalışması) meta-analizi LDL-K’nin düşürülmesiyle KDH sıklığında doza bağlı düşüş olduğunu doğrulamıştır.15

Klinik uygulamada KDH’den korunmaya ilişkin genel kılavuzlar toplam kardiyovasküler riskin düzeyine göre koruyucu girişimlerin yoğunluğunu ayarlamayı kuvvetle önermektedir. O halde toplam kardiyovasküler risk çok yüksek düzeylerden, yüksek ve orta dere-ceye doğru azalırken hedeflerin daha az zorlayıcı olması gerekir.

Öneriler ÖnerilerSınıfa SınıfaDüzeyb Düzeyb Kayc

Birincil lipit analizi olarak LDL-K önerilmek-tedir.

TG analizi riske ait ek bilgiler verdiği gibi tanı ve tedavi seçimi için gereklidir.

Tedaviye başlamadan önce HDL-K analizi önerilir.

HDL-K dışı kolesterol analizi, kombine hiperlipidemilerin ve diyabet, MetS ve KBH’de dislipideminin daha ayrıntılı tanım-lanması için önerilmelidir.

Apo B analizi kombine hiperlipidemilerin ve diyabet, MetS ve KBH’de dislipideminin daha ayrıntılı tanımlanması için önerilmelidir.

Lp(a) analizi, yüksek riskli seçilmiş olgularda ve soygeçmişinde erken başlangıçlı KVH öyküsü olanlarda önerilmelidir.

TK analizi önerilebilir, ancak tedaviye başla-madan önce dislipideminin tanımlanması için genellikle yeterli değildir.

LDL-K, tedavinin hedefi olarak önerilir.

Diğer analizler yapılamıyorsa tedavide TK’nin hedeflenmesi önerilmelidir.

Yüksek TG düzeyleriyle seyreden dislipidemilerin tedavisinde TG analiz edilmelidir.

HDL-K dışı kolesterol, kombine hiperlipidemilerde,diyabet, MetS veya KBH’deikincil tedavi hedef olarak düşünülmelidir.

Apo B, ikincil tedavi hedefi olarak düşünülmelidir.

HDL-K, tedavinin hedefi olarak önerilmemektedir.

Apo B/apo A1 ve HDL dışı kolesterol/HDL-K oranları, tedavinin hedefleri olarak önerilmemektedir

15, 16, 17

5,15

52

48

48, 53

-

-

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.Apo = apolipoprotein; KBH = kronik böbrek hastalığı; KVH = kardiyovasküler hastalık; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; Lp = lipoprotein; MetS = metabolik send-rom; TK = total kolesterol; TG = trigliserit

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklarApo = apolipoprotein; KBH = kronik böbrek hastalığı; KVH = kardiyovasküler hastalık; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; MetS = metabolik sendrom; TK = total kolesterol; TG = trigliserit

Tablo 6 Tedavi öncesinde dislipidemilerin tanımlanması için yapılan lipit ölçümlerine ilişkin öneriler

Tablo 7 KVH’den korunmada tedavi hedefi olarak lipit analizlerine ilişkin öneriler

I I A

A

B

B

B

C

C

I

I

IIa

IIa

IIa

IIa

IIa

III

III

IIa

IIa

IIb

C

C

C

C

C

C

C



Tablo 8 LDL-K’ye yönelik tedavi hedeflerine ilişkin öneriler

LDL-K’de her 1.0 mmol/L (≈ 40 mg/dL)’lik azalma KDH morbi-dite ve mortalitesinde %22’lik bir düşüş anlamına gelmektedir.15

Mevcut verilere göre LDL-K düzeyinde mutlak <1.8 mmol/L (<≈ 70 mg/dL) veya en azından %50’lik bir göreceli düşüş ve KVH risk azaltımı açısından en yararlı yaklaşımı sağlamaktadır.15 Hastaların çoğunda statin tedavisiyle bu hedefe ulaşılabilir. O halde çok yüksek KVH riskli hastalarda tedavinin LDL-K hedefi <1.8 mmol/L (<˜ 70 mg/dL) veya başlangıçtaki LDL-K düzeyinde ≥%50 azalma şeklinde-dir. Yüksek riskli kişilerin hedef düzeyleri tahminen birkaç klinik ça-lışmanın ekstrapolasyonuna göre belirlenmiştir.15 Bu hastalar için hedeflenen LDL-K düzeyi olarak <2.5 mmol/L (l<≈ 100 mg/dL) dü-şünülmelidir. Yüksek riskli kategoride tedavinin ikincil hedefleri ve-rilere ekstrapolasyonuna dayandığından nihai tedavi planı uygulan-madan önce klinik değerlendirmeye gerek vardır. Klinisyenler lipit düşürücü tedavinin vaktinden önce veya gereksiz uygulanmasından kaçınmak için yine klinik sağduyularını kullanmalıdır. Yaşam tarzı girişimleri uzun vadede sağlık üzerine önemli bir etkiye sahip ola-caktır. İlaç tedavisinin uzun vadeli etkileri potansiyel yan etkileriyle birlikte değerlendirilmelidir. Orta derecede risk altında olanlarda LDL-K hedefi olarak <3 mmol/L (l<≈ 115 mg/dL) düşünülmelidir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol dışı hedefler Sonuç çalışmalarında LDL-K ile birlikte apo B düzeyleri de ölçül-mekte olduğundan LDL-K yerine apo B kullanılabilir. Var olan ka-nıtlara dayanarak apo B’nin en azından LDL-K kadar iyi bir risk fak-törü ve LDL-K’ye göre LDL düşürücü tedavi yeterliliğinin daha iyi bir göstergesi olduğu görünmektedir.46 Özellikle HTG hastalarında LDL-K’ye göre apo B tayininde artık daha az laboratuvar hatası ya-pıldığı görünmektedir. Ancak halen klinik laboratuvarların hepsinde apo B ölçülmemektedir. Pratiklerinde apo B’yi kullanan klinisyenler bu uygulamalarına devam edebilirler. Çok yüksek veya yüksek KV riski olanlarda apo B tedavisi sırasıyla 80 ve 100 mg/dL’den daha düşük düzeyleri hedeflemektedir. HDL-dışı kolesterol için hedef değer, tekabül eden LDL-K değe-rinden 0.8 mmol/L (≈ 30 mg/dL) daha yüksek olmalıdır. Bu değer, 1.7 mmol/L (˜ 150 mg/dL) TG (TG için önerilen üst sınır) içindeki kolesterol fraksiyonun da ilavesiyle güçlendirilmiş LDL-K değerine karşıt gelmektedir. Lipit düşürücü tedavinin ikincil ve isteğe bağlı hedeflere yönelik düzenlenmesi, ancak KVH riski çok yüksek olan hastalarda hedef LDL-K (veya apo B) düzeylerine ulaştıktan sonra düşünülebilir. Ancak bu yaklaşımın hasta sonuçları açısından klinik sonuçları halen açıklığa kavuşturulmamıştır. HDL-K’deki artışların aterosklerozun gerilediğini öngörmesine ve düşük HDL-K düzeylerinin LDL-K, 1.8 mmol/L (70 mg/dL)’den daha düsük düzeylerde olduğunda bile KAH’a bağlı olumsuz olay-lar ve mortalite artışıyla ilişkili olmasına rağmen, klinik çalışmalarda şimdiye kadar HDL-K veya TG’e özgü tedavi hedefleri belirlenme-miştir. KV riski daha fazla düşürmek için bu değişkenlere müdahale-nin etkinliğine ilişkin klinik çalışma kanıtları mevcut olmadığından bu girişimlerin ikincil önemde ve isteğe bağlı olduğu düşünülmelidir. İkincil korunmada spesifik hs-CRP hedefi hipotezi, PROVE-IT (Pravastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy -Pra-vastatin ya da Atorvastatin Değerlendirmesi ve Enfeksiyon Tedavi-si), A’dan Z’ye (Á-to-Z)58 ve JU-PITER59 (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin -Birincil Korunmada Statinleri Kullanmanın Gerekçesi: Rosuvastatini Değerlendiren Girişimsel Çalışma] çalışmalarının önce-den belirlenmiş analizlerinden elde edilen sonuçlara dayanmaktadır. JUPİTER çalışmasında hedeflenen LDL-K (<2.0 mmol/L; ˜ <80 mg/

dL) ve hs-CRP (<2.0 mg/L) düzeylerine ulaşan hastalarda KV olay oranının en düşük olduğunu göstermiştir. Halen, mevcut verilere göre tedavinin ikincil hedefi olarak hs-CRP, herkes için önerilme-mektedir. Ancak hs-CRP, yüksek riskli kategorisine yakın kişilerin toplam KV risklerinin daha iyi sınıflandırılması için yararlı olabilir. Klinisyenler, ikincil korunma veya yüksek riskten birincil korunma için daha yoğun tedaviyi düşünürken klinik sağduyularını kullanma-lıdırlar.

Tablo 8’de LDL-K için tedavi hedeflerine ilişkin öneriler sıralan-mıştır. HDL-dışı kolesterol kullanılırsa toplam KV riski çok yüksek ve yüksek olanlarda hedef değerler sırasıyla <2.6 mmol/L (<≈ 100 mg/dL) ve <3.3 mmol/L (<≈ 130 mg/dL) olmalıdır (sınıf IIa B46). Apo B ölçülebiliyorsa, KVH riski çok yüksek veya yüksek olan hastalarda tedavi hedefleri sırasıyla <80 mg/dL ve <100 mg/dL’dir (sınıf IIa B46).

6. Plazma lipit profilini iyileştirmeye yönelik yaşam tarzı değişiklikleriKDH’yi önlemede beslenmenin rolü yaygın biçimde gözden geçirilmiştir.60-62 Diyetsel faktörlerin doğrudan veya lipit düzeyleri, kan basıncı veya kan şekeri düzeyleri gibi risk faktörlerini etkileye-rek aterogenezi etkileyebildiğine ilişkin güçlü kanıtlar mevcuttur.

Öneriler Sınıfa Düzeyb Kayc

ÇOK YÜKSEK KV risk taşıyan hastalarda (kanıtlanmış KVH, tip 2 diyabet, hedef organ hasarıyla birlikte tip 1 diyabet, orta-ağır derecede KBH veya bir SCO-RE risk düzeyi ≥%10) LDL-K hedefi olarak ya <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) ya da hedeflenen düzeye ulaşılamıyorsa LDL-K’de ≥%50 azalma önerilir.

YÜKSEK KV riski olan has-talarda (tek tek risk faktör-lerinde belirgin artış, SCORE düzeyi ≥5 ila <%10 arası) LDL-K hedef düzeyinin <2,5 mmol/L (<100 mg/dL) olması düşünülmelidir.

ORTA DERECEDE riskli ki-şilerde (SCORE düzeyi 0-≤ %5) LDL-K’nin hedef düzeyi olarak <3.0 mmol/L (<115 mg/dL) düşünülmelidir.

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklar.KBH = kronik böbrek hastalığı; KV = kardiyovasküler; KVH = kardiyovasküler hastalık; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol

A

A

C

I

IIa

IIa

15,32,33

15,16,17

-



KDH’de beslenme şekilleriyle ilişkili RKÇ’lerin sonuçları gözden geçirilmiştir.60 Bazı girişimler KDH’ye karşı önemli oranda koruma sağlamış, bazıları ise sağlamamıştır. Beslenme durumunu KDH ile ilişkilendiren kanıtların çoğu gözlemsel çalışmalara ve diyetsel deği-şikliklerin lipit düzeylerine etkilerinin araştırılmasına dayanmaktadır. Bu bölümde yaşam tarzı değişikliklerinin ve fonksiyonel besinlerin lipoproteinlere etkisi ele alınmakta ve Tablo 9’da özetlenmektedir.

6.1 Yaşam tarzının total kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyleri üzerine etkisi Diyetteki doymuş yağ asitleri (DYA’lar), LDL-K düzeylerini etkile-yen en güçlü diyetsel faktördür (doymuş yağ asidinden gelen her %1’lik ilave enerji için LDL-K’de 0,02-0,04 mmol/L veya 0,8-1,6 mg/dL artış.)63

Diğer DYA’ların (laurik, miristik ve palmitik asit) aksine stearik asit TK düzeylerini yükseltmemektedir. Doymamış trans yağ asitleri kısıtlı miktarlarda (genellikle toplam katı yağların <%5’i kadar) süt ürünleri ve geviş getiren hayvanların etlerinde bulunmaktadır. Endüstriyel kaynaklı “kısmen hidrojenize edilmiş yağ asitleri” diyetteki trans yağ asitlerinin başlıca kaynağını temsil etmektedir. Batı ülkelerinde trans yağ asitlerinin ortalama tüketimi toplam enerji alımının %2-5’ini karşılamaktadır.64 Diyetteki trans yağ asitlerinin LDL-K yükseltici etkisi, nicel olarak DYA’nın etkisine benzerdir. Eğer doymuş yağ asitlerinden sağlanan diyetteki enerjinin %1’i, tekli doymamış yağ asitlerinden karşılanırsa LDL-K 0,041 mmol/L (1,6 mg/dL) azalır. n-6 çoklu doymamış yağ asitlerinden karşılanırsa LDL-K’deki düşüş 0,051 mmol/L (2.0 mg/dL) olacaktır; karbonhid-ratlardan karşılanırsa da LDL-K düşüşü 0.032 mmol/L (1.2 mg/dL) olacaktır.63 Çoklu doymamış yağ asitlerinin n-3 serisinin doğrudan kolesterolü düşürücü etkisi yoktur, ancak, düzenli balık tüketimi alışkanlığı çoğu kez plazma lipitlerinden bağımsız olarak KV riski azaltmaktadır. Farmakolojik dozlarda (2 g/gün) alındığında n-3 çok-lu doymamış yağ asitleri, LDL-K düzeylerini ya etkilememekte ya da TG’de azalmayla birlikte hafifçe yükseltmektedir.63 Diyetteki ko-lesterolle KAH mortalitesi arasında, TK düzeylerinden kısmen ba-ğımsız, pozitif bir ilişki bulunmaktadır. İnsanlarda yürütülen birkaç deneysel çalışma diyetteki kolesterolün kolesterol metabolizması ve emilimi ve lipit metabolizması üzerine etkilerini değerlendirmiş ve bireyler arasında belirgin bir değişkenliği ortaya koymuştur.66,82 Diyetsel karbonhidrat LDL-K’yi etkilemediğinden karbonhidrattan zengin besinler diyetteki doymuş yağların yerine geçecek olası se-çeneklerden birini temsil etmektedir.83 Baklagillerde, meyvelerde, sebzelerde ve tam taneli tahıllarda bulunan diyetsel lif (özellikle çözünebilir tip) doğrudan kolesterolü düşürücü etki göstermekte-dir.65 Bu nedenle, liflerden zengin karbonhidratlı besinler, diyetin LDL-K üzerindeki etkisini maksimal düzeye yükseltmek ve yüksek karbonhidratlı diyetlerin diğer lipoproteinler üzerindeki istenme-yen olası etkilerini en aza indirmek için doymuş yağların yerine kullanılabilecek en uygun diyetsel seçenektirler.65 Kilo vermek TK ve LDL-K’yi de etkilemekle birlikte etkinin bo-yutu oldukça küçük çaplı olduğundan çok şişman kişilerde her 10

kg kilo kaybında LDL-K konsantrasyonlarında yaklaşık 0,2 mmol/L (yaklaşık 8 mg/dL)’lik düşüş gözlenmektedir. Düzenli fiziksel eg-zersiz LDL-K düzeylerinde çok daha küçük çaplı azalmaya neden olmaktadır.68,70 Tablo 9’da TK ve LDL-K’deki azalmaya ilişkin diyetsel öneriler özet-lenmiştir. Avrupa’daki diyetlerde kültürel farklılıkların varlığı bilindiğine göre yerel alışkanlıklar ve sosyoekonomik faktörler göz önüne alınarak bu öneriler pratik yemek tariflerine dönüştürülmelidir.

6.2 Yaşam tarzının trigliserit düzeylerine etkisi Tekli doymamış yağlardan zengin bir diyet doymuş yağ asitle-rinden zengin bir diyete göre insüline duyarlılığı anlamlı derecede iyileştirmektedir.84 Bu iyileşmeyle uyum içinde özellikle tokluk TG düzeyleri de düşmektedir. Yüksek dozda uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri (ÇDYA) içeren diyetlerin de TG üzerine etki ettiği gözlenmektedir. An-cak yalnızca doğal besinlere dayalı diyetsel yaklaşım nadiren klinik açıdan anlamlı etki yaratacak yeterli alım düzeyine ulaşacaktır. Bu amaçla ya farmakolojik katkılar ya da yapay yolla n-3 çoklu doyma-mış yağ asitleri ile zenginleştirilmiş besinlerden yararlanılabilir.84 Şilomikronlarla birlikte ağır HTG’si olan kişilerde ve yine açlık du-rumunda diyetteki toplam yağ miktarının mümkün olduğu kadar azal-tılması (<30 g/gün) uygun olur. Bu hastalarda doğrudan karaciğere taşınıp orada metabolize olan şilomikronların oluşumunu engelleyen orta uzunlukta zinciri olan TG’nin kullanılması uygundur. Glikoz ve lipit metabolizmaları arasında güçlü bir ilişki olup yük-sek karbonhidrat içerikli bir diyetin karbonhidrat metabolizmasın-da yaptığı bozulmalar aynı zamanda TG konsantrasyonlarında ar-tışa neden olacaktır. Bu bozulma ne kadar şiddetliyse metabolik sonuçları da o derecede ağır olacaktır. Karbonhidrat sindirim ve emilimi yavaşlatıldığı takdirde karbonhidrattan zengin diyetin zararlı etkilerinin çoğu en alt düzeye indirilebilir. Glisemik indeks karbon-hidrattan zengin yiyecekler arasında “hızlı” ve “yavaş” emilimi olan-ları ayırt etmektedir. Özellikle, yüksek glisemik indeksli /liften fakir karbonhidrattan zengin besinler alındığında yüksek miktarda kar-bonhidrat içeren diyetin TG üzerine zararlı etkiler oluşmaktadır. Diyet geniş ölçüde liften zengin, düşük glisemik indeksli besinlere dayandığında bu etkiler çok daha düşük düzeydedir.85

Düşük glisemik indeksli /liften zengin besinlerin plazma lipit meta-bolizması üzerine yararlı etkileri, içerdiği karbonhidratların başlıca kaynağını fruktozun oluşturduğu (düşük glisemik indeksli bir şeker) besinlere doğrudan adapte edilemez. Aksine, diyetteki fruktoz TG yükselmelerine katkıda bulunmaktadır. Bu etkiler doza bağımlı olup günlük enerji alımının >%10’u karşıladıkları takdirde klinik açıdan önem kazanırlar. Alışılagelen fruktoz tüketimi enerji alımının %15-29’unu karşıladığında plazma TG %30-40 kadar yükselmektedir. Di-yetteki fruktozun önemli bir kaynağını glikoz ve fruktoz içeren bir disakkarit olan sükroz oluşturmaktadır.76 Kilo kaybı insüline duyarlılığı iyileştirmekte ve TG düzeylerini düşürmektedir. Birçok çalışmada fazla kilolardan kurtulma sonucu TG düzeyleri %20-30 arası düşmüş, yeniden kilo alımı olmadıkça bu etki sebat etmiştir.70

Alkol alımı TG düzeyleri üzerine önemli bir olumsuz etkiye sa-hiptir. HTG’li bireylerde az miktarda alkol TG konsantrasyonlarının daha fazla artmasına neden olabilmektedir. Toplum genelinde alkol



Tablo 9 Spesifik yaşam tarzı değişikliklerinin lipit düzeylerine etkisi

6.3 Yaşam tarzının yüksek yoğunluklu lipo-protein kolesterol düzeyleri üzerine etkisi Doymuş yağ asitleri LDL-K ile birlikte HDL-K düzeylerini de yükseltmekte, aksine trans yağ asitleri HDL-K’yi düşürürken LDL-

alımı ölçülü tüketim olarak kabul edilebilen miktarı (günde 10-30 gr’a denk gelen 1-2 içki/gün kadar) aştığı takdirde TG düzeyleri olumsuz biçimde etkilenmektedir.74

+++ = lipit düzeyleri üzerine etkilerine ilişkin genel uzlaşı ++ = lipit düzeyleri üzerine daha az belirgin etkiler; kanıtlar/görüşlerin çoğu etkin olduğu lehine. + = çelişkili kanıtlar; kanıtlar/görüşler etkinliğini pek iyi belirleyememiş – = ya etkili değil ya da güvenli olup olmadığı belirsiz. HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG = trigliserit

Diyetsel doymuş yağ tüketimini azaltın

Diyetsel trans yağ tüketimini azaltın

Diyetsel lif tüketimini artırın

Diyetsel kolesterolü azaltın

Fitosterollerle zenginleştirilmiş fonksiyonel besinleri tüketin

Fazla kilolarınızdan kurtulun

Soya proteinli ürünler tüketin

Fiziksel aktivite alışkanlığınızı pekiştirin

Mayalanmış kırmızı pirinç katkıları kullanın

Polikozonal içeren besin katkıları tüketin

TG düzeylerini düşüren yaşam tarzı değişiklikleri


Alkol tüketimini azaltın

Mono ve disakkaritlerin alımını azaltın


Diyette toplam karbonhidrat miktarını azaltın

n-3 çoklu doymamış yağ içeren besin katkıları tüketin

Doymuş yağ yerine tekli veya çoklu doymamış yağları kullanın

HDL-K düzeylerini yükseltmek için yaşam tarzı değişiklikleri

Diyetsel trans yağ tüketimini azaltın



Diyette karbonhidratları azaltın, yerine doymamış yağları kullanın

Ölçülü miktarlarda alkol tüketin

Karbonhidrattan zengin besinler arasından glisemik indeksi düşük, ve lif içeriği yüksek olanları besinleri tercih edin

Sigarayı bırakın

Mono ve disakkaritlerin tüketimini azaltın

TK ve LDL-K düzeylerini düşüren yaşam tarzı değişiklikleri

Etkinin boyutu Kanıt düzeyi Kaynaklar

+++

+++

++

+

+++

+

+

+

+

+

+++

+++

+++

++

++

++

+

+++

+++

++

++

++

+

+

+

63

64

65

66

67

68

69

70

71,72

73

68

74

75,76

77

78

79

63

64

77

68

78

80

-

81

-

A

A

A

B

A

B

B

A

B

B

A

A

A

A

A

A

B

A

A

A

A

B

C

B

C



K’yi yükseltmektedir. Doymuş yağ asitleri yerine çoklu doymamış yağ asitlerinin tüketimi HDL-K’yi etkilememekte (veya küçük çaplı etkilemekte), n-6 çoklu doymamış yağ asitleri ise hafifçe yükselt-mektedir. Genellikle n-3 yağ asitleri HDL-K düzeyleri üzerinde kısıtlı (<%5) etkiye sahiptir.63,86

Yağın, eşit kalorili bir besinle yedeklenmesinde olduğu gibi kar-bonhidrat tüketiminde artış HDL-K’de anlamlı derecede azalmaya neden olmaktadır (her %10’luk enerji düzeyi için 0,1 mmol/L veya ≈ 4 mg/dL). Ancak karbonhidrattan zengin besinler düşük hipoglisemik in-dekse sahip olup yüksek miktarda lif içeriyorsa HDL-K’de ya düşüş gözlenmez veya bu düşüş çok küçük çaplıdır.63,87 Genellikle yüksek miktarda fruktoz/sükroz alımı HDL-K’de daha belirgin bir azalma-ya neden olmaktadır. Ölçülü miktarda etanol tüketimi (erkekler-de günde 20-30 g, kadınlarda 10-20 g) alkolden kaçınanlara göre HDL-K düzeylerini artırmaktadır.86

Fazla kilolardan kurtulma HDL-K düzeylerine yararlı etkiler gös-termekte, yeniden kilo alımı olmadığı müddetçe her bir kilogram kilo kaybı için HDL-K düzeylerinde yaklaşık 0.01 mmol/L (≈ 0.4 mg/dL) artış gözlenmektedir. Aerobik fiziksel aktivite haftada toplam 1500-2200 kcal enerji tükettirmektedir. Örneğin, haftada yaklaşık 25-30 km yürüyüş (veya eşdeğer aktivite) HDL-K düzeylerini 0.08-0.15 mmol/L (3.1-6 mg/dL) yükseltebilir.77 Sigaranın bırakılması da HDL-K’nin yükselmesine katkıda bulunabilmektedir.5,81

6.4 Plazma lipit değerleri üzerine etkili diyetsel katkılar ve fonksiyonel besinler Dislipidemileri iyileştirmek için yenilikçi beslenme stratejileri geliş-tirilmiştir. Bu stratejiler ya diyetlerdeki bazı “riskli” bileşenleri de-ğiştirmeye veya spesifik olarak hedeflenmiş “sağlıklı” besinlere ya /ya da diyetsel katkı tüketiminin teşvik edilmesine dayanmaktadır. “Besleyici maddeler” denilen bu fonksiyonel besinler ya birer alter-natif olarak veya lipit düşürücü ilaçlarla birlikte kullanılabilirler.69

Fonksiyonel besinlerin besleyici özellikleri açısından değerlendi-rilmesi sağlık durumunu iyileştirme veya hastalık riskini azaltma-ya ilişkin yararlı etkilerinin klinik kanıtlarını değil aynı zamanda iyi tolerabilite ve arzulanmayan önemli etkilerinin araştırılmasını da içermektedir. Her bir besin maddesi için sağlığı ilgilendiren savların doğrulanması insanlarda yürütülmüş girişimsel çalışmaların öne sü-rülen savlarla uyumlu sonuçlarına dayanmalıdır.88

Genellikle bu alanda şimdiye kadar belirlenmiş fonksiyonel be-sinlere ait kanıtlar sayıca yetersizdir. Esas eksiklik, dislipidemi ve KDH’nin doğal seyrine uyumlu yeterli süre devam eden diyete da-yalı girişimsel çalışmaların yapılmamış olmasıdır.

FitosterollerBaşlıca fitosteroller sitosterol, kampesterol ve stigmasterolü içerir. Bu fitosteroitler doğal olarak bitkisel sıvı yağlarda, daha düşük mik-tarlarda olmak üzere sebzelerde, taze meyvelerde, kestanelerde, tahıllarda ve baklagillerde bulunur. Bitkisel sterollerin diyetle alımı Kuzey Avrupa’da günde ortalama 250 mg, Akdeniz ülkelerinde yaklaşık 500 mg kadardır. Fitosteroller kolesterolle bağırsaklardan emilim için rekabete girerek TK düzeylerini değiştirmektedir. Fitosteroller sürülebilir yumuşak yağlar ve bitkisel yağlarda (fonksiyonel margarin, tereyağ ve yemek pişirmek için kullanılan sıvı yağlar), yoğurt ve başka besinlerde de bulunmaktadır. Ancak besin katkıları eşdeğer dozlarda fitosterollerin kolesterol düşürü-cü etkinliğini anlamlı derecede etkilememektedir. Günde 2 g fitos-terol tüketimi insanlarda ana öğünle birlikte alındıklarında TK ve LDL-K’yi %7-10 oranında etkinlikle düşürebilmekte HDL-K ve TG

düzeylerini hiç (veya düşük oranda) etkilemektedir.67 Halen bitkisel sterollerin tüketimiyle kolesterolü düşürmenin KVH’yi önlediğine ilişkin veriler mevcut değildir. Fitosterolle zenginleştirilmiş ürün-lerin düzenli kullanımının güvenli olduğuna ilişkin güvence verebil-mek için uzun süreli gözetim çalışmaların yapılması gerekmektedir. Steroller/stanollerle karotenoit ve yağda çözünen vitamin düzey-lerinde olası azalma bu besleyici maddelerden zengin bir diyetle önlenebilmektedir.89

Soya proteiniSoya proteini ılımlı bir LDL-K düşürücü etkiye sahiptir. Doymuş yağ asitlerinden zengin hayvan proteini içeren besinler yerine bit-kisel protein olarak soyalı besin maddeleri kullanılabilirse de bekle-nen LDL-K düşürücü etkisi vasat derecede olup (%3-5) bu düşüş en büyük olasılıkla kolesterol düzeyleri yüksek kişilerde görülebilir.

Diyetsel liflerVar olan veriler tutarlı biçimde suda çözünebilen yulaf kepeği, beta glukagon ve pisilliyum (plantago ovata) liflerinin TK ve LDL-K’yi dü-şürücü etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Bu liflerle zenginleş-tirilmiş besinler iyi tolere edilen etkili yiyecekler olduğu gibi LDL-K’yi düşürücü etkisi için çözünebilir lifli besinlerden günde 5-15 g alınması önerilmektedir.91

n-3 çoklu doymamış yağ asitleri (ÇDYA)Günde 2-3 g balık yağı katkısı (uzun zincirli n-3 yağ asitlerinden zengin) kan lipit düzeyleri hem normolipidemik hem de hiperli-pidemik kişilerde TG düzeylerini %25-30 oranında azaltmaktadır. Alfa-linolenik asit (kestaneler, bazı sebzeler ve bazı bitki tohumu yağlarında mevcut orta uzunlukta zincire sahip n-3 yağ asidi) TG düzeyleri üzerine daha az etkilidir. N-3 ÇDYA’lardaki uzun zincir aynı zamanda öğün sonrası (postprandiyal) lipidemik yanıtı da zayıf-latmaktadır. Günde yaklaşık 3 gramlık dozlarda uzun zincirli ÇDYA katkısının kullanılması trigliseritleri çok yüksek kişilerde LDL-K’yi yaklaşık %5 oranında artırabilmektedir.85 Ancak n-3 ÇDYA (günde 400 mg) içeren düşük dozda margarin veya alfa linolenik asit (günde 2 g) katkısı miyokart enfarktüsü geçirmiş 4837 hastayı kapsayan bir RKÇ’de TG düzeylerini ve başlıca kardiyovasküler olayların oranını anlamlı derecede düşürmemiştir.92

Polikozanol ve mayalanmış kırmızı pirinçPolikozanol, birincil olarak şeker kamışı mumundan özütlenen uzun zincirli alifatik alkollerin doğal bir karışımıdır.93 Çalışmalar şe-ker kamışı, pirinç veya buğday tohumunun LDL-K, HDL-K, TG, apo B, Lp(a), homosistein, hs-CRP, fibrinojen veya kan pıhtılaşma faktörlerini anlamlı derecede etkilemediğini göstermiştir.94

‘Fermente olmuş kırmızı pirinç (RYR) Çin’de yüzyıllarca besin boyası ve lezzet artırıcı olarak kullanılan bir fermente edilmiş pig-mentin elde edildiği bitkidir. RyR’nin olası biyoaktif etkileri statine benzer mekanizmasıyla [hidroksimetilglutaril koenzim A (HMG-KoA) redüktazın engellenmesi] ilgilidir. RYR’nin farklı ticari pre-paratları farklı konsantrasyonlarda biyoaktif bileşenler olan monas-kolinleri içermekte ve TK ve LDL-K71 düzeylerini düşürmektedir. Ancak bu ürünlerin düzenli tüketiminin uzun vadede güvenliliği ta-mamen kanıtlanmamıştır. Çin’de koroner arter hastalarında yapılan bir randomize kontrollü çalışmada kırmızı pirincin kısmen saflaştı-rılmış özütü nüks olaylarını %45 oranında azaltmıştır.72

6.5 Yaşam tarzı önerileri

Beden ağırlığı ve fiziksel aktivite Kilo fazlalığı, obezite ve santral obezite sıklıkla dislipidemiye katkı-



da bulunduğundan ya aşırı kilolu kişilerde ya da karında yağlanması olanlarda kalori alımı azaltılmalı ve enerji tüketimi artırılmalıdır. Kilo fazlalığı BKİ’nin ≥25- <30 kg/m2 arasında olması ve obesite ise BKİ’nin ≥30 kg/m2 olması şeklinde tanımlanmaktadır. Ulusla-rarası Diyabet Federasyonu (International Diabetes Federation) tarafından tanımlanmış santral obezite kriterleri Tablo 10’da veril-miştir.95 Orta derecede olsa bile fazla kilolardan kurtulma (bazal beden ağırlığının %5-10’u) lipit anormalliklerini ve dislipidemik ki-şilerde sıklıkla var olan diğer KV risk faktörlerini iyileştirmektedir. Enerjiden yoğun besinlerin tüketimini ve günlük kalori alımlarını 300-500 kcal azaltarak fazla kilolardan kurtulunabilir. Uzun vadede etkili olmak ve beden ağırlığını hedeflenene yakın düzeyde tutmayı kolaylaştırmak için bu öneriler yapılandırılmış, yoğun yaşam tarzı eğitim programlarıyla bütünleştirilmelidir. Dislipidemisi olan kişile-re orta yoğunlukta fiziksel aktivitede bulunmalarını tavsiye etmek her zaman uygun bir yaklaşımdır.5 Ilımlı kilo kaybı ve orta yoğun-lukta düzenli fiziksel egzersiz tip 2 diyabeti önlemede, metaboliz-ma bozukluklarını ve sıklıkla karın bölgesinde yağlanma ve insülin direnciyle birlikte biriken KVH risk faktörlerini iyileştirmede çok etkili olmaktadır. Fiziksel aktivite teşvik edilerek günde en azından 30 dakika düzenli fiziksel egzersiz yapılması amaçlanmalıdır.

Diyetsel yağErişkinler için günlük önerilen toplam yağ alımı kalorilerin %25-30’unu karşılayacak şekilde olmalıdır.96,97 Çoğu erişkin için çok farklı miktarlarda yağ alımı kabul edilebilir. Alınan miktar kişinin tercihle-rine ve karakteristik özelliklerine bağlı olacaktır. Alınan kalori-nin %35’ini aşan yağ tüketimi, genellikle hem doymuş yağ asitleri hem de kalori alımındaki artışlarla ilişkilidir. Aksine, düşük katı ve sıvı yağ alımı, yetersiz E vitamini ve esansiyel yağ asitleri tüketimi riski artırıp HDL’de olumsuz değişikliklere katkıda bulunabilir.5

Yağ alımı ağırlıklı olarak tekli doymamış yağ asitleri, hem n-6 hem de n-3 çoklu doymamış yağ asitleriyle karşılanmalıdır. Plazma lipit düzeylerini iyileştirmek için doymuş yağ asidi alımı toplam günlük kalorilerin %10’undan azını karşılayacak şekilde olmalıdır. Hiper-kolesterolemi varlığında optimal doymuş yağ asidi alımı daha çok azaltılmalıdır (enerji gereksiniminin %7’sinden azı). Hem plazma li-poproteinlerinin lipit peroksidasyon riskini en alt düzeye indirmek hem de HDL-K’de klinik açıdan önemli bir düşüşten kaçınmak için n-6 çoklu doymamış yağ asitlerinin alımı enerji gereksinmesinin %10’undan azını karşılayacak şekilde kısıtlanmalıdır.5

Gözlemsel kanıtlar, balık ve bitkisel kaynaklı n-3 yağ asitlerinin (α-linolenik asit) KDH’den ölüm ve inme riskini azaltabilmesi-ne rağmen plazma protein metabolizması üzerine önemli etkiler göstermediği şeklindeki önerileri desteklemektedir. Farmakolojik dozlarda (>2-3 g/gün) n-3 yağ asidi katkıları TG düzeylerini dü-şürmesine rağmen daha yüksek dozlar LDL-K düzeyini yükselte-bilmektedir. En uygun n-3/n-6 yağ asidi oranına ilişkin önerilerde bulunmaya yetecek sayıda veri yoktur.98

Diyetle kolesterol alımı ideal olarak günde 300 mg’ı aşmamalıdır. İşlenmiş trans yağlarla imal edilmiş besin maddelerinin kısıtlı tü-ketimi, trans yağ alımını enerji gereksinmesinin %1’den azını kar-şılayacak şekilde azaltmanın en etkili yoludur. Bitkisel sıvı yağların kısmen hidrojenizasyonuyla üretilen trans yağ asitleri toplam alımın %80’ini oluşturduğu için besin endüstrisi yiyeceklerdeki trans yağ asitlerini azaltmada önemli bir rol oynamaktadır.

Diyette karbonhidrat ve lifli besinlerKarbonhidrat alımı toplam enerjinin %45-55’ini karşılayacak şekilde ayarlanabilir. Glisemik indeksi düşük liften zengin tüm diğer besin-lerle birlikte sebze, baklagiller, meyveler, kabuklu yemişler ve tam taneli tahıl tüketimi özellikle teşvik edilmelidir. En azından günde 7-13 gram çözünebilir lif dahil olmak üzere diyetteki toplam lif mik-tarının 25-40 gramını karşılayan, yağ içeriği değiştirilmiş bir diyet, plazma lipit kontrolü açısından önerilen, iyi tolere edilen ve etkili bir beslenme şeklidir. Ancak, tam tersine çok düşük karbonhidrat içerikli diyeti önermenin hiçbir haklı tarafı yoktur. Meyveler ve süt ürünleri gibi doğal besinlerde bulunanlara ila-veten şeker alımıyla toplam enerjinin %10’undan fazlası karşılan-mamalıdır. Zayıflaması gerekli kişilerle plazma TG düzeyleri yük-sek olanlar için şeker alımıyla ilgili daha kısıtlayıcı öneriler yararlı olabilir. Toplum genelinde alkolsüz içecekler de ölçülü miktarlarda kullanılmalı TG değerleri yüksek kişiler için şiddetle kısıtlanmalıdır.

Alkol ve sigara kullanımıAlkollü içecek tüketenler için TG düzeyleri yükselmediği müddetçe ölçülü alkol tüketimine (erkekler için günde 20-30 g, kadınlar için 10-20 g’a kadar) izin verilebilir. Sigaranın bırakılması genel KDH riskini azaltma açısından ve özellikle de HDL-K üzerine belirgin de-recede yararlı etkiler göstermektedir.5

Beslenme katkıları ve fonksiyonel besinlerHalen dislipidemi hastalarına yararlı veya KDH riskini azaltma amacıyla birçok fonksiyonel besin ve diyet katkısının promosyonu yapılmaktadır. Bu ürünlerin bir bölümünün potansiyel fonksiyonel etkileri olduğu gösterilmiş olmasına rağmen uzun süreli klinik çalış-malarda test edilmemiş olduklarından mevcut kanıtlar, plazma lipit değerlerine yararlı etkileri olduğunu ve güvenli olduklarını ancak açıkça desteklediği takdirde bu besin katkılarını kullanmak gerekir. Var olan kanıtlara dayanarak TK ve LDL-K’si yüksek, toplam KV risk değerlendirmesi kolesterol düşürücü ilaçların kullanılmasını haklı göstermeyen kişiler için fitosterollerle (günde 1-2 g) zengin-leştirilmiş besinlerin kullanılması düşünülebilir.99

Kardiyovasküler hastalıklardan korunmaya katkıda bulunan sağlıklı diyetin diğer özellikleriDiyet, antioksidanlardan yeterli miktar ve tipte alınmasını sağlamak üzere farklı türlerdeki meyve ve sebzeleri bol miktarda içerecek şekilde değiştirilmelidir.

Tablo 10 Santral obezitenin tanımı

Beyaz tenliler (Avrupa kökenliler)

Güney Asyalılar, Çinliler, Japonlar

Güney ve Orta Amerika etnik kökenliler

Büyük Sahra altında yaşayan Afrikalılar

Doğu Akdeniz ve Orta Doğuda (Arap kökenliler) yaşayanlar

Erkekler ≥94 cm; kadınlar ≥80 cm

Erkekler ≥90 cm; kadınlar ≥80 cm

Daha spesifik veriler elde edilene kadar Güney Asyalılara ilişkin öneriler geçerlidir

Daha spesifik veriler elde edilene kadar Avrupalılara ilişkin öneriler geçerlidir

Daha spesifik veriler elde edilene kadar Avrupalılara ilişkin öneriler geçerlidir

Bel çevresi



KDH’den korunmak için toplum geneline haftada en azından iki üç porsiyon balıkla birlikte düzenli olarak n-3 çoklu doymamış yağ asitleri içeren besinleri (kabuklu yemişler, soya ve keten tohumu yağı) tüketmeleri önerilir. KVH’den ikincil korunma için önerilen n-3 çoklu doymamış yağ miktarı günde 1 g olmalıdır. Bu miktarı tamamen doğal besin kaynaklarından edinmek kolay olmadığından besleyici maddeler ya/ya da farmakolojik katkıların alınması düşü-nülebilir. Yalnızca yemeklere katılan tuzu değil tuzlanarak saklanan besinlerin tüketimi de azaltılmalıdır. Hipertansiyon veya MetS’i olan kişilerde bu önerilere daha sıkı biçimde uyulmalıdır.5 TK ve LDL-K’yi düşürmeye yönelik diyet önerileri Tablo 11’de özetlenmiştir. Tablo 12 toplam KV riskinin yönetimine ilişkin yaşam tarzı önlemle-ri ve sağlıklı besin seçimlerini özetlemektedir. Herkese daha düşük KDH riskiyle ilişkili yaşam tarzı önerilerinde bulunulmalıdır. Yüksek riskliler, özellikle dislipidemisi olanlar uy-gunsa uzmanından diyet önerileri almalıdır.

7. Hiperkolesterolemi tedavisi için kullanılan ilaçlar Kolesterol düzeyleri hem çoğul genetik faktörler, hem de beslen-me alışkanlıkları başta olmak üzere çevresel faktörler tarafından belirlenmektedir. Hiperkolesterolemi, diğer bazı hastalıklara bağlı olarak da gelişebilmektedir. Sekonder dislipidemiler farklı nedenlere bağlı olabildiğinden te-daviye başlamadan sekonder bir hiperkolesterolemi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır (Tablo 13). Örneğin hafif seyirli hipotiro-

Tahıllar

Sebzeler

Baklagiller

Meyveler

Şekerlemeler ve tatlandırıcılar

Et ve balık

Süt ürünleri ve yumurta

Yemek pişirme yağları ve salata sosları

Kabuklu yemişler / tohumlar

Pişirme yöntemleri

• Diyet önerileri her zaman yöresel beslenme alışkanlıklarını da göz önüne almakla birlikte diğer kültürlere ait sağlıklı besin seçimleriyle ilgilenilmesi teşvik edilmelidir.

• Çok çeşitli besinler yenilmelidir. Kalori alımı aşırı kiloları ve obeziteyi önleyecek şekilde ayarlanmalıdır.

• Meyve, sebzeler, baklagiller, kabuklu yemişler, tam tahil ve tam tahıl ekmeği, balık (özellikle yağlı balıklar) tüketimi teşvik edilmelidir.

• Doymuş yağlar yerine yukarıda adı geçen besin maddeleri, bitkisel kaynaklı tekli ve çoklu doymamış yağ asitleri tüketil-

meli, böylece alınan toplam kalorilerin %35’den azı yağlardan, %7’den azı doymuş yağlardan, %1’den azı trans yağlardan sağlanmalı ve besinlerle alınan kolesterol miktarı günde 300 mg’dan az olmalıdır.

• Sofra tuzundan kaçınıp yemekleri pişirmek için kullanılan tuz miktarını kısıtlayarak günde 5 g’dan az tuz tüketilmeli, taze veya dondurulmuş tuzsuz besinler tercih edilmelidir. Ekmek dahil işlenmiş ve hazır gıdaların tuz içeriği yüksektir.

• Alkollü içki kullananlar ölçülü miktarlarda alkol almalı (kadın-larda günde 10-20 g, erkeklerde 20-30 g’dan az) hipertriglise-ridemisi (HTG) olanlar alkol alımından kaçınmalıdır.

• Başta HTG hastaları olmak üzere, şeker katkılı içecek ve besinlerin, özellikle de gazlı içeceklerin tüketimi kısıtlamalıdır.

• Her gün, günde en az 30 dakika olmak üzere düzenli fiziksel aktivite teşvik edilmelidir.

• Tütün ürünlerinin kullanımından veya dumanına maruz kalmaktan kaçınmalıdır.

Tam tahıllar

Çiğ ve pişmiş sebzeler

Hepsi (soya ve soya proteini dahil)

Taze veya dondurulmuş meyveler

Kalori içermeyen tatlandırıcılar

Yağsız ve yağlı balıklar, derisi soyulmuş kümes hayvanları

Kaymağı alınmış süt ve yoğurt, yumurta beyazı

Sirke, ketçap, hardal, katı yağsız soslar

Izgara, haşlama, buğulama

Pastalar, çörekler, kekler, börekler, hamurişleri

Tereyağı veya kremayla hazırlanmış sebze yemekleri

Kekler, dondurma

Sucuk, salam, domuz eti, kaburga, sosis ve sakatat

Peynir, krema, yumurta sarısı, tam yağlı süt ve yoğurt

Tereyağı, katı margarinler, trans yağlar, hurma ve hindistan cevizi yağları, domuz yağı, yumurta sarısından yapılan soslar

Hindistan cevizi

Kızartma

Rafine undan imal edilmiş ekmek, pirinç pilavı, makarna, bisküvi, mısır patlağı

Kurutulmuş meyveler, pelteler, reçeller, konserve meyveler, şerbetler, lolipoplar

Sükroz, bal, fruktoz, glikoz, çikolata, şekerlemeler

Yağsız sığır, koyun, kuzu, domuz veya dana etleri, deniz ürünleri, kabuklu deniz hayvanları

Düşük yağ içerikli süt, peynir ve diğer süt ürünleri

Bitkisel yağlar, yumuşak margarinler, salata sosları, mayonez

Hepsi

Kızartma, kavurma

Tercih edilecek Ilımlı ölçüde kullanılacakAra sıra kısıtlı miktarlarda kullanılması tercih edilecek

Tablo 11 TK ve LDL-K’yi düşürmeye yönelik diyet önerileri

Tablo 12 Toplam kardiyovasküler riski kontrole yönelik yaşam tarzı önlemleri ve sağlıklı besin seçimi önerilerinin özeti

LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TK = total kolesterol.



idi oldukça sık görülmekte olup yüksek kolesterol düzeyleriyle iliş-kilidir. Tiroit fonksiyonu normale döner dönmez yüksek kolesterol sorunu da çözülecektir.

7.1 StatinlerEtki mekanizması Statinler, HMG-KoA redüktaz aktivitesini rekabetçi engelleme yoluyla, karaciğerde kolesterol sentezini engellerler. Hücre içinde kolesterol konsantrasyonun azalması, karaciğer hücrelerinin yü-zeyinde düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol reseptörlerinin (LDLR) dışavurumunu (ekspresyonunu) tetiklemesini, sonuçta kan-dan LDL-K’nin dışarı çıkartılma sürecinin hızlanmasına, dolaşımda TG’den zengin partiküller de dahil olmak üzere diğer apo B içeren lipoproteinlerin konsantrasyonlarının azalmasına yol açmaktadır.

Klinik çalışmalardaki etkinliğiStatinler kardiyovasküler hastalıklardan korunma açısından üzerin-de en çok çalışılan ilaçlar arasındadır. Tek tek çalışmaları ele alma bu kılavuzların kapsamını aşmaktadır. Birçok geniş çaplı klinik çalış-ma hem birincil hem de ikincil korunmada statinlerin KV morbidite ve mortaliteyi belirgin derecede azalttığını göstermiştir.15-17 Statin-lerin ayrıca koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlattığı hatta gerileme sürecini desteklediği gösterilmiştir.18-40

MetaanalizlerYirmi altı randomize statin çalışmasına alınan 170.000’den fazla sa-yıda katılımcının bireysel verilerinin CTT çalışması için yürütülen metaanalizinde15, LDL-K’de her 1.0 mmol/L (≈ 40 mg/dL) azalma-da herhangi bir nedene veya koroner arter hastalığına bağlı ölüm oranlarında orantısal olarak sırasıyla %10 ve %20’lik düşüşler oldu-ğu bildirilmiştir. LDL-K’de her 1.0 mmol/L (≈ 40 mg/dL) azalmada başlıca koroner olayların riski %23 ve inme riski ise %17 oranında azalmıştır. LDL-K’de her 1.0 mmol/L’lik düşüş için başlıca kardi-yovasküler olaylarda elde edilen orantısal azalmalar ise incelenen altgrupların hepsinde çok benzer düzeylerdeydi. İlk yıl içinde an-lamlı yararlar elde edilmiş, daha sonraki yıllarda daha çok yarar sağlanmıştır. Statin alanlarda, kanser de dahil olmak üzere kardi-yovasküler olmayan spesifik ölüm nedenleri için risk artışı yoktu. Statinlerle rabdomiyoliz gelişme riski az ve önemsiz derecedeydi.

Bu metaanalizde karaciğer enzimlerinde artış olaylarına ilişkin bilgi-ler incelenmemiştir. Başka metaanalizler16,17,41 genellikle CTT çalış-masının sonuçlarıyla uyum içinde etkinlik ve güvenirliği ilgilendiren sonuçlarla birlikte birincil korunma konusunu ele almıştır.15 Yine de, toplam kardiyovasküler riski düşük kişilerde birincil korunma için statinleri reçetelerken mali-etkinlik ve yaşam kalitesi göz önüne alınarak dikkatli olunması gereklidir.41

Önerilen maksimal dozlarda değişik statinlerin LDL-K’yi düşür-me kapasiteleri farklıdır. Eldeki güncel kanıtlar, klinik yararın geniş ölçüde statinin tipinden bağımsız, ancak LDL-K’deki azalmanın derecesine bağımlı olduğu-nu düşündürmektedir. Bu nedenle, kullanılan statin tipinin belli bir hastada hedeflenen LDL-K düzeyine ulaşmak için LDL-K’de gerekli düşüşü yansıtması gereklidir.15,100 Bu konuda daha fazla bilgi, bu kı-lavuzun Ek-II bölümünde verilmiştir. Aşağıdaki şema önerilmiştir:

• Bireyde toplam KV riski değerlendirin• KVH risk yönetimine ilişkin kararlara hastayı da katın • Bu risk düzeyi için LDL-K hedefini tanımlayın• Bu hedefe ulaşmak için LDL-K’de olması gereken orantısal (yüz-

de) azalmayı hesaplayın.• Ortalama olarak bu azalmayı sağlayabilen bir statin seçin • Statin tedavisine değişken yanıt alındığından hedefe ulaşmak için

dozun üst düzeylere doğru ayarlanması gerekir.• Statinle hedefe ulaşılamıyorsa ilaç kombinasyonlarını kullanmayı

düşünün.Bu öneriler, tabi ki ilaç seçimi için yalnızca genel ölçütleri oluştura-caktır. Hastaların klinik durumları, eşlik eden tedavileri ve ilaca tole-rabiliteleri kesin ilaç ve doz seçiminde önemli bir rol oynayacaktır.

Yan etkiler ve etkileşimlerStatinler, emilimleri, biyoyararlanımları, plazma proteinlerine bağ-lanmaları, atılımları ve çözünürlükleri açısından farklıdırlar. Lovasta-tin ve simvastatin önilaçtırlar, diğer statinler ise aktif formda alınır-lar.Emilim oranları %20 ila %98 arasında değişmektedir. Pravastatin, rosuvastatin ve pitavastatin dışındaki statinler karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri yoluyla metabolize olurlar. Bu enzimler, başlıca karaciğerden ve bağırsak duvarından salınmaktadırlar. KDH’den korunmada statin tedavisinin yararlı etkileri olmasına rağmen, statin tedavisine yanıt ve olumsuz olayların görülme sıklığı kişiden kişiye değişmektedir.

Kas dokusuStatinler genellikle iyi tolere edilmekte olup nadiren ciddi olum-suz etkiler görülmektedir. Randomize, çift-kör plasebo kontrollü statin çalışmalarında 129.000’den fazla hasta sistematik biçimde incelenmiştir.15 İleri yaş, ufak vücut yapısı, kadın cinsiyet, böbrek ve karaciğer işlev bozukluğu, perioperatif dönemler, hipotiroidi, çoklu sistem hastalığı ve aşırı alkol alışkanlığı gibi faktörler, statinlere bağlı yan etkilerin gelişme olasılığını artırmaktadır. Statin tedavisiyle ilişkili en ciddi yan etki miyopati olup rabdo-miyolize ilerleyerek, böbrek yetmezliği ve ölüme yol açabilir. Bu hücrelerden salınan miyoglobin doğrudan böbreklere zarar vere-bilmektedir. Kreatin fosfokinazın (CK) yükselmesi kesin olarak sta-tinle tetiklenmiş miyopatiyi göstermese bile süregelen kas hücresi ölümü ve yıkımının birincil belirtecidir. Kreatin fosfokinaz açısın-

Tablo 13 İkincil hiperkolesterolemi nedenlerine örnekler

• Hipotiroidi

• Nefrotik sendrom

• Gebelik

• Cushing sendromu

• Anoreksiya nervoza

• Bağışıklık sistemini baskılayan ajanlar

• Kortikosteroitler



dan tolere edilebilir yükselmenin ortak tanımı, iki farklı ölçümde enzimin düzeyinin normalin üst sınırından (NÜS) beş kat artması şeklindedir. Statinlerin iskelet kaslarında nasıl hasara yol açtığı bi-linmemektedir. Miyopatinin görülme sıklığı (<1:1000 tedavi hastası) ve klinik çalışmalarda plasebo verilen hastalara göre fazladan risk oranı (<1:10.000 tedavi hastası) da düşük düzeydedir. Miyopati gelişme olasılığı, karmaşık tıbbi sorunları olan kişilerde ve / veya birden fazla sayıda ilaç alanlarda veya yaşlılarda, özellikle de kadınlarda en yüksektir. Klinik uygulamada hastaların %5-10’unda kas ağrıları (CK’de yükselme olmaksızın) oluşmaktadır. Hastalara beklenmedik kas ağrısı veya güçsüzlüğünü hemen bildirmeleri öğüt-lenmelidir. Ancak CK düzeyleri yükselmeksizin yakınmaları dayanı-lır gibiyse ilaca devam edebilirler. Yakınmalara dayanmak mümkün değil veya giderek şiddetleniyorsa ilaç kesilmelidir. Ağrının nede-nini kanıtlamak için ilaca yeniden başlama, doz azaltımı, ilacı değiş-tirme ve/veya ilaç kombinasyonları konusu hastayla tartışılmalıdır. Yan etkileri azaltmak için atorvastatin ve rosuvastatin gibi güçlü etkili ilaçlar sıklıkla aralıklı günlerle (örn: günaşırı) kullanılabilir.

Karaciğer Karaciğer hücrelerinde oluşan yıkımı değerlendirmek için klinis-yenler genellikle kan plazmasında alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) aktivitesini ölçerler. Önemli statin çalışmalarının hepsinde ALT ve AST takibi yapılmıştır. Karaciğer transaminazlarında yükselme statin alan hastaların %0,5-2’sinde meydana gelir ve doza bağlı bir etkidir. Anlamlı yükselmenin olağan tanımı genellikle birkaç gün ve hafta arayla yapılan iki ayrı ölçümde enzim değerlerinin NÜS’nin 3 katı artmış olması şeklindedir. Tran-saminaz değerlerinde statinlerin neden olduğu yükselmenin gerçek karaciğer toksisitesini ifade edip etmediği belirlenememiştir. Kli-nik tablonun karaciğer yetmezliğine ilerlemesi çok nadirdir. Dozun azaltımıyla sıklıkla yüksek transaminaz düzeylerinde düşüş dikkat çeker. O halde transaminaz düzeyleri yükselen hasta bulguları doğ-rulamak için ikinci bir karaciğer fonksiyon testiyle değerlendirilmeli, daha sonra değerler normale dönene kadar sık sık yapılan kara-ciğer fonksiyon testleriyle izlenmelidir. Transaminaz düzeylerinde NÜS’nin üç katı veya daha fazla yükselme devam ettiği takdirde tedavi kesilmelidir.

Tip 2 diyabet Diyabetin görülme sıklığının statin tedavisiyle artabildiği şeklindeki güncel bulgu, tedavinin uygulanmasından vazgeçirmemelidir. Yük-sek riskli hastalarda KDH riskinde mutlak azalma, diyabetin görül-me sıklığında oluşan çok küçük artışın olası olumsuz etkilerinden daha üstündür.101

Diğer etkilerGözlemsel çalışmaların sonuçları, statin tedavisiyle102,103 beklenme-yen yararlı etkiler ve multipl skleroz, Alzheimer hastalığı ve solu-num yolu hastalıkları gibi olumsuz etkilerin varlığını öne sürmüştür. Bu sonuçların, tercihan RKÇ’lerde doğrulanması gerektiği gibi ilaç tedavisinin uzun süreli izlenmesi konusu da vurgulanmalıdır.

EtkileşimlerStatinlerle yan etki riskini artırabilen bir dizi önemli ilaç etkileşimi tanımlanmıştır. Statin metabolizmasına katılan enzimatik yolakları engelleyici ve tetikleyici mekanizmalar bu kılavuzun Ek III’ündeki bir tabloda tanımlanmıştır Pravastatin, rosuvastatin ve pitavastatin dışındaki statinlerin hepsi başlıca sitokrom-P enzimleri tarafından karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu izoenzimler esas olarak karaciğer ve bağırsaklarda salınmaktadır. Pravastatin sitokrom-P enzim sistemi tarafından metabolize edilmemekte, sülfatizasyon ve konjügasyon işlemlerinden geçmektedir. En çok sitokrom –P3A izoenzimleri bulunmakla birlikte statinlerin metabolizmasında sitokrom-P3A4, -P2C8, -P2C9, -P2C19 ve –P2D6 izoenzimleri de rol oynamaktadır. Bu nedenle, bu sitokrom –P enzimlerinin diğer farmakolojik substratları da (altözdekleri) statin metabolizmasına müdahale edebilmektedir. Aksine statinler aynı enzim sistemiyle metabolize edilen başka ilaçların katabolizmasıyla etkileşebilir. Statinlerin fibratlarla kombinasyonları miyopati riskini artırabilir. Bu risk gemfibrozille en yüksek düzeyde olduğundan statinlerle bir-likte gemfibrozil kullanımından kaçınılmalıdır. Statinlerin fenofibrat, bezafibrat veya siprofibrat benzeri fibratlarla kombinasyonlarıyla miyopati riskinin küçük çaplı olduğu görünmektedir.104,105 Nikotinik asitle miyopati riskindeki artış tartışılmakla birlikte güncel derleme-lerde bu ilaçla miyopati riskinde artış saptanmamıştır.106,107

7.2 Safra asidi sekestranlarıEtki mekanizması Safra asitleri karaciğerde kolesterolden sentezlenmektedir. Safra asitleri bağırsakların lümenine salınmakla birlikte büyük bir çoğun-luğu terminal ileumdan aktif emilim yoluyla karaciğere geri dön-mektedir. İki eski safra asidi katkısı kolestiramin ve kolestipol safra asidini bağlayan değiş tokuş reçineleridir. Yakın zamanda piyasaya kolesevelam çıkmıştır. Safra asidi sekestranları sistemik emilme-mekte veya sindirim enzimleriyle değişikliğe uğratılamamaktadır. O halde dolaylı yoldan klinik yarar göstermektedirler. Bu ajanlar, safra asitlerini bağlayarak kana geçmelerine engel olurlar, böylece safra asitlerinin büyük bir bölümü enterohepatik dolaşımdan elimi-ne olmuş olur. Safradan yoksunlaşan karaciğer depolarındaki ko-lesterolden daha fazla safra asidi sentezlemektedir. Karaciğere geri dönen safra asidinde azalma kolesterolden safra asidi yapımından sorumlu özellikle sitokrom-P7A1 gibi kilit enzimlerin çalışma hızı-nın daha yukarı düzeylere göre ayarlanmasına yol açmaktadır. Ko-lesterolün safra asitlerine katabolize olma hızında artış, karaciğerde LDL-reseptörü aktivitesinde kompansatuar bir artışa neden olarak dolaşımdan LDL-K’yi ‘temizler’ ve LDL-K düzeylerini düşürür. Alt-ta yatan mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte bu ilaçlar hiperglisemik hastalarda kan şekeri düzeylerini de düşürmektedir.

Klinik çalışmalardaki etkinlik En yüksek dozlarda kolestiramin (24 g), kolestipol (20 g), kolestagel (4,5 g) ile LDL-K düzeylerinde %18-25 oranlarında düşüş olduğu gözlenmiştir. HDL-K üzerine önemli bir etkisi rapor edilmemiştir. Bazı predispozan hastalarda TG yükselebilmektedir. Safra asidi se-kestranlarıyla yapılan klinik çalışmalar, hiperkolesterolemik kişiler-de LDL-K düzeyini düşürmenin kardiyovasküler olayları azaltmada, LDL-K’deki düşüşle orantılı olarak yararlılığı ve etkinliğini kanıtla-maya büyük ölçüde katkıda bulunmuştur.108



Yan etkiler ve etkileşimlerDüşük dozlarda kullanılsalar bile sıklıkla gastrointestinal olumsuz etkilerin görünmesi (en çok midede şişkinlik, peklik, hazımsızlık ve bulantı) bu ilaçların pratikte kullanılmalarını kısıtlamaktadır. Te-daviye düşük dozlarla başlayıp ilacı bol suyla alarak bu yan etkiler hafifletilebilmektedir. Dozun yavaş yavaş artırılması gerekir. Yağda çözünebilen vitaminlerin emiliminde azalma bildirilmiştir. Ayrıca, bu ilaçlar bazı hastalarda TG düzeyini yükseltebilmektedir. Safra asidi sekestranları birçok sık reçetelendirilen ilaçla önemli etkileşimlerde bulunduğundan diğer ilaçlardan 4 saat önce veya 1 saat sonra verilmelidir. Kolesevelam yeni bir safra asidi sekestranı olup kolestiramine göre daha iyi tolere edilebilmektedir. İlaç LDL-K’yi düşürmekte ve yine tip 2 diyabet hastalarında glikozile hemog-lobini (HbA1C) iyileştirmektedir.109,110 Kolesevelam, diğer ilaçlarla az sayıda etkileşime girdiğinden statinlerle birlikte alınabilmektedir. Diğer ilaçlar için diğer sekestranlar için geçerli genel uygulama ku-ralları geçerli olmalıdır

7.3 Kolesterol emilim inhibitörleriEtki mekanizması Ezetimib, çözünebilir besleyici maddelerin emilimini etkilemeksizin bağırsakların diyetteki ve safradaki kolesterolü almasını engelleyen ilk lipit düşürücü ilaçtır. Bağırsakların fırçamsı kenarları düzeyinde (en büyük olasılıkla NPC1L1 proteiniyle etkileşime girerek) koles-terolün emilimini engelleyen ezetimib, dolaşımla karaciğere taşınan lipoprotein kolesterol miktarını azaltmaktadır Azalmış kolesterol sevkine yanıt olarak karaciğer, LDRL’nin eşik düzeyini yükselterek kandan LDL’nin temizlenme sürecinin hızlanmasına yol açar.

Klinik çalışmalardaki etkinliğiKlinik çalışmalarda tek başına ezetimib tedavisi hiperkolesterole-mik kişilerde LDL-K’yi %15-22 oranında azaltmaktadır. Ezetimible bir statinin birlikte verilmesi LDL-K düzeylerinde fazladan %15-20 oranında azalma sağlamaktadır. SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis - Aort Darlığında Simvastatin ve Ezetimibin Etkinliği Çalışması) çalışmasında aort darlığı olan kişilerde, SHARP (Study of Heart and Renal Protection - Kalp ve Böbrek Profilaksisi Çalışması) çalışmasında da kronik böbrek hastalarında ezetimible simvastatin kombinasyonunun etkinliği ele alınmıştır (bkz Bölüm 7.5.2 ve 10.9). SHARP çalışmasında plaseboya göre simvastatin-ezetimib kolunda kardiyovasküler olaylarda %17’lik bir azalma olduğu gösterilmiş-tir.111

En yüksek tolere edilebilir statin dozuyla tedavi hedefine ulaşıla-madığında veya statinleri tolere edemeyen veya bu ilaçların kulla-nılması sakıncalı hastalarda ikinci basamak tedavi olarak statinlerle birlikte ezetimib kullanılabilir.

Yan etkiler ve etkileşimlerEzetimib hızla emilir ve farmakolojik olarak yaygın biçimde aktif ezetimib glukuronit formuna metabolize olur. Besin alımına bakıl-maksızın önerilen günlük 10 mg doz sabah veya akşam verilebilir. Ezetimibin farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet veya ırkın klinik açıdan önemli etkileri yoktur. Hastanede yatan hafif derecede ka-raciğer bozukluğu veya hafif-ağır derecede böbrek yetersizliği olan kişiler için hiçbir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ezetimib her doz-da ve herhangi bir statinle birlikte verilebilir. Önemli bir yan etkisi

bildirilmemiştir. En sık görülen yan etkiler karaciğer enzimlerinde orta derecede yükselmeler ve kas ağrısıdır.

7.4 Nikotinik asitNikotinik asit geniş bir lipitleri düzenleyici aktiviteye sahiptir. Günde 2 g dozda verilen nikotinik asit HDL-K düzeylerini doza bağımlı olarak yaklaşık %25 oranında yükseltirken LDL-K’yi %15-18 ve TG’yi %20-40 oranında düşürmektedir. Bu dozda nikotinik asit Lp(a) düzeylerini %30’a varan oranda düşüren tek ajandır. Bu nedenlerle, birincil olarak karma hiperlipidemi, HTG veya ailesel kombine hiperlipidemiler için tipik düşük HDL-K düzeylerine sahip kişilerde kullanılmaktadır, ancak insüline direnci olan hastalarda (tip 2 diyabet ve MetS) da kullanılabilir.112

7.5 İlaç kombinasyonlarıBirçok hastada tek ilaç tedavisiyle hedeflenen LDL-K düzeylerine ulaşılmasına rağmen yüksek riskli kişilerin bir bölümü veya çok yük-sek LDL-K düzeylerine sahip hastaların ek tedaviye gereksinmeleri vardır. Statini veya yüksek dozlarını tolere edemeyen hastalar da mevcuttur. Bu olgularda kombinasyon tedavisi düşünülmelidir.113

7.5.1 Statinler ve safra asidi sekestranlarıBir statinle, kolestiramin, koledstipol veya kolesevelamın kombi-nasyonu LDL-K hedeflerine ulaşmada yararlı olabilir. Ortalama olarak bir statine bir safra asidi sekestranının eklenmesi LDL-K’yi ayrıca %10-20 oranında azaltmaktadır. Ancak klasik safra asidi sekestranları veya kolesevelamla diğer ilaçların kombinasyonuyla yürütülmüş klinik sonuç çalışmaları yayınlanmamıştır. Kombinasyon tedavisinin koroner anjiyografiyle değerlendirildiği gibi aterosklero-zu hafiflettiği saptanmıştır.113-115

7.5.2 Statinler ve kolesterol emilim inhibitörleriEzetimibi bir statinle kombine etmek LDL-K’yi ilaveten %15-20 dü-zeyinde azaltmaktadır.116 Semptom vermeyen aort darlıklı hastalar-da yapılan SEAS çalışmasının sonuçları eşzamanlı verilen ezetimib ve simvastatinin aort darlığıyla ilişkili olanların aksine yalnızca iskemik KVH olaylarının görülme sıklığını azalttığını (pek şiddetli olmayan aort darlığı hastalarında %46’ya varan oranda) göstermiştir.38 Kro-nik böbrek hastalarında olumlu sonuçlar alındığını gösteren SHARP çalışmasının verileri sunulmuştur (bkz Bölüm 10.9).111

7.5.3 Diğer kombinasyonlar Ailesel hiperkolesterolemi olgularında olduğu gibi yüksek riskli has-talarda veya statini tolere edemeyenlerde başka kombinasyonlar da düşünülebilir. Ezetimible birlikte safra asidi sekestranlarının (ko-lesevelam, kolestipol veya kolestiramin) birlikte verilmesi, yalnızca sabit bir safra asidi sekestranı rejimiyle karşılaştırıldığında herhangi bir ek olumsuz etkiye yol açmaksızın LDL-K düzeylerinde ilave dü-şüşlere neden olmuştur. Nikotinik aside ayrıca ezetimibin ilavesi LDL-K’yi daha fazla düşürdüğü gibi nikotinik asidin tetiklediği HDL-K’deki artışı etkilememektedir. Ayrıca üçlü tedavi de (safra asidi sekestranı, statin ve ezetimib veya nikotinik asit) LDL-K’de ilave düşüşler sağlayacaktır. Bu kombinasyonlarla klinik sonuç çalışmaları yapılmamıştır. Fitosteroller içeren fonksiyonel besinler ve bitkisel sterolleri içe-ren tabletler sabit dozda statin alan hastalarda LDL-K düzeylerini



ek olarak %5-10’a varan oranlarda düşürmüştür. Ayrıca bu kombi-nasyonlar iyi tolere edilmekte olup güvenli bileşiklerdir.67 (bkz ay-rıca Bölüm 6.4). Ancak KVH sonuçları açısından bitkisel sterollerle diğer lipit düşürücü ilaçların kombine edildiği çalışmalar yapılmamış olduğu için bu yaklaşımın KVH riskini düşürüp düşürmediği halen bilinmemektedir.

7.6 Düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi Özellikle homozigot ve ağır ailesel heterozigot hiperkolesterole-mide olduğu gibi seyrek görülen ağır hiperlipidemi hastaları LDL aferez gereksinmesi için uzman değerlendirmesine ve sorunu ele almasına gerek gösterirler. Bu maliyetli ancak etkili teknik ile LDL ve Lp(a) haftada veya iki haftada bir bedendışı (extracorporeal) dolaşım uygulaması sırasında kandan temizlenmektedir. Açıkça bu işlem yalnızca yüksek derecede uzmanlaşmış merkezlerde gerçek-leştirilmektedir.

7.7 Geleceğe yönelik bakış açılarıYakın zamanda birçok umut vaat eden yeni ilacın Faz-III klinik ça-lışmaları başlamıştır. Mikrozomal transfer protein (MTP) inhibitör-leri,117 karaciğere seçici tiroit hormon mimetikleri118 özellikle apo B’yi baskılayan mipomersen gibi oligonükleotitleri de içeren ilaçla-rın ağır hiperkolesterolemilerde LDL-K’yi etkin biçimde düşürdü-ğü bildirilmiştir.119 Bu yaklaşımların hepsi özellikle ailesel hiperko-lesterolemi hastaları gibi ağır seyreden veya ailesel hiperlipidemi formlarına sahip hastalarda tedavi hedeflerine ulaşmada daha çok yardımcı olabilir. Hiperkolesterolemilerde ilaç tedavisine ilişkin öneriler Tablo 14’te gösterilmektedir.

8. Hipertrigliseridemi tedavisinde kullanılan ilaçlar

Trigliseritler ve kardiyovasküler hastalık riskiBir KVH risk faktörü olarak TG’nin rolü hararetle tartışılmakla bir-likte güncel veriler KVH risk faktörü olarak TG’den zengin lipop-roteinlerin rolünü kuvvetle vurgulamaktadır121. Güncel geniş çaplı prospektif çalışmalar tokluk TG’nin açlık TG’ye göre KVH riskini daha iyi öngördüğünü bildirmiştir.12,45 Yüksek TG düzeylerinin KVH riski üzerine etkisinin kalıntı partiküller, küçük yoğun LDL parti-külleri veya eşlik eden düşük HDL düzeyiyle mi açıklanacağı henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.121 Son zamanlarda HDL dışı koleste-rol, TG ve kalıntı partikülleri yerine geçen iyi bir belirteç olduğu netlik kazanmıştır.42 Bir KVH risk faktörü olarak HTG’nin ağırlığı erişkin bireylerin yaklaşık üçte birinin 1.7 mmol/L’i (yaklaşık 150 mg/dL’den yüksek) aşkın TG düzeylerine sahip olduğu gerçeğiyle vurgulanmaktadır.122 HTG’nin farklı nedenleri olabilir (Tablo 15).

8.1 Hipertrigliserideminin tedavisi Akut pankreatiti önleme girişimi Çok yükselmiş TG’nin önemli klinik risklerinden biri de akut pank-reatittir. TG 10 mmol/L’i (>800 mg/dL) geçtiğinde pankreatit riski klinik açıdan önem kazanır ve akut pankreatiti önlemeye yönelik

girişimler zorunlu hale gelir. HTG’nin tüm pankreatit olgularının yaklaşık %10’una neden olması kayda değer. TG konsantrasyonları 5-10 mmol/L (yaklaşık 400-800 mg/dL) olan kişilerde bile pankrea-tit gelişebilmektedir. Hasta semptomatikse hastaneye yatırın veya hastanın TG düzey-lerinin dikkatli ve yakından izlenmesini sağlayın. Diyetle alınan kalo-riler ve yağ miktarının (önerilen %10-15’i) kısıtlanması ve alkolden kaçınma zorunludur. Ek tedavi olarak n-3 yağ asitleriyle (günde 2-4 gram) birlikte fibrat (fenofibrat) veya nikotinik asit başlayın. Diyabetik hastalarda iyi bir glisemik kontrol sağlamak için insülin tedavisine baş-lanmalıdır. Genellikle 2-5 gün içinde TG düzeylerinde hızlı bir düşüş gözlenir. Acil durumda aferez TG düzeylerini hızla düşürebilir.123

Plazma trigliseritlerini kontrol stratejileriBir KDH risk faktörü olarak TG’nin rolü belli olmamakla birlikte açlık TG düzeyinin 1, 7 mmol/L veya 10 mg/dL altında olması arzu edilir. Ele alınması gereken ilk adım HTG’nin olası nedenlerini düşünmek ve toplam KV riskini değerlendirmektir. Birincil amaç toplam KV risk düzeyine göre LDL-K hedefine ulaşmak olacaktır. LDL-K düzeyini düşürmeye ilişkin yadsınamaz kanıtlarla karşılaştırıldığında yüksek TG düzeylerini düşürme orta derecede yarar sağlamaktadır.

Yaşam tarzı yönetimiYaşam tarzı yönetiminin TG düzeyleri üzerine etkisi iyice belgelen-miştir. Kilo kaybıyla birlikte orta yoğunlukta düzenli fiziksel aktivite programı TG’yi %20 ila %30 arasında azaltabilmekte olup obezite, MetS veya tip 2 diyabeti olan hastaların hepsi için zorunlu olmalı-dır.

Tablo 14 Hiperkolesteroleminin ilaç tedavisine ilişkin öneriler

Hedef düzeye ulaşmak için statini önerilen veya tolere edilebilen en yüksek dozda verin

Statin tolere edilemiyorsa safra asidi sekestranları veya nikotinik asidin kullanılması düşünülmelidir.

Statin tolere edilemiyorsa, bir kolesterol emilim inhi-bitörünün tek başına veya safra asidi sekestranları veya nikotinik asidin birlikte kullanılması düşünülmelidir.

Hedeflenen düzeye ulaşıla-mamışsa statinle blr bir ko-lesterol emilim inhibitörü veya safra asidi sekestranı ve nikotinik asidin kullanıl-ması düşünülebilir.

Öneriler Düzeyb KaycSınıfa

15,16,17

108,120

-

-

A

B

C

C

I

IIa

IIb

IIb

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklar



Farmakolojik tedavi Açlık TG düzeyi 1,7 mmol/L’yi (>150 mg/dL) aştığında KVH riski artmasına rağmen121, TG düşürücü ilaçların kullanımı sadece TG düzeyi >2,3 mol/L (>200 mg/dL) olanlarda yaşam tarzı önlemleriyle TG düşürülemediğinde ve toplam KV riski yüksek ise düşünülme-lidir. Mevcut farmakolojik girişimler statinleri, fibratları, nikotinik asidi ve n-3 çoklu doymamış yağ asitlerini içerir. Statinler ölüm oranla-rını ve KVH sonuç parametrelerinin çoğunu etkilediğinden toplam KVH riski ve orta derecede yükselmiş TG düzeylerini düşürmek için ilk tercih edilen ilaçlardır. Daha güçlü etkili statinler (atorvas-tatin, rosuvastatin ve pitavastatin) özellikle yüksek dozlarda ve TG düzeyleri yükselmiş hastalarda TG düzeylerini daha çok düşürmek-tedir.

8.2 FibratlarEtki mekanizması Fibratlar peroksizom proliferatörünün etkinleşmiş reseptörü ago-nistidir (PPAR-α). Fibratlar transkripsiyon faktörleri yoluyla etki ederek lipit ve lipoprotein metabolizmasının değişik adımlarını dü-zenlerler. Fibratlar PPAR-α ile etkileşime girerek farklı kofaktörleri toplar ve genin dışavurumunu (ekspresyonunu) düzenler. Sonuçta fibratlar hem açlık hem de öğün sonrası TG düzeylerini hem de trigliseritten zengin lipoprotein (TRL) kalıntı partikülleri azaltma-da iyi bir etkinliğe sahiptir. Fibratların HDL-K’yı artırıcı etkisi orta derecededir.112

Klinik çalışmalardaki etkinliğiTek ilaç tedavisinde fibratların klinik etkinliği birincil olarak dört, prospektif, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda göste-rilmiştir. Bu çalışmalar Helsinki Kalp Çalışması (Helsinki Heart Study [HHS]), Eski Muharipler Yüksek yoğunluklu lipoprotein Girişimi Ça-lışması (Veterans Affairs High density lipoprotein Intervention Trial [VA-HIT]), Bezafibrat Enfarktüsten Korunma Çalışması (Bezafibrate Infarction Prevention study [BIP]) ve FIELD Çalışmasıdır.124-127 Bu ça-lışmalardan elde edilen veriler ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü oranlarında tutarlı azalmalar (ancak sıklıkla çalışma sonrası analizler sonucu) olduğunu göstermiştir. Bu etki yüksek TG/düşük HDL-K dü-zeyleri olan kişilerde en güçlü biçimde gözlenmiştir. Ancak diğer so-nuç parametrelerine ilişkin veriler belirsizliğini korumuştur. O halde fibratların KVH sonuçları üzerine toplu etkinliği statinlere göre daha zayıftır. Güncel metaanalizler fibrat tedavisinin başlıca KVH olaylarını %13 [%95 güven aralığı (GA) 7-19] oranında düşürdüğünü ve bu et-kinin TG düzeyleri yükselmiş kişilerde (>2.3 mmol/L veya>200 mg/dL) daha belirgin olduğunu bildirmektedir.52

Yan etkiler ve etkileşimlerFibratlar genellikle hafif yan etkilerle iyi tolere edilmektedir. Hasta-ların yaklaşık %5’inde mide-bağırsak yakınmaları, %2’sinde ise deri döküntüleri bildirilmiştir.128 Genellikle fibrat tedavisiyle en iyi bili-nen güvenirlik sorunları miyopati, karaciğer enzimlerinde yüksel-meler ve safra kesesi taşlarıyla ilişkilidir.128 FIELD çalışmasında diğer fibrat çalışmalarıyla uyumlu olarak fenofibrat alanlarda plasebo ile karşılaştırıldığında pankreatit (%0.8’e karşın %0.5) ve akciğer em-bolisinin (%1,1’e karşın %0,7) görülme sıklığında ufak ama anlamlı artışlar ve derin ven trombozunda istatistiksel olarak anlamlı olma-yan bir artış eğilimi (%1,4’e karşın %1) görülmüştür.127

Plaseboya göre fenofibrat tedavisindeki hastalarda daha büyük bir sıklıkla hem kreatin fosfokinaz (NÜS’nin >5 katı) hem de ALT’’de (NÜS’nin >3 katı) artışlar bildirilmiştir. Ancak bu yan etkilerin sık-lığı her iki tedavi grubunda da %1’den düşük düzeylerde kalmıştır. FIELD çalışmasında plasebo grubunda bir ve fenofibrat grubun-da üç adet rabdomiyoliz olgusu rapor edilmiştir.127 Yalnızca fibrat tedavisi uygulandığında miyopati riskinin statin kullanımına göre 5,5 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir.128 Kronik böbrek hastalığı olanlarda miyopati riski daha yüksektir. Bu riskin derecesi birlikte kullanılan farklı fibratlar ve statinlere göre değişmektedir. Bu durum farklı fibratlar arasındaki etkileşim ve statinlerin glikuronidasyo-nuyla açıklanmaktadır. Gemfibrozil statinlerin metabolize olmasını glikuronidasyon yolağı vasıtasıyla engellemekte, sonuçta statinlerin plazma konsantrasyonları yükselmektedir. Fenofibrat, gemfibrozille aynı farmakokinetik yolakları paylaşmadığı için kombinasyon teda-visinde miyopati riski çok daha düşüktür.128

Hem uzun hem de kısa süreli çalışmalarda bir ilaç sınıfı olarak fib-rotların hem serum kreatinini hem de homosisteini artırdığı bildi-rilmiş olmasına rağmen etkinin fibrata özgü olduğu görünmektedir. Serum kreatinindeki artışın böbrek işlev bozukluğunu yansıtıp yansıt-madığı süregelen tartışma konusudur. Açıkçası özellikle tip 2 diyabet-li kişilerde kreatinin düzeylerinin yılda bir izlenmesi gereklidir. Fibratlarla homosistein düzeylerindeki artışın, KVH riskine göre oldukça düşük düzeyde olduğu düşünülebilir. Ancak fibratların ne-den olduğu homosisteindeki artış hem HDL-K hem de apo A1’deki artışların boyutunu düşürebilir. Bu olay sonuç parametrelerinde fenofibratla tahmin edilene göre daha küçük çaplı yarar sağlanma-sına katkıda bulunabilir.129 Yüksek homosistein düzeyleri trombozu teşvik edebilir. Bu durum FIELD çalışmasında görülen derin ven trom-

Tablo 15 HTG’nin olası nedenleri

• Genetik yatkınlık

• Obezite

• Tip 2 diyabet

• Alkol tüketimi

• Basit karbonhidratlardan zengin diyet

• Böbrek hastalığı

• Hipotiroidi

• Gebelik (gebeliğin son üç ayında fizyolojik TG konsantrasyonları ikiye katlanır)

• Paraproteinemi veya SLE gibi otoimmün bozukluklar

• Birçok ilaç >Kortikosteroitler >Özellikle ağızdan alınan östrojenler >Tamoksifen >Antihipertansifler örn: ß adrenerjik blokerler (karvedilol dışında) tiyazitler >İzotretinoin >Safra asidi bağlayıcı reçineler >Siklosporin >Antiretroviral ilaç rejimleri (proteaz inhibitörleri) >Psikotropik ilaçlar: fenotiyazinler, ikinci kuşak antipsikotikler

HTG = hipertrigliseridemi; SLE = sistemik lupus eritematozus, TG = trigliserit



bozuna ve akciğer embolisine artan eğilimi açıklayabilir.

8.3 Nikotinik asit Etki mekanizması Nikotinik asidin karaciğer içine yağ asidi akışını ve karaciğerden VLDL salgılamasını azalttığı bildirilmiştir. Bu etkinin kısmen yağ do-kusundaki hormona duyarlı lipaz üzerine etkileriyle oluştuğu gö-rünmektedir. Nikotinik asit hem karaciğer hem de yağ dokusunda önemli etki bölgeleri bulunmaktadır. Nikotinik asit, karaciğerde dia-çilgliserol açil transferaz -2 (DGAT-2)’yi engelleyerek karaciğerden VLDL partiküllerinin salgılanmasını azaltmakta ve sonuçta hem IDL hem de LDL partiküllerinde azalmaya yol açmaktadır.130 Nikotinik asit, karaciğerde birincil olarak apo A1 yapımını uyararak HDL-K ve apoA1 düzeylerini yükseltmektedir.130 Nikotinik asidin lipoliz ve yağ dokusu hücrelerinde yağ asitlerinin mobilizasyonu üzerine etkileri iyice belirlenmiştir.

Klinik çalışmalardaki etkinlik Nikotinik asit serum lipit ve lipoproteinleri üzerine pek çok yararlı etkiye sahiptir.130 Nikotinik asidin etkin biçimde yalnızca TG düzeyini değil aynı zamanda LDL-K’yi de düşürüyor olması tüm apo-B içeren proteinler üzerindeki etkisini yansıtmaktadır. Nikotinik asit apo A1 içeren lipoproteinlerin, dolayısıyla HDL-K ve apo A1 düzeyini de yükseltmektedir. Nikotinik asidin, günümüzde en sık uzamış salınım-lı (extended release-ER) formu kullanılmaktadır. Günde 2 g dozda, TG’yi yaklaşık olarak %20-40 ve LDLK’yi %15-18 düşürür, HDL-K’yi ise %15-35 oranında artırmaktadır.130 Halen randomize kontrollü kli-nik çalışmalardan nikotinik asit için yeterli sayıda klinik sonuç verisi yoktur.120,131 Ailesel Ateroskleroz Tedavisi Çalışmasında [Familial At-herosclerosis Treatment Study (FATS)] ve HDL-Ateroskleroz Teda-visi Çalışmasında [Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS)] anjiyografik ölçümler üzerine olumlu etkisi bildirilmiştir.132 Statin tedavisi alan düşük HDL-K’li hastalarda 1 yıl süre ile yüksek doz kullanılan değiştirilmiş salımlı nikotinik asit plaseboya göre manyetik rezonans görüntülemeyle ölçülen karotis duvar alanını anlamlı dere-cede azaltmıştır.133 Halen devam eden 2 büyük çalışma, simvastatin tedavisine ER nikotinik asit eklenmesinin KVH riski üzerine etkilerine dair ilave veri sağlayacaktır. Bu çalışmalardan ilkinde simvastatin teda-visine ER nikotinik asit veya plasebo eklenmesi (AIM-HIGH çalışması) ikincisinde ise yine simvastatin tedavisine (gerekirse ezetimib ilaveli) ER nikotinik asit /lapiprant veya plasebo eklenmesi (HPS2-THRIVE çalışması) araştırılmaktadır. Üç yüz on beş hastayı kapsayan ARBITER-6 HALTS çalışmasın-da (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis- Kolesterolü Düşürmenin Tedavi Edici Etkileri-nin Araştırılmasında Atardamar Biyolojisi -6: Aterosklerozda HDL ve LDL Tedavi Stratejileri) statin tedavisi ile LDL-K düzeyleri 2.5 mmol/L (<100 mg/dL)’den düşük hastalarda ER nikotinik asidin karotis intima-media kalınlığını azaltmada ezetimibten daha etkili olduğu gösterilmiştir.134

Yan etkiler ve etkileşimlerKlinik uygulamada nikotinik asit ve türevlerinin en sık görülen ve en rahatsız edici yan etkisi, deri reaksiyonlarıdır (ateş basması - flushing). Bu yan etkiye karşı aspirin kullanılmasına rağmen sıklıkla nikotinik asidin en yüksek etkinlik dozuna çıkılmasına engel olmak-tadır. Nikotinik asidin diğer yan etkileri kanda ürik asit yükselmesi, karaciğer toksisitesi ve acanthosis nigricans’tır. Son zamanlarda yağ hücrelerinde nikotinik aside özgü reseptörler [G-proteinine bağlı reseptör (GPR) 109A ve GPR 109B] bulunmuştur. İlginç olarak, deri içindeki makrofajlarda bu reseptörlerin varlığı, nikotinik asidin

en ağır yan etkisi olan ateş basmasının (flushing) kaşıntı ve karın-calanmayla ilişkisinin bağlantısı gibi görünmektedir. Bu fenomene araşidonik asitten salınan prostaglandin D2 aracılık etmektedir. La-ropiprant, reseptör düzeyinde prostaglandin D2 etkisine seçicilikle karşı koyan bir antagonisttir. EMEA (European Medicines Agency -Avrupa İlaç Dairesi) klinik kullanım için bir nikotinik asit / laro-piprant kombinasyonunu onaylamıştır. Güncel bir araştırmada yeni uzamış salımlı nikotinik asid başlananların %15’inden azının 1 yıl sonra hâlâ ilacı kullanmakta olduğu ortaya çıkmıştır. Laropiprantla yeni ortaya çıkartılmış bağlantısı bu yan etkinin görülme sıklığını azaltmada yardımcı olabilir. Uzamış salımlı nikotinik asit kullanan-larda daha eski nikotinik asit bileşiklerine göre karaciğer enzim-lerinde yükselme çok daha düşük oranda (<%1) görülmektedir. Nikotinik asidin kan şekeri düzeylerini artırarak glisemik kontrolü olumsuz etkileyebilme sorunu diyabet tedavisinde kaygı nedenidir. Klinik uygulamada bu olumsuz etkilerin üstesinden gelmek için kan şekerini düşüren ilaçlar kullanılabilir.

8.4 n-3 yağ asitleriEtki mekanizmasın-3 yağ asitleri [eikozapentaenoik asit (EPA) ve dokozaheksaenoik asit (DHA)] balık yağı ve Akdeniz diyetinin bileşenleri olup TG’yi düşürmek için kullanılmıştır. Farmakolojik dozlarda (>2 g/gün) n-3 yağ asitleri serum lipitleri ve lipoproteinleri, özellikle VLDL kon-santrasyonunu olumsuz etkilemektedir. Altta yatan etki mekaniz-ması pek anlaşılamamakla birlikte en azından kısmen PPAR’larla etkileşime girme yetileri kısmen azalmış apo B salınımı ile ilişkili olabilir.

Klinik çalışmalardaki etkinliğiBalık yağı TG’yi yaklaşık %30 oranında azaltır, diğer lipit fraksi-yonları üzerine etkisi ise önemsiz düzeydedir. n-3 yağ asitlerinin reçetelendirilmesini haklı göstermek için klinik sonuçları hakkında daha ayrıntılı bilgilere gerek vardır.135 TG’yi düşürmek için öne-rilen toplam EPA ve DHA dozları günde 2-4 g arasında değiş-mektedir. FDA Besin ve İlaç Dairesi (FDA) diyetteki TG düzeyi 5.6 mmol/L (496 mg/dL) geçtiği takdirde diyete ek olarak reçe-teye tabi olarak n-3 yağ asitlerinin kullanılmasına onay vermiştir. TG’de sağlanan ortalama %30’luk bir düşüş, doza bağlıdır ve bazal TG düzeyleri 5.6 mmol/L (496 mg/dL) gibi yüksek olan kişilerde yaklaşık %45 oranında TG azalması sağlanmaktadır.135 Hiperko-lesterolemisi olan hastalarda yürütülen güncel bir Japon çalışması KVH sonuçlarında %19’luk bir azalma olduğunu bildirmişse de,137 veriler ikna edici olmadığı gibi etkinliğin lipitler dışı etkilere bağlı olduğu görünmektedir.138

Güvenlik ve yan etkiler n-3 yağ asitleri kullanımının güvenli ve klinik açıdan anlamlı etki-leşimlerden arınmış olduğu görünmektedir. Ancak antitrombotik etkileri özellikle aspirin /klopidogrele ek olarak verildiğinde kanama eğilimini artırmaktadır.

8.5 İlaç kombinasyonları8.5.1 Statinler ve fibratlarKlinik çalışmalar bir statinin fibratla özellikle fenofibrat, bezafibrat veya siprofibratla kombinasyonunun tek ilaçla tedaviye göre LDL-K ve TG düzeylerinde anlamlı derecede daha büyük oranda azalma ve HDL-K’de daha büyük bir artış sağladığını göstermiştir.139 Yalnızca statin veya fibratla tedavi miyopati riskinde artışa neden olmakta, bu ilaçlar birlikte kullanıldıklarında (özellikle statinin çok yüksek dozları verildiğinde) miyopati riski artabilmektedir. Sıklıkla kullanılan beş sta-



tinin herhangi birine gemfibrozil eklemek fenofibrat kombinasyonu-na göre bu riski 15 kat artırmaktadır.140 O halde bu sorun en büyük olasılıkla bir ilaç sınıfına ait olmayıp yalnızca gemfibrozille ilgili bir sorundur. Birçok çalışmanın verilerine dayanarak düşük miyopati potansiyeli sayesinde statinlerle birlikte verilerek aterojenik eğilimli dislipidemili özellikle MetS ve/veya diyabet hastalarında hedeflenen lipit düzeylerine ulaşmayı kolaylaştırabilir. Hastalarda uyarılarda (kas ağrıları) bulunulmakla birlikte bu olumsuz etkiler çok seyrek görüldüğünden gerçekten bu tedaviye gereksinmesi olanların kom-binasyon tedavisini kabul etmemelerinin bir gerekçesi olmamalıdır. Sitokrom P450 ile metabolize olan başka ilaçları da alan hastalara bu kombinasyon ihtiyatla verilmelidir. Doruk dozların çakışmasını engellemek amacıyla fibratlar tercihan sabahları, statinler ise ak-şamleyin verilmelidir. Statin tedavisine gemfibrozil ilave edilmesin-den kaçınılması önerilmektedir. ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Girişimi) çalışmasın-da,141 tüm hastalar analiz edildiğinde tip 2 diyabeti olan hastalarda fenofibrat-simvastatin kombinasyon tedavisi tek başına simvastatin tedavisine göre KDH oranlarını düşürmemiştir. Ancak TG düzey-leri hem üst üçte birlik dilimde (≥2.3 mmol/L veya ≥204 mg/ dL), HDL-K düzeyi ise alt üçte birlik dilimin de (≤0.88 mmol/L veya ≤34 mg/dL) altında olan ve tüm katılımcıların %17’sini temsil eden hastaların kombinasyon tedavisinden yarar gördükleri anlaşılmakta-dır. Bu sonuçlar HHS124 BIP,126 ve FIELD çalışmalarında127 çalışmalar sonrası (post hoc) uygulanan analizlerde elde edilenlere benzemek-tedir. Bu nedenle ACCORD ve önceki çalışmaların sonuçları sta-tine fenofibrat ilavesinin yüksek TG/düşük HDL-K şeklinde dislipi-demi kalıbı olan belli bazı tip 2 diyabet hastalarına yarar sağladığını düşündürmektedir.

8.5.2 Statinler ve nikotinik asit Uzamış salımlı nikotinik asitle birlikte ortalama dozlarda statin kombinasyonu, tek başına yüksek dozda statin veya statin ile eze-timib kombinasyonuna göre HDL-K’de anlamlı derecede daha iyi bir artış ve TG’de azalma sağlamaktadır.142 Nikotinik asitle birlikte statin tedavisi (çoğu kez simvastatin veya atorvastatin olmak üzere) alan hastalarda benzer sıklıkta herhangi bir nedene bağlı olumsuz olaylar bildirilmiştir. Nikotinik aside statin eklenmesi ateş basması yakınmasını etkilememektedir. Her bir ilacın yalnız başına veya sta-tin/ezetimible birlikte kullanımına göre nikotinik asit, simvastatin ve ezetimible üçlü kombinasyon, LDL-K’yi daha çok düşürmüş ve HDL-K’de daha güçlü artışlar sağlamıştır.143 Birkaç çalışma nikotinik asitle kolestipol kombinasyonunun, yalnızca kolestipole göre ate-rosklerotik lezyonlarda daha yüksek sıklıkla mutlak gerileme sağla-dığını göstermiştir.144 HATS çalışması, ufak bir hasta popülasyonun-da anjiyografik olarak ölçülen koroner plaklarda plasebo alanlarda gözlemlenen ilerlemeye karşın nikotinik asit ve statin kombinasyon tedavisiyle sadece küçük çaplı bir gerilemeyi değil aynı zamanda hastada KV olayları riskinin %90 oranında azaldığını da göstermiş-tir.145

8.5.3 Statinler ve n-3 yağ asitleriYalnızca statin tedavisine göre günde 4 gram n-3 yağ asitleriyle bir-likte simvastatinle tedavi TG konsantrasyonlarında daha güçlü bir azalma, HDL-K’de küçük çaplı, ancak anlamlı bir artış sağlamıştır.146 Üçlü kombinasyon tedavisinde pravastatin ve fenofibrata n-3 yağ

asitlerinin ilavesi diyabetik dislipidemi hastalarında TG ve homosis-tein konsantrasyonlarında daha fazla düşüş sağlamıştır. N-3 yağ asitleriyle önemli etkileşimlere giren herhangi bir ilaç tanımlanma-mıştır. Bir çalışmada yalnızca statin tedavisiyle karşılaştırıldığında düşük doz pravastatin veya simvastatinle birlikte EPA tedavisi kalp nedenli ani ölüm oranlarını değiştirmeksizin önemli koroner atar-damar olaylarını azaltmıştır.136 Ancak, bu etkiler TG’de yalnızca küçük çaplı bir azalma dışında TK, LDL-K veya HDL-K’de anlamlı değişiklikler olmaksızın gerçekleşmiş olduğundan EPA, KAH riskini LDL-K’yi düşürme dışında başka mekanizmalarla azaltmış olabilir. Bir altgrup analizinde böyle bir kombinasyon tedavisi yüksek risk-li, yüksek TG/düşük HDL-K’li dislipidemik MetS hastalarında KAH olayları görülme sıklığını da azaltmıştır.147

HTG için ilaç tedavisi önerileri Tablo 16’da gösterilmiştir.

9. Yüksek yoğunluklu lipoproteini etkileyen ilaçlar

Yüksek yoğunluklu lipoprotein ve kardiyovasküler hastalık riskiDüşük HDL-K düzeyleri erken yaşta ateroskleroz ve KDH geliştir-me riskinin güçlü, bağımsız ve tersinir bir öngördürücü faktörünü oluşturmaktadır.11 Ayrıca, HDL-K düzeylerine göre özellikle yak-laşık 0,65-1,17 mmol/L (25-45 mg/dL) aralığında kardiyovasküler olayların riski göze çarpıcı biçimde azalmaktadır.148 Koroner ate-rom hacmindeki değişiklikleri değerlendirmek için intravasküler ult-rasonografi kullanılan dört girişimsel çalışmanın metaanalizine göre

Tablo 16 HTG ilaç tedavisi için öneriler

Özellikle yüksek riskli (yukarıya bkz) hastalarda aşağıdaki ilaçları kullanarak HTG’nin düşürülmesi

Önerilen: fibratlar

Düşünülmeli: nikotinik asit

Nikotinik asit + laropiprant

n-3 yağ asitleri

statin + nikotinik asitd

statin + fibratd

düşünülebilir: n-3 yağ asitleriyle kombinasyonlare


127

131

-

135,136

142, 145

-

146

I

IIa

IIa

IIa

IIa

IIa

IIb

A

B

C

B

A

C

B

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklardTekli tedaviye göre ek lipit düşürme kanıtları eKombinasyon tedavisiyle kardiyovasküler hastalıklardan korunmaya ilişkin genellikle sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır.HTG = hipertrigliseridemi



plakların gerilemesini sağlamak için en azından HDL-K’de ≥%7,5’lik yükselmeyle birlikte LDL-K’nin hedef düzeylere inmiş olması (<2.0 mmol/L; <80 mg/dL) gerekmektedir.149 Düşük plazma HDL-K konsantrasyonları sıklıkla Tip 2 diyabet, kar-ma veya kombine dislipidemi, böbrek ve karaciğer yetersizlikleri ve otoimmün hastalıkların karakteristik bulgusudur. Düşük HDL-K dü-zeylerine ilaveten bu hastalıklarda orta derecede veya şiddetli HTG belirtileri mevcuttur. TG’den zengin lipoproteinlerin (başlıcası çok düşük yoğunluklu lipoprotein) damar içi metabolizmaları HDL ile sı-kıca bağlantılıdır. HDL-K’de ilacın tetiklediği artış hem VLDL hem de LDL’nin kolesterol içeriğinde yararlı düşüşlere yol açabilmekte-dir. Bu koşullar altında çok düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (VLDL-K) ve LDL-K’de azalmanın boyutu, verilen farmakolojik mad-denin özgül etki mekanizması ve dozuyla birlikte başlangıçtaki lipit fenotipine göre belirgin derecede farklılık gösterebilmektedir. Ayrıca başlangıç değerleri en düşük düzeylerde olan kişilerde tedavi sonrası HDL-K’de daha yüksek yüzdelerde artışlar sağlanabilmektedir.150

Düşük HDL-K düzeylerini yükseltme seçenekleri oldukça azdır. Fazla kilolardan kurtulma, egzersiz, sigaranın bırakılması ve ölçülü alkol tüketimi gibi tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleriyle HDL-K düzeyleri %10 yükseltilebilirse de hedef düzeylere ulaşmak için pek çok hastada farmakolojik girişimlere gerek duyulacaktır. Ancak şimdiye kadar HDL-K’yi yükseltmenin gerçekten kardiyovasküler hastalıklardan koruyacağına dair kesin kanıtlar bulunamamıştır. Bu halen devam eden Dalsetrapip Sonuçları Çalışması [Dalcetrapib Outcomes (dal-OUTCOMES)], HPS2-THRIVE (nikotinik asit artı statin), AIM-HIGH (statin tedavisine ilave nikotinik asit) ve Lipit Modifikasyonu Yoluyla Anasetrapibin Etkilerini Değerlendiren Ran-domize Çalışmasında (REVEAL) araştırılmaktadır.

9.1 StatinlerStatinler HDL-K’yi orta derecede yükseltmektedir. Dislipidemik has-talarda yürütülen birkaç girişimsel çalışmanın güncel bir analizinde146 statinlerin HDL-K’yi yükseltme dereceleri verilen dozla birlikte deği-şiklik göstermiş ve tipik olarak %5-10 düzeyinde kalmıştır. Statinlerle yürütülen girişimsel çalışmalarda, statinlerle ateroje-nik apo B- içeren lipoproteinlerde sağlanan belirgin düşüşler sonu-cu, kalp-damar olayları riskinde genellikle tutarlı biçimde azalmalar gözlenmektedir. Statinlerle sağlanan HDL-K düzeylerindeki daha küçük çaplı etkinin bu KV olaylar riskindeki düşüşe katkısını değer-lendirmek zordur. Böyle bir etkiye rağmen TNT (Tedavide Yeni Hedeflere Doğru [Treatment to New Targets]) çalışmasında spesi-fik olarak düşük HDL-K düzeyleriyle ilişkili kardiyovasküler riskteki artış statin tedavisiyle ancak kısmen düzeltilmiştir.151

9.2 FibratlarBir ilaç sınıfı olarak fibratların aterojenik lipit profilini değiştirme potansiyelleri [eş zamanlı olarak TG düzeylerini düşürme (kısa sü-reli çalışmalarda %50’ye kadar) ve HDL-K’yi yükseltme (kısa sü-reli çalışmalarda %10-15’e kadar) şeklinde] birbirinden değişkenlik gösterir. Ancak Tip 2 diyabet hastalarında yapılan uzun süreli gi-rişimsel çalışmalarda HDL’yi yükseltme etkileri belirgin derecede (<%5) daha düşüktür.127,141 Bu farklılıkların PPAR’lar ve özellikle PPAR-α’ya göreceli bağlanma afinitelerindeki ayrımları yansıttığı görünmektedir.152

9.3 Nikotinik asit Nikotinik asidin kısmen HDL katabolizmasını yavaşlatarak ve esas olarak karaciğerde Apo A1 sentezini artırarak HDL-K’yi artırdığı görünmektedir. Bu sonuncu etkinin HDL işlevleri için çok önemli olduğu düşünülmektedir.112 Bölüm 8.3’de nikotinik asidin klinik çalış-malardaki etkinliği, yan etkileri ve ilaçlarla etkileşimleri anlatılmıştır.

9.4 Kolesteril ester transfer protein inhibitörleriŞimdiye kadar düşük HDL-K düzeylerini yükseltmeye yönelik en etkili farmakolojik yaklaşım, verilen doza bağımlı olarak HDL-K dü-zeylerinin %100 veya daha fazla oranda yükselmesini tetikleyebilen küçük moleküllü inhibitörlerle kolesteril ester transfer proteininin (KETP) doğrudan engellenmesi olmuştur. Başlangıçta geliştirilmiş üç KETP inhibitörü arasından (torsetrapip, dalsetrapip ve anasetra-pip), torsetrapip ILLUMINATE (Investigation of Lipid Levels Mana-gement to Understand its Impact in Atherosclerotic Events – Ate-roskleroz Olayları Üzerine Etkisini Anlamak için Lipit Düzeylerinin Tedavisini Araştırma) çalışmasının torsetrapip kolunda aşırı ölüm olaylarının görülmesi üzerine piyasadan çekilmiştir.153

Retrospektif bakış açısından torsetrapibin zararlı etkilerinin bi-rincil olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) et-kinleşmesine bağlı ve hedeflenmeyen toksisitesiyle ilişkili olduğu anlaşılmaktadır. Dalsetrapip ve anasetrapibi geliştirme aşamaları süregelmekte olup yakın zamanda Dal-OUTCOMES çalışması so-nuçları açıklanmıştır. Bu çalışma AKS hastalarında dalsetrapipin gü-venirliliği ve sonuçlarını inceleyen bir çalışmadır. Anasetrapiple ise bir faz III çalışması (REVEAL) 2011’de başlamıştır.

9.5 Geleceğe yönelik bakış açılarıHDL-K ve apo A1’i yükselten etkili ve ateroskleroz ve KV olayları açısından yararlı ilaçlarda yakında önemli gelişmeler olacaktır. Bu bağlamda ilgiler önemli oranda yalnızca kolesterolün hücre dışına akışında etkili olmayıp antienflamatuar etkiler de gösterebilen apo A1 mimetik peptitlere de odaklanmıştır.

Tablo 17 Düşük HDL-K’nin ilaçla tedavisi düşünüldüğünde öneriler


Halen HDL-K’yi yükselten en etkili ilaç olan Nikotinik asidin kullanılması düşünül-melidir.

Statinler ve fibratlar HDL-K’yi benzer oranlarda yükseltirler ve bu ilaçların kullanılması düşünülebilir.

Fibratların HDL-K yükseltici etkisi tip 2 diyabet hastalarında zayıflamış olabilir.

112

141, 151

127, 141

IIa

IIb

IIb

A

B

B

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklar.HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol.



Tablo 18 Karma dislipidemilerin tedavisinde ilaç kombinasyonları etkinliklerinin özeti

• Kombine dislipidemide bir statinle LDL-K’deki düşüşe ilaveten HDL-K’de artış ve TG’de azalma sağlanabildiğinden tedavide statinler düşünülebilir. Bu nedenle statinle nikotinik asit kombinasyonu düşünülebilir. Ancak, ateş basması şeklin-deki yan etkisi tedaviye uyumu olumsuz etkileyebilir.

• Tedavinin yan etkisi olan miyopati açısından hastanın izlenme-si koşuluyla statinlerle fibratların kombinasyonu da düşünüle-bilir. Ancak gemfibrozille kombinasyondan kaçınılmalıdır.

• Statinler ve fibratlarla TG kontrol altına alınamıyorsa, TG’yi daha fazla düşürmek için n-3 yağ asitlerinin verilmesi

düşünülebilir. Bu kombinasyonlar etkili ve güvenlidir.

HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG = trigliserit

Tablo 17 Düşük HDL-K’nin ilaç tedavisine ilişkin önerileri sırala-maktadır. Tablo 18 Karma dislipidemilerin tedavisinde ilaç kombinasyonla-rının etkinliğini özetlemektedir.

10. Farklı klinik durumlarda dislipidemilerin tedavisi

10.1 Ailesel dislipidemilerPlazma lipit düzeyleri çok büyük ölçekte genetik faktörlerle belir-lenmektedir. Çok uç formlarında bu durum ailesel hiperlipidemi olarak ortaya çıkmaktadır. Tek bir geni (monogenik) ilgilendiren birçok lipit bozukluğu tanımlanmıştır. Bu bozukluklar arasından en sık ailesel hiperkolesterolemi görülmekte olup KDH ile kuvvetle ilişkilidir. En sık rastlanan kalıtım kalıbı tek bir başat gen (monoge-nik) bozukluğunun ailesel dislipidemilere neden olduğunu düşün-dürmemektedir. Aksine, birden fazla değişken lipoprotein geninin kalıtım yoluyla geçmesi söz konusudur. Bu gen kendi başına görece-li olarak küçük çaplı etki gösterebilmesine rağmen başka bir genle (genlerle) birlikte TK, TG veya HDL-K’yi büyük ölçüde etkimekte-dir. Bu kalıtım kalıbına poligenik geçiş denmektedir. Yüksek LDL-K, TG veya düşük HDL-K düzeylerinin birkaç aile üyesini etkilemiş olması çok sık görülen bir durumdur.

10.1.1 Ailesel kombine hiperlipidemiAilesel kombine hiperlipidemi çok yaygın biçimde (1:100) görü-len bir genetik dislipidemi formu ve erken başlangıçlı KAH’nin de önemli bir nedenidir. Bu hiperlipidemi formu yüksek LDL-K, TG (ya da her ikisi birden) düzeyleriyle tanımlanır. Fenotipi aynı ailenin bireyleri arasında bile değişiklik göstermektedir. Ayrıca Tip 2 diya-bet ve MetS ile de hatırı sayılır derecede örtüşmektedir. Bu hiper-lipidemi tipi kompleks bir hastalık olup birden fazla duyarlı genle bulunulan ortamın etkileşmesi sonucu fenotip belirlenmektedir. Bir ailedeki fenotipi bile lipit değerleri (TG, LDL-K, HDL-K ve apo B). açısından bireye özgü ve bireyler arası değişkenlik göstermektedir. Bu nedenle klinik pratikte genellikle bu tanı atlanmaktadır. Soygeç-mişte erken yaşta KAH varlığıyla birlikte >120 mg/dL apo B + >1.5

mmol/L (133 mg/dL) TG değerleri olan kişiler en büyük olasılıkla ailesel kombine hiperlipidemi olarak tanımlanabilir.154 Halen gene-tik belirteçleri tanımlamaya yönelik çalışmalar süregelmektedir. Bu yaklaşımın sık görülen bu genetik dislipidemi formuna tanı koymayı kolaylaştırması umulur. Kardiyovasküler riski değerlendirmede klinik açıdan ailesel kom-bine hiperlipidemi kavramı da yarar sağlayabilmektedir. Bu kavram dislipidemi tedavisinin yoğunluğuna karar vermede soygeçmişin önemini ve HTG varlığında yüksek LDL-K düzeylerinin daha riskli olduğunu vurgulamaktadır. Statin tedavisinin kardiyovasküler riski HTG’si olan ya da olmayanlarda aynı göreceli oranda azalttığı gös-terilmiştir. HTG ile mutlak risk sıklıkla daha yüksek olduğundan HTG hastaları kolesterolü düşürücü tedaviden daha çok yarar gö-rebilmektedir.

10.1.2 Ailesel hiperkolesterolemi Ailesel heterozigot hiperkolesterolemi Avrupa kökenli kişilerin yaklaşık 1:500’ünü etkilemektedir. Baskın ve tam geçişlidir. Etkilen-miş kişilerde tipik olarak LDL-K düzeyleri etkilenmemiş kardeşlere göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Dolaşımdaki LDL’nin düşük bir yüzdesi katabolize olduğundan kan LDL düzeyi yükselmiştir. En sık görülen nedeni LDLR’nin mutasyonudur. Ara sıra bu sendroma LDLR’den başka genlerdeki mutasyonlar da neden olabilmektedir. Bu genlerden biri proprotein konvertaz subtisilin/Keksin 9 (PCSK9) diğeri apo B’dir. Klinik açıdan bu sendrom erişkin çağda özellikle 5-10 mmol/L (yaklaşık 200-400 mg/dL) düzeyinde yüksek LDL-K düzeyleriyle ta-nınabilir. Genellikle, TG düzeyleri normal olmasına rağmen ara sıra özellikle obez kişilerde bu düzeyler yükselebilmektedir. Tipik ailesel heterozigot hiperkolesterolemi hastası görünürde klinisyenin ko-roner rahatsızlıklara yatkın birey kavramına hiçbir şekilde uymaz. Yalnızca çok değişkenli risk denklemlerine dayalı kardiyovasküler hastalık riskini tahmin yöntemleri ailesel hiperkolesterolemili birey-lerdeki riski tahmin için yeterli olmamaktadır. Ayrıca, ailesel hete-rozigot hiperkolesterolemi riski erken tedaviyle azaltılabilir. Tedavi edilmezlerse etkilenmiş erkekler ve kadınların büyük bir bölümün-de 60 yaşlarında semptomatik koroner hastalık gelişecek, erkekle-rin yarısı ve kadınların %15’i ölmüş olacaktır. Diğer taraftan klinik KAH gelişmeden önce bir lipit kliniğine devam etmeye başlayanlar iyi tedavi edildikleri takdirde normal bir yaşam sürdürebilirler.155 Bir NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) [Ulusal Sağlık ve Mükemmelliyet Enstitüsünün] raporunda ailesel hiperkolesterolemiye ilişkin geniş bir literatür ve tedavi yöntemle-rinin derleme yazısı bulunmaktadır.156

Ailesel heterozigot hiperkolesterolemi saptama stratejisiAile öyküsü. Bir aile üyesinde yaşamın erken evresinde bir koroner olayın meydana gelmesi nedeniyle dikkatler sıklıkla ailesel hiperko-lesterolemi olayına çekilir. Bu hiperkolesterolemi tipinde bile kadın-lar daha düşük KAH riski altındadır. Erkek hastaya kalıtım yoluyla annesinden bu hastalık geçebilir. Annesinde KAH semptomları ol-madan önce kendisi koroner arter hastalığı geçirebilir. Heterozigot hiperkolesterolemiden başka nedenlerle kardiyovasküler hastalığın yaygın olduğu ülkelerde de ailesel erken başlangıçlı KDH çok sık görülmektedir. O halde ailesel hiperkolesterolemi tanısı koyarken aile öyküsüne dayanmak yanıltıcı olabilir. Ancak 50 yaşından önce erkeklerde, 60 yaşından önce kadınlarda KAH varlığında yüksek TK, her zaman yüksek TK düzeyleri açısından aile bireylerinin ta-ranmasını teşvik etmelidir. Tendon ksantomları. Genç kişide kornea arkusu veya ksantelazma



varlığı her zaman TK ölçümünü gerektirmekle birlikte bu bulgular ailesel hiperkolesterolemiye özgü değildir. Ancak tendon ksantomu bulgusu ailesel hiperkolesterolemi için hemen hemen tanı koyduru-cu bir bulgudur. Diğer tendon ksantomu nedenleri tümü son dere-cede nadir görülen ailesel homozigot hiperkolesterolemi, serebro-tendinöz ksantomatoz ve sitosterolemidir. Tendon ksantomları en çok el sırtındaki ekstensör tendonlar ve Aşil tendonunda bulunur. Ailesel hiperkolesteroleminin fenotipini tanımlamak için yaygın bi-çimde MedPed ve DSÖ ölçütleri kullanılmaktadır (Tablo 19).157 Di-ğer sıklıkla kullanılan ölçütler Hollanda kriterleri158 ve Simon Bro-ome kayıt kriterleridir.159 Hollanda ölçütlerinde yaşla ilişkili LDL-K düzeylerinin kullanılması çocuklarda görülen tipe tanı konmasına yardımcı olur. Çocukluk çağı taramaları. Ailesel hiperkolesterolemide doğumdan itibaren kan TK düzeyleri yükselmiştir. Çocuklarda yüksek koles-terolün az sayıda başka nedeni olduğundan yüksek LDL-K düzeyi neredeyse ailesel hiperkolesterolemi tanısı koydurur. Doğumdan sonraki ilk 6 haftada yüksek HDL-K düzeyleri yüksek LDL-K dü-

zeylerini maskeleyebildiğinden bu dönem içinde TK ölçümünden kaçınmalıdır. Daha sonra erişkinlerin aksine çocuklarda TK’nin tanısal değeri vardır. Çocuklukta TK düzeyi ergenlik öncesi büyü-me hızlanana kadar yükselir. Daha sonra hızlanmış büyüme süreci durana kadar azalır ve daha sonra yeniden yükselmeye başlayarak erişkin düzeylere ulaşır. Bir aile bireyinde ailesel heterozigot hiper-kolesterolemi olan ailelerde çocukların da özel bir diyete alınmış olamaları ihtimal dahilindedir. O halde bu ailelerde sınırda olgular dikkatle gözlenmelidir. Bu koşullar altında en değerli tanısal araç DNA tayini olabilir. Fenotiplemeyle aile bireylerinin zincirleme taranması. Ulusal düzey-de kardiyovasküler hastalık taraması genellikle 40-50 yaşından önce başlamamaktadır. Ailelerin aşamalı taranmasında, bir lipit kliniğine devam eden kesin olarak ailesel heterozigot hiperkolesterolemi ta-nısı konmuş hastalardan ayrıntılı bir aile öyküsü alınır. Aile öyküsü akrabalarla temas bilgilerini de içerir. Özel olarak eğitimli hemşire-lerle yapılan bu taramalarda, hemşireler daha sonra bu akrabaların da lipoprotein profillerini düzenler. Pratikte gözlenenlere yakın bir oran olarak akrabaların yaklaşık %50’sinin taranması beklenir. Her saptanan yeni olgu için bu süreç tekrarlanabilir. Bu sistem ulusal bir lipit kliniği ağının kurulmuş olmasını, aile hekimleri, kardiyolog-lar, başka doktorlar ve hemşirelerin bu taramaların bilincinde olup kuşkulandıkları olguları lipit kliniklerine göndermenin gerekliliğine inanmalarını gerektirir. Genotipleme. Mutasyonlara oldukça az sayıda kişide rastlanabildi-ğinden, bireysel hastalarda ailesel heterozigot hiperkolesterolemi-ye neden olan mutasyonun tanımlanması düşünülebilir. Doğallıkla, belli bir ailede mutasyon saptandığında diğer aile bireylerini tarama süreci daha çok kolaylaşır ve maliyeti azalır. Diğer aile bireylerinde mutasyonun tanımlanması LDLR, PCSK9 ve apo B gen dizinlerinin incelenmesini gerektirecektir. Uzmanlaşmış lipit klinikleri ve labo-ratuvarları bu hizmeti verebilir. Tedavi. Ailesel heterozigot hiperkolesterolemide tedavinin yal-nızca sağlıklı yaşam koşullarına ilişkin öneriler ve lipit düşürücü ilaçların yazılmasından ibaret olmadığı abartılı derecede vurgulan-mamalıdır. Önemli aterotrombotik hastalığı saptamak için acilen nedenin (nedenlerin) araştırılması gerekliliği konusunda hastaların ikna edilmesi gerekir. İdeal olarak bu hastalığın tedavisi bir lipit kli-niğinde yapılır. Özellikle diyete ilişkin yaşam tarzı önerileri ve siga-ranın bırakılması önem taşır. İlaç tedavisi etkili biçimde uygulanmalı, ancak çocuk doğurma po-tansiyeli taşıyan kadınlarda ihtiyatlı olunmalıdır.155 Riskleri belirgin derecede yükselmiş kişilerde statin tedavisi için belirlenmiş LDL-K hedeflerini benimsemenin hiçbir nedeninin olmadığı görünmekte-dir. Ancak maksimal dozlarla tedavide bile özellikle tedavi öncesi yüksek LDL-K düzeyleri olan hastalarda 1,8 mmol/L (<70 mg/dL) altı düzeylerin gerçekleşeceği beklenmemelidir. Yan etkiler oluş-madan LDL-K’de gerçekleştirilebilecek maksimal azalma hedeflen-melidir. Genellikle maksimal dozlara titre edilmiş atorvastatin veya rosuvastatine gerek vardır. Buna rağmen LDL-K yüksek düzeylerde sebat ederse kombinasyon tedavisi düşünülmelidir (yukarıya bkz). Tablo 20 ailesel heterozigot hiperkolesterolemisi olan kişilerin tespiti ve tedavisine ilişkin önerileri sıralamaktadır. Ailesel homozigot hiperkolesterolemi. İlgili geni taşıyanlar veya Asya’dan göç edenlerde olduğu gibi ilişkin kan bağı olanlar dışında Avrupa toplumlarında nadiren görülmektedir (<1:6.000.000 do-ğum). Hem anne hem de baba bu hastalığa sahipse (heterozigotsa)

Tablo 19 MedPed ve DSÖ’ye göre ailesel heterozigot hiperkolesterolemi için klinik tanı ölçütleri158

Aile öyküsü

Ölçütler Puan

Klinik öykü

Fizik bakı

Kesin AH

AH olabilir

AH olasılığı

Tanı yok

LDL-K

Birinci derecede akrabada bilinen erken başlangıçlı KVH ve/veya LDL-K düzeyi >%95’lik dilimin üstünde olması

Birinci derecede akrabada tendon ksantomu varlığı ve/veya 18 yaş altı çocuklarda LDL-K düzeyinin %95’lik dilimin üstünde olması

Hastada erken başlangıçlı KAH* öyküsü

Hastada erken başlangıçlı serebral /periferik damar hastalığı öyküsü

Tendon ksantomu

45 yaş altı hastada kornea arkusu

>8,5 mmol/L (>≈ 330 mg/dL)

6,5-8,4 mmol/L ( ≈ 250-329 mg/dL)

5,0-6,4 mmol/L (≈ 190-249 mg/dL)

4,0-4,9 mmol/L (≈ 155-189 mg/dL)

1

2

2

1

6

4

8

5

3

1

>8

6-8

3-5

<3

*Erken başlangıçlı KAH: erkeklerde 55, kadınlarda 60 yaşından önce.KAH = koroner atardamar hastalığı; AH = ailesel hiperkolesterolemi; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; DSÖ = Dünya Sağlık Örgütü; MedPed = Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths



çocuklarının bu hastalığı homozigot alma olasılığı dörtte bire yük-selecektir. Heterozigot anababalar akraba değilse aynı mutasyonu taşıma olasılıkları genellikle mevcut olmayacak, klinik olarak ailesel homozigot hiperkolesterolemi tanısı konan çocuk kesin genetik terminolojiyle bileşik heterozigot olacaktır. Her halde ailesel ho-mozigot kolesterolemi her zaman son derecede ciddi bir hastalık olup tedavi edilmezse tipik olarak ergenlerde veya ilk gençlik yılla-rında miyokart iskemisi veya aort darlığına bağlı olarak ölüme yol açar. Her iki mutasyonun da kusurlu LDLR ekspresyonu (dışavuru-mu) yerine LDLR ekspresyonunun tümüyle ortadan kalkmasına yol açtığı durumlarda prognoz son derece kötüdür.160 Doğum öncesi tanı koymak mümkündür. Gebelik planlandığında ailesel heterozi-got hiperkolesterolemisi olduğu bilinen eşlerin, ayrıca heterozigot AH olma ihtimallerini ekarte etmek için TK düzeyleri de kontrol edilmelidir.

Etkilenmiş çocuklarda belirgin tendon ksantomaları, kaba etlerin-de, dirsek çukuru, dizler ve ellerde, tipik olarak parmaklar arasında turuncu-sarı renkte deri altında düz ve tümsekli ksantomlar gelişir. Erken yaşta ilgili bir uzmanlık merkezinde statinler ve LDL afereziy-le tedavi edilmesi gerekir. LDL-K’nin azalmasını hızlandırmak için MTP inhibitörleri ve apo B antisens yaklaşımları kullanılabilir. Onlu yaşların sonu veya 20’li yaşların başlarında sıklıkla KABG gerekli olur. Kalp nakli yapılacaksa işlevsel hepatik LDLR’ler gereksinmesi-ni karşılama amacıyla karaciğer nakli de düşünülmelidir.

10.1.3 Ailesel disbetalipoproteinemiAilesel disbetalipoproteinemi (anlamdaşlar: tip III hiperlipopro-teinemi; kalıntı atma hastalığı) seyrek görülen, genellikle otozom çekinik ve değişken geçişli bir bozukluktur. Menopozdan önce ka-dınlarda nadiren görülmektedir. Olguların büyük bir bölümü apo E2 homozigottur. Apo E şilomikron kalıntılarının ve IDL’nin kara-ciğerden temizlenmesi açısından önemlidir. Apo E2, E3 veya E4’e göre karaciğer reseptörlerine daha zor bağlanır. Raslantısal olarak aynı zamanda bir dislipidemi nedeni yoksa apo E2 homozigotluğu genellikle ailesel disbetalipoproteinemi sendromuna neden olma-maktadır. Bu sendrom sıklıkla HTG, diabetes mellitus, obezite veya hipotiroidiyle ilişkili olarak gelişmektedir. Ailesel disbetalipoproteinemi tedavi öncesi hem TK hem de TG’nin yükseldiği karakteristik bir klinik sendromdur. Hastalarda, genellikle dirsekler ve dizler üzerinde kabarcıklı, döküntülü ksan-tomalar, eller ve bileklerin deri kıvrımlarında palmar ksantomlar gelişir. KAH riski çok yüksektir. Yaygın olarak femoral ve tibial atardamarlarda ateroskleroz gelişimi hızlanmıştır. Ailesel disbetali-poproteinemi için apo B/TK oranının ölçümü basit bir tarama aracı-dır. Bu oran 0.15’den düşükse (apo B g/L ve TK mmol/L cinsinden) Ailesel disbetalipoproteinemi olasılığı yüksektir. Genellikle bir dislipidemik hastada apo E2 homozigotluğunun saptanması tanıyı güvenilir biçimde doğruladığı gibi bu konuda uz-manlaşmış bir lipit kliniğinde de kolayca tanı konabilir. Ailesel dis-betalipoproteinemiyi andıran ksantomaları olan, apo E2 için homo-zigot olduğu kanıtlanmamış yaşlı hastalarda bir paraproteinin varlığı araştırılmalıdır. Ailesel disbetalipoproteinemi tedavisi bu konuda uzmanlaşmış bir klinikte yapılmalıdır. Birçok olgu giderek daha fazla kombinas-yon şeklinde kullanılan fibratlar ve statinlere iyi yanıt vermektedir.

10.1.4 Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği Şilomikronlar ve VLDL katabolizmasında ağır bir kusur şilomik-rominemi ve TG düzeylerinin 15 mmol/L (≈1330 mg/dL) üstüne çıkmasına yol açar. Şilomikronemi lipoprotein lipaz (LPL) enzimin-de homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonları olan kişilerde gelişmektedir. ApoC2 eksikliğinin kalıtımla geçişi yoluyla TG kata-bolizmasında da benzer bir defekt oluşabilmektedir. Ağır hipertrig-liserideminin nedeni olarak diğer apolipoproteinlerin (apo CIII ve apo A5) genlerindeki mutasyonlar veya etkileşime giren proteinler de suçlanmaktadır. Ailesel LPL eksikliği ağır HTG’nin seyrek görülen bir nedeni olup ciddi pankreas bozukluklarına yol açabilmektedir.

10.1.5 Lipoprotein metabolizmasının diğer genetik bozuklukları(bkz Tablo 21)Bazen hastalar son derece düşük LDL-K veya HDL-K düzeyleriyle başvururlar. En sık görülen genetik hipolipidemi, baskın geçişli sık-

Tablo 20 Ailesel heterozigot hiperkolesterolemisi olan hastaların saptanması ve tedavisine ilişkin öneriler

Öneriler Sınıfa Düzeyb

Erkeklerde 50 veya kadınlarda 60 yaşın altında KVH geçirenlerde, genç yaşta KVH geçirmiş akrabası olanlarda veya ailesinde AH olduğu bilinenlerde AH’den kuşkulanılır.

Klinik ölçütlere göre veya olanak varsa DNA analiziyle tanının doğrulanması önerilir.

Hastaya HeAH tanısı konmuşsa aile bireylerinin taranması gerekir olanak varsa tüm akraba-larda yapılacak tarama testleriyle bu tanının konması önerilir.

HeAH’de yüksek dozda statin kullanılma-lıdır ve gerektiğinde ya kolesterol emilim inhibitörleri ya da safra asidi sekestranlarıyla kombinasyon önerilir.

AH’li ebeveynlerin çocuklarına ilişkin öneriler: • mümkün olduğu kadar erken yaşta tanı koyun• uygun bir diyetin adaptasyonu için çocuğu eğitin• çocukluk çağın ileri evresi veya ergenlik döneminde ilaç tedavisi verilmelidir.

HoAH’ı olan çocuklara bir yaşından itibaren özel özen gösterilmelidir.

Tedavi LDL-K hedeflerine ulaşmayı amaçlar. [Yüksek riskli kişilerde <2,5 mmol/L (<≈ 100 mg/dL), KVH olan çok yüksek riskli kişilerde <1,8 mmol/L veya (<≈ 70 mg/dL)]. Hedeflere ulaşılamıyorsa tolere edilen dozlarda uygun ilaç kombinasyonları kullanılarak LDL-K’de maksimal azalma sağlanması düşünülmelidir.

I

I

I

I

I

I

IIa

C

C

C

C

C

C

C

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.KVH = kardiyovasküler hastalık; AH = ailesel hiperkolesterolemi; HeAH = ailesel heterozigot hiperkolesterolemi; HoAH = ailesel homozigot hiperkolesterolemi; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol



lıkla apo B’den yetersiz hipobetalipoproteinemidir. Serum LDL-K düzeyi tipik olarak 0,5 ve 1,5 mmol/L (yaklaşık 20-60 mg/dL) ara-sındadır. Genellikle bu durumun tıbben hiçbir önemi yoktur. Apo B’nin daha ağır bir yetersizlik formu, steatore, sinir sistemi ve diğer sistemleri ilgilendiren komplikasyonların uzman tedavisine gerek gösterdiği abetalipoproteinemidir. Tangier hastalığında (bir analfa-lipoproteinemi tipi) HDL-K hemen hemen yok gibidir. Lesitin ko-lesterol açiltransferaz (LKAT) yetersizliğinde de HDL-K çok düşük düzeylerdedir. Bu durumların her ikisi de farklı klinik sendromlar olup uzman araştırmasını gerektirmektedir. KETP yetersizliği olan hastalarda da çok yüksek HDL-K düzeylerine rastlanmaktadır. He-terozigot formunda tipik olarak HDL-K düzeyleri 2.0-2.4 mmol/L (yaklaşık 80-90 mg/dL), homozigot formunda ise 5 mmol/L (>200 mg/dL) üstü düzeyler gözlenir. Bu düzeyler hastalığa neden olmaz.

10.2 ÇocuklarÇocukluk çağdaki dislipideminin başlıca tedavisi diyettir. Yalnızca ailesel hiperkolesterolemide lipit düşürücü ilaçlar düşünülmelidir. Çocuklardaki başka dislipidemi olgularında altta yatan metabolik bozuklukların diyet ve ilaç tedavisine odaklanılmalıdır. Ailesel heterozigot hiperkolesterolemi olgusunda genellikle 10-18 yaşına gelene kadar tedavi ertelenir. Karotis ultrasonografisi ölçümlerinden elde edilen kanıtlara göre sağlıklı kardeşlerle kar-şılaştırıldığında bu hastalarda karotis intima-media kalınlığı (KİMK) artmıştır. KİMK’deki bu artış 10 yaşından itibaren saptanabilir, ya

statin tedavisi ya da aferezle giderilebilir.161 Ancak statin tedavisine başlama yaşı kesin olmayıp klinik açıdan kararlaştırılması gerekir. Özellikle ailesel öyküsü olumsuz erkek çocuklarda genellikle 18 yaşından önce tedaviye başlanması gerekecektir. Gerçekten birinci derece akrabalarda semptomatik KAH geliştiği yaşla anlamlı kore-lasyon vardır. Statin tedavisinin fetüse zarar vereceğine ilişkin kanıtlar kesin de-ğilse de statin tedavisi alan kadınların gebe kalmaktan kaçınmaları önerilmelidir. Gebelik planlandığında gebe kalmaya çalışmadan 3 ay önce statin kesilmeli, doğacak çocuğun emzirilme dönemi sonlana-na kadar statin önerilmemelidir.

10.3 Kadınlar Lipit düşürücü tedavinin KAH’den birincil ve ikincil korunmada-ki etkisini değerlendiren birçok çalışma arasından yalnızca bir-ikisi genellikle az sayıda kadın hastayı içermiş ve sonuçlar sıklıkla cinsi-yetlere göre ayrı ayrı rapor edilmemiştir.162 En güncel CTT meta-analizi15 genellikle sağlanan yararın erkekler ve kadınlarda benzer olduğunu belirtmektedir.

Birincil korunma Daha önce KAH geçirmemiş yüksek riskli hastalarda lipit düşürücü tedavinin erkeklerde koruyucu etkilerine ilişkin kesin kanıtlar orta-ya konmuştur. Aksine kadınlarda o kadar sağlam kanıtlar yoktur. İki metaanaliz, TK düzeyleri çok geniş bir aralıkta normal veya yükselmiş kadınlarda farklı lipit düşürücü tedavilerin kalp-damar olaylarından birincil korunma üzerine etkilerini ele almış, bu bağlamda erkeklerin aksine kadınlardaki KAH olayları ve toplam mortalite üzerine önem-li hiçbir etkilerinin olmadığını saptamıştır.15,163 JUPITER çalışmasının geniş bir kadın katılımcı altgrubunu kapsayan yeni bir metaanalizde kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı olmayan yüksek riskli kişilerde statin kullanımı ile toplam mortalitede %12’lik bir göreceli risk azal-ması olduğu ve erkeklerle kadınlar arasında tedavi etkisi açısından fark olmadığı bildirilmiştir.16 Bu nedenle, yüksek kalp-damar olayları riskine sahip kadınlarda birincil korunmada erkeklerle aynı endikas-yonlarla statin kullanılması düşünülmelidir.

İkincil korunma Kadınlarda ikincil korunmaya ilişkin geniş çaplı RKÇ’lerden daha fazla veri gelmektedir Bu çalışmaların sonuçları uyum içinde lipit düşürücü tedavinin bu hastalarda kalp-damar olaylarının sayısını belirgin derecede azalttığını buna karşın toplam mortalite riskinde hiç azalma olmadığını göstermiştir.164 Walsh ve ark.’nın164 önceden kardiyovasküler hastalık geçirmiş, başlıca statinlerle tedavi edilmiş 8272 kadın kohortu ilgilendiren metaanalizinde kalp-damar olay-larına bağlı ölüm oranlarında %26, miyokart enfarktüsünde %29, toplam KAH olaylarında %20 azalma olduğu bildirilmiştir. CTT me-taanalizi ayrıca, genel yararın erkekler ve kadınlarda benzer oran-larda olduğunu göstermektedir.15 Bu nedenle kalp-damar olayların-dan ikincil korunma için kadınlara rutin olarak bir statin içeren lipit düşürücü rejimle birlikte erkekler için geçerli öneriler ve tedavi hedefleri gerçekleştirilmelidir.

Statin sınıfından olmayan lipit düşürücü ilaçlarKadınlarda KAH’den birincil ve ikincil korunmada diğer ilaç teda-vilerinin rolü hâlâ kesin değildir. Kalbi koruyucu etkilerine ilişkin

Tablo 21 Lipoprotein metabolizmasının genetik bozuklukları

Bozukluk PrevalansıLipoproteinler üzerine etkisiGen(ler)

HeAH

HoAH

AKH

Ailesel disbetalipoproteinemi

Ailesel lipoprotein lipaz yetersizliği

Tangier hastalığı (analfalipoproteinemi)

Ailesel LKAT eksikliği (balık gözü hastalığı)

LDLRPCSK9APO B

LDLR

USFI +modifiye edici genler

APO E

LPLAPOC2

ABC-1

LKAT

LDL ↑

LDL ↑ ↑

LDL ↑, VLDL ↑ apo B

IDL ve şilomikron kalıntıları (β VLDL) ↑ ↑

Şilomikronlar ve VLDL ↑ ↑

HDL

HDL

1:500

1:106

1:100/200

1:5000

1: 106

1:106

1:106

AKH = ailesel kombine hiperlipidemi; FH = ailesel hiperkolesterolemi; HeAH = ailesel heterozigot hiperkolesterolemi; HoAH = aileselhomozigot hiperkolesterolemi; HDL = yüksek yoğunluklu lipoprotein; IDL = orta yoğunlukta lipoprotein; LKAT= lesitin kolesterol açiltransferaz; LDL = düşük yoğunluklu lipoprotein; VLDL = çok düşük yoğunluklu lipoprotein.



hiçbir kesin kanıt olmamasına rağmen dislipideminin tipi ve yan etki profillerine göre özellikle nikotinik asit, ezetimib veya fibratlar yal-nız başlarına veya statinlerle birlikte kullanılabilir.

Hormon tedavisi Halen kullanılmakta olan üçüncü kuşak düşük östrojen-progestin dozlu ağızdan alınan doğum kontrol ilaçlarının olumsuz koroner olayları artırdığı görünmediği için TK değerleri kabul edilebilir dü-zeylerde olan kadınlarda başlangıçta bir lipit profili değerlendirmesi yapıldıktan sonra hormon tedavisi verilebilir. Aksine hiperkoles-terolemili veya (LDL-K 4 mmol yaklaşık 160 mg/dL’den yüksek) birden fazla risk faktörlü ve trombotik olaylar riski yüksek kadınlar-da alternatif doğum kontrol önlemleri önerilmelidir.165 Lipit profili üzerine bazı olumlu etkilerine rağmen östrojen replasman tedavi-sinin kalp-damar olayları riskini azalttığı gösterilmemiş olduğundan kadınlarda kardiyovasküler hastalıklardan korunmak için bu tedavi yaklaşımı önerilmemektedir.166

Olası olumsuz etkilerine ilişkin verilerin yokluğundan dolayı gebelik ve emzirme dönemi sırasında lipit düşürücü ilaçlar verilmemelidir. Tablo 22 kadınlarda dislipidemi tedavisi için alınacak başlıca ön-lemleri sıralamaktadır.

10.4 Yaşlılar Toplumda yaşlı kişilerin oranı artmaktadır. KAH nedeniyle ölümle-rin %80’den fazlası 65 yaşın üstündedir. Sigara kullanımı, hipertansi-yon, hiperlipidemi ve diabetes mellitus her yaşta önde gelen KDH risk faktörleri olmasına karşın mutlak risk ilerleyen yaşla birlikte üssel olarak artmaktadır. Altmış beş yaş üstündeki kişilerin üçte ikisi ila dörtte üçünde ya klinik KAH ya da subklinik aterosklerotik hastalık mevcut olduğun-dan bu hastalarda riskin azaltılması önemlidir. Altmış beş yaş üstü erkeklerin hemen hemen %25’i ve kadınların %42’sinde TK düzeyi 6 mmol/L (>240 mg/dL)’den daha yüksek düzeylerdedir. Yayımlan-mış verilere göre yüksek riskli gruptaki yaşlı kişiler KV morbidite ve mortalitesini azaltan lipit düşürücü tedaviden anlamlı oranda yarar sağlayabilmektedir.15 Seksen-85 yaş üstü kişilerin tedavisine ilişkin çok kısıtlı sayıda kanıt mevcut olduğundan çok yaşlılarda klinik sağ-duyunun verilecek kararları yönlendirmesi gerekir.

Birincil korunma Optimal yaklaşım yaşam boyunca korunma sağlamak ve toplumda KDH sorununu tamamen ortadan kaldırmaktır. Yaşamboyu korun-ma sigara kullanmamak, sağlıklı beslenme alışkanlıkları, düzenli eg-zersiz, fazla kilolardan kurtulmayı içerir. Yaşlılarda birincil korunma

önlemleri gençlerde uygulananlardan farklı değildir. Gerçekten daha önce KDH geçirmemiş yaşlı kişilerde lipit düşürücü tedavinin yaşamı uzattığına ilişkin herhangi bir kanıt mevcut değilse de birincil korun-ma olarak tedavi yaşlı kişilerde kardiyovasküler morbiditeyi (inme miyokart enfarktüsü) azaltmaktadır.16 PROSPER (The Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk - Risk Altındaki Yaşlılarda Prospektif Pravastatin Çalışması) çalışması ilk kez yaşlı kişileri değer-lendiren prospektif bir çalışmaydı. Damar hastalıkları açısından risk faktörleri taşıyan 70 ila 82 yaşındaki hastalar plasebo veya günde 40 mg pravastatine randomize edilmişlerdir. Üç yıllık izlemden sonra pravastatin LDL-K düzeylerini %34, TG düzeylerini %13 ve koroner hastalıklardan ölüm, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü ve inme riskini %15 oranında azaltmıştır. Ancak, toplam mortaliteyi azalta-mamış ve bilişsel işlev bozukluğunu iyileştirememiştir.26 CTT genç ve yaşlı hastalar arasında göreceli risk azaltımı açısından anlamlı fark-lılıklar gösterememiştir.15 Birincil korunma çalışmalarının başka bir güncel metaanalizi de aynı sonuçlara varmıştır.16

İkincil korunma Az sayıda yaşlı kişinin katılmış olmasına rağmen pek çok prospek-tif klinik çalışma KAH’ı olan yaşlılarda lipit düşürücü tedavinin iyi sonuçlar verdiğini göstermiştir.15 İskandinavya Simvastatin Sağka-lım Çalışması (the Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) simvastatinin 60 yaş ve üstü bireylerde 5 yıllık genel olarak ölüm oranlarını %35, koroner hastalıklardan ölüm oranlarını ise %42 oranında düşürdüğünü göstermiştir.18 CARE (Kolesterol ve Yine-lenen Olaylar - The Cholesterol and Recurrent Events) çalışması miyokart enfarktüsü geçirdikten sonra pravastatinin koroner olay-lar üzerine etkisini değerlendirmiş, yaşlı hastalarda başlıca koroner olaylar, koroner hastalıklardan ölüm ve inmenin görülme sıklığında sırasıyla %32, 45 ve 40 oranlarında azalma olduğunu göstermiştir. Beş yılda önemli bir koroner olayı veya koroner hastalığından bir kişinin ölumünü engellemek için sırasıyla 11 ve 22 hastanın tedavi edilmesi gerekmiştir.20

İsveç’te miyokart enfarktüsü kayıtlarının sonuçları statin tedavi-sinin, miyokart enfarktüsü geçirmiş çok yaşlı kişilerde kanser geliş-tirme riski olmaksızın daha düşük bir kardiyovasküler mortaliteyle ilişkili olduğunu göstermektedir.167

Yan etkiler ve etkileşimler Yaşlılarda sıklıkla eşlik eden başka hastalıklar, birden fazla sayıda ilaç alımı, bozulmuş farmakokinetik ve farmakodinamik yetileri nedeniy-le statinlerin güvenlilik ve yan etkileri özel bir kaygı nedenidir. CK yükselmesi olmaksızın, kas ağrıları, CK düzeylerinde artışla birlikte miyopati, nadiren belirgin CK yükselmesinin eşlik ettiği rabdomiyo-liz gibi yan etkilere neden olabilmesi sebebiyle statinle diğer ilaçla-rın etkileşimleri kaygılanmalara yol açmaktadır. Olumsuz etkilerden kaçınmak için ilaçlara düşük dozlarda başlanmalı, uygun dozla opti-mal LDL-K düzeylerine ulaşmak üzere doz ayarlanmalıdır.

Uyum Yaşlıların lipit düşürücü ilaçları alma ve statin tedavisine uyum sağla-ma olasılıkları gençlere göre daha düşüktür. Maliyet, olumsuz etki-ler, lipit düşürücü tedaviye rağmen koroner olayların meydana gel-mesi ve ilacın yararlı olmadığı algısı tedaviye uyumsuzluk nedenleri olabilir. Hastanın kardiyovasküler hastalık riskini, ilaç rejimi, statin tedavisine devam etmesinin potansiyel yararlarını daha iyi kavrama-sı sağlanarak hastanın tedaviye uyumu daha fazla güçlendirebilir.

Tablo 22 Kadınlarda dislipidemi tedavisi

• Yüksek riskli kadınlarda KAH’den birincil korunma için statin tedavisi önerilmektedir.

• Kadınlarda ikinci korunma için erkeklerle benzer endikasyonlar ve tedavi hedefleri ile statinler önerilmektedir.

• Gebelik planlanmışsa, gebelik veya emzirme sırasında lipit düşürü-cü ilaçlar verilmemelidir.

KAH = koroner atardamar hastalığı.



Tablo 23’te yaşlılarda dislipidemi tedavisiyle ilgili öneriler sıralan-mıştır.

10.5 Metabolik sendrom ve diyabet MetS terimi, santral obezite, yüksek serum TG, düşük HDL-K dü-zeyleri, glikoz intoleransı ve hipertansiyon gibi belli risk faktörlerinin bir araya gelme eğilimini ifade etmektedir. Skorlama sistemleri bu risk değişkenlerini var-yok gibi iki karşıt gruba ayırmakta ve tanıyı koymak için örneğin beş değişkenden üçünün varlığı gerekmekte-dir. Doğal olarak bu şekilde eşlik eden risklerden bazıları atlanabilir. Pratik bir yaklaşım olarak bir bileşen tanımlandığında diğerleri için de sistematik bir araştırma yapılmalıdır.

MetS, toplum geneline göre daha yüksek bir KDH riski olan kişileri tanımlar. Güncel metaanalizlerden elde edilen veriler MetS hasta-larında KV sonuçlarında 2 kat ve herhangi bir nedenle ölüm oran-larında 1,5 kat artış olduğunu göstermektedir.168 Klinik uygulamada klasik risk faktörleri dışındaki fazladan riskin nasıl kapsanacağı konusu tartışmalıdır. Hatta MetS tanımında bile tam bir uzlaşı yoktur. Geniş bel çevresi ve yükselmiş TG düzeyleri kombinasyonu, genel bir risk değerlendirmesi için kalp-damar hastalığı riski yüksek MetS hastaları-nı ayırt eden basit ve düşük maliyetli bir tarama aracıdır.95

Diyabet hastalarında kalp-damar hastalığı başlıca morbidite ve mortalite nedeni olduğundan global tip 2 diyabet salgını KDH’de ürkütücü bir artışı öngörmektedir. Diyabet, özellikle kadınlarda daha belirgin olmak üzere kendi başına yüksek bir KDH riskiyle ilişkili bağımsız bir risk faktörüdür. Hipertansiyon, dislipidemi ve abdominal obezite genellikle Tip 2 diyabete eşlik etmekte ve riski daha fazla artırmaktadır. Tip 2 diyabet hastaları ve MetS sendromu olanlarda risk en yüksek düzeydedir. Modern tedavilere rağmen diyabetin AKS sonrası mortalite riskine fazladan katkıda bulunuyor olması önemlidir. Bu durum tip 2 diyabetli koroner hastalarında kötü sonlanımı169 ve agresif tedavi gerekliliğini vurgulamaktadır.

İnsüline direnç ve Tip 2 diyabette dislipideminin spesifik özellikleriDiyabetik dislipidemi metabolik açıdan birbirleriyle bağlantılı plaz-ma lipit ve lipoprotein anormalliklerini kapsar. HTG veya düşük HDL-K veya her ikisi birden tip 2 diyabetli hastaların yaklaşık yarı-sında görülmektedir. Tip 2 diyabette büyük VLDL partiküllerindeki artış aterojenik kalıntılar, küçük yoğun LDL ve küçük yoğun HDL partiküllerinin oluşumuna neden olan bir dizi olayı başlatır.171 Bu anormallikler birbirlerinden ayrı bozukluklar olmayıp metabolizma-ları açısından birbirleriyle sıkıca ilişkilidir. Bu bileşenler hep birlikte aterojenik lipit üçlemesini oluştururlar. Bu üçlemeye apo B içeren partiküllerdeki artış nedeniyle apo B konsantrasyonundaki artış da dahildir. Şilomikronlar, VLDL ve kalıntılarını içeren TZL’lerin LDL partikülleri gibi tek bir apo B molekülünü taşımış olmaları önem-lidir. O halde LDL-K normal sınırlar içinde kaldığından diyabetik dislipidemilerin habis doğası her zaman klinik pratikte kullanılan lipit düzeyleri ölçümleriyle ortaya çıkartılamamaktadır. Tip 2 diya-bet hastalarının yaklaşık yarısında TG yüksekliği veya düşük HDL-K görülmektedir.172 Tip 2 diyabet ortaya çıkmadan birkaç yıl önce lipit profilindeki anormallikler oluşmaya başlamaktadır. Santral obezite, MetS ve tip 2 diyabet hastalarında bu lipit anormallikleri sık göz-lenmektedir. Tablo 24 MetS ve tip 2 diyabette dislipideminin rolünü özetle-mektedir.

Tip 2 diyabet ve metabolik sendrom hastalarında tedavi stratejileri Tüm tip 2 diyabet ve MetS hastaları için aterojenik lipit profilini iyileştirmek için yaşam tarzı tedavisi önerilmektedir.173 Bireysel gereksinmelere göre diyet önerilerinin ayarlanması gerekir. Sta-tinlerin maksimal tolere edilebilir dozlarıyla hedeflere ulaşılamazsa (sonuç çalışmalarından kısıtlı sayıda kanıt gelmiş olmasına rağmen) ilaç kombinasyonları LDL-K’de ilave düşüşler sağlayabilir. Kırk yaşından genç, kısa süre tedavi görmüş, başka risk faktörleri olmayan, komplikasyonsuz, LDL-K düzeyi 2,5 mmol/L (<100 mg/dL)’den düşük tip 2 diyabet hastalarının lipit düşürücü ilaçlara ge-reksinmesi olmayabilir.

Tablo 23 Yaşlılarda dislipideminin tedavisine ilişkin öneriler

Tablo 24 MetS ve Tip 2 diyabette dislipidemi - özet


Genç hastalarda olduğu gibi KVH olduğu kanıt-lanmış yaşlı hastalarda statinlerle tedavi öneril-mektedir.

Yaşlı kişilerde başka eşlik eden hastalıkların varlığı ve değişik farmakokinetik mekanizmaları olduğu için düşük dozda lipit düşü-rücü tedaviye başlanması, dozun dikkatlice gençler için hedeflenen lipit düzey-lerine ulaşılana kadar titre edilmesi önerilir.

KVH’si olmayan, yaştan başka en azından bir ilave KV risk faktörü olan yaşlı kişiler için statin tedavisi düşünülebilir.

I 15,16

20, 167

-

B

I C

IIb B

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.cKaynaklarKV = kardiyovasküler; KVH = kardiyovasküler hastalık.

Apo = apolipoprotein; KVH = kardiyovasküler hastalık; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL = düşük yoğunluklu lipoprotein; MetS = metabolik sendrom; TG = trigliserit; TZL’ler = trigliseritten zengin lipoproteinler.

• MetS’de dislipidemi, hem açlık hem de toklukta ölçülen TG’ler, apo B ve küçük yoğun LDL düzeylerinde yükselme, HDL-K ve apo A I’de düşmeyi içeren lipit ve lipoprotein anormallikleri kümesini temsil eder.

• HDL-K dışı kolesterol veya apo B, TZL’ler ve kalıntılarının iyi birer temsili belirteci ve tedavinin ikincil hedefidir. HDL-K dışı kolesterolün <3,3 mmol/L (<≈ 130 mg/dL) veya apo B’nin

<100 mg/dL olması arzulanır.

• Yüksek riskli MetS hastalarını saptamada artmış bel çevresi ve TG’lerde yükselmenin iyi birer tanısal araç olduğu görünmektedir.

• Aterojenik dislipidemi tip 2 diyabetli kişilerde KVH’nin varlığı açısından önemli bir risk faktörüdür.



Lipit düşürücü tedavi kanıtlarıDüşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol Hem tip 2 diyabet hastalarında yürütülmüş düşük yoğunluklu lipop-rotein kolesterol çalışmalarında hem de belli başlı statin çalışmala-rının diyabet hasta altgruplarında tip 2 diyabet hastalarında KDH olguları üzerine statin tedavisinin tutarlı biçimde önemli yararlar sağladığını göstermiştir.15 Bir metaanalize göre statin tedavisi başlan-gıçtaki LDL-K düzeyi veya başka karakteristik özelliklere bakmaksızın başlıca KDH olaylarının 5 yıl içinde görülme sıklığını LDL-K’de her mmol/L’lik düşüş için yaklaşık %20 oranında azaltmaktadır.15 CTT metaanalizi, ayrıca tip 2 diyabet hastalarının kolesterol düşürücü te-daviden diyabet olmayanlara kıyasla göreceli risk azaltımı açısından benzer oranda yarar sağlayacağına işaret etmektedir. Ayrıca, daha yüksek mutlak risk nedeniyle daha yüksek düzeyde mutlak yarar sağlanacağı için tedavisi gereken hasta sayısı da azalacaktır. Güncel çalışmalar statinlerle tedavi edilen hastalarda diyabetin görülme sık-lığının artacağını akla getirmektedir.101 LDL-K’deki düşüş kalp-damar olaylarını azaltmada yarar sağlamaya devam ettiğinden statinlerin bu etkisi hastaların tedavisine ilgimizi azaltmamalıdır.

Trigliseritler ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol FIELD çalışmasındaki tip 2 diyabet hastalarından elde edilen güncel veriler klasik lipit oranlarının (HDL-K dışı kolesterol /HDL-K, TK/HDL-K), apoB/apo A1 oranı kadar KDH riskinin güçlü öngördü-rücü faktörleri olduğunu, KDH riski üzerine hem aterojenik hem de antiaterojenik partiküllerin etkisini temsil ettiğini ortaya koy-muştur.47 Aterojenik dislipideminin (yüksek TG ve düşük HDL-K) tedavisiyle sağlanan klinik yararlar halen tartışma konusudur. FIELD çalışmasında KAH olaylarının birincil son noktası (KAH’den ölüm ve ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü oranları) anlamlı dere-cede düşürülememiştir. FIELD çalışmasının ardından yapılan bir analizde KDH olaylarının görülme sıklığı anlamlı derecede (%11) azalmıştır. Bu çalışmada fenofibrat, yüksek TG (≥2.3 mmol/L veya ≥204 mg/dL) ve düşük HDL-K’si olan hastalarda KDH olaylarını %27 oranında azaltmıştır (tedavi edilmesi gereken hasta sayısı = 23).172 ACCORD çalışmasının doğruladığına göre TG düzeyleri üst üçte birlik dilimde (≥2.3 mmol/L, ≥204 mg/dL) HDL-K düzeyleri ise alt üçte birlik dilimde (≤0.88 mmol/L, ≤34 mg/ dL olan hastaların (tüm katılımcıların %17’si) simvastatine fenofibrat eklenmesinden yarar sağladığı anlaşılmaktadır.141

4S çalışmasında düşük HDL-K (<1 mmol/L veya <40 mg/dL) ve yüksek TG (>1.80 mmol/L veya >160 mg/dL) olan hastaların çalışma ardından yapılan (post-hoc) analizi simvastatinle önemli ko-roner olaylarda göreceli riskin 0.48 olduğunu göstermiştir. Genel mortalite için karşıt göreceli risk 0.44 idi.174 Bu bulgularla uyum içinde tip 2 diyabetli 11590 kişide KDH’den korunmak için fibrat-ların kullanıldığı çalışmaların bir metaanalizi, fibratların ölümcül ol-mayan miyokart enfarktüsü riskini anlamlı derecede (yaklaşık %21) azalttığını genel veya koroner hastalıklardan ölüm oranları riskini ise hiçbir şekilde etkilemediğini göstermiştir.175

Gözlemsel çalışmalarda düşük HDL-K ile artmış KDH riski ara-sındaki bağlantının sağlam kanıtlara dayalı olması, HDL-K’yi yük-seltme konseptini ilgi çekici kılmaktadır. Klinik pratikte HDL-K’yi yükseltme olanakları kısıtlı olup yaşam tarzı değişiklikleri ilk se-çeneği oluşturmaktadır. Fibratlar da kullanılabilinmesine rağmen halen HDL-K’yi yükselten en iyi ilaç stratejisi nikotinik asit uygu-lamasıdır. Yüksek dozlarda nikotinik asitle kan şekeri kontrolü-nün sağlanamadığı görülmektedir. Ortalama dozlarda diyabet te-davisinin düzenlenmesiyle genellikle kan şekeri kontrolü sağlanıp sürdürülebilmektedir.176

Tip 1 diyabet Tip 1 diyabet, özellikle mikroalbüminürisi ve böbrek hastalığı olan-larda yüksek bir KDH riskiyle ilişkilidir.177 Kesin kanıtlar hiperglise-minin aterosklerozu hızlandırdığı varsayımını desteklemektedir. Kan şekeri iyice kontrol altında tip 1 diyabet hastalarında lipit profili “süper normaldir.” TG ve LDL-K normalin altında, HDL-K ise genellikle normalin üst sınırına yakın veya hafifçe yükselmiştir. Bu durum, yağ dokusu ve iskelet kasında LPL aktivitesini artıran deri altı insülin tedavisi ve sonuçta VLDL partiküllerinin hızlanmış döngüsüyle açıklanmaktadır. Ancak hem HDL hem de LDL parti-küllerinde potansiyel aterojenik değişiklikler oluşmaktadır. Tip 1 diyabet hastalarının hepsinde mikroalbüminüri ve böbrek hastalığı varlığında bazal LDL-K konsantrasyonuna bakılmaksızın ilk seçenek olarak statinlerle (eninde sonunda ilaç kombinasyonlarıyla) LDL-K’nin (en azından %30 oranında) düşürülmesi önerilmektedir. Diyabette dislipidemi tedavisine ilişkin öneriler Tablo 25’te gös-terilmektedir.

10.6 Akut koroner sendrom hastalarıyla perkütan koroner girişim geçiren hastalarYakın zamanda AKS geçirmiş hastaların ilerde kalp-damar olayları geçirme riski yüksektir. Bu hastalar da, yaşam tarzı adaptasyonları, risk faktörlerinin tedavisi ve belli bazı altgruplarda kalbi koruyucu ilaçların kullanılmasını içeren kapsamlı global risk tedavisi stratejisi kapsamında ele alınmalıdır. İdeal olarak multidisipliner bir kardiyak

Tablo 25 Diyabette dislipidemi tedavisine ilişkin öneriler

Tip 1 diyabet hastalarının hepsinde, mikroalbüminüri ve böbrek hastalığı varlığında, başlangıçtaki LDL-K kon-santrasyonuna bakılmaksızın ilk seçim (eninde sonunda ilaç kombinasyonu) olarak statinlerle LDL-K’nin en azından %30 oranında düşürülmesi önerilir.

Tip 2 diyabetli KVH veya KBH’si olan veya KVH olmaksızın 40 yaş üstünde bir veya birden fazla KVH risk faktörü veya hedef organ hasarı belirteci sap-tanmış kişilerde LDL-K’nin 1,8 mmol/L (<70 mg/dL) altına düşürülmesi önerilir. İkincil hedefler HDL-K dışı kolesterol ve apo B için sırasıyla <2,6 mmol/L (100 mg/dL) ve <80 mg/dL şeklindedir.

Tüm tip 2 diyabetiklerde tedavinin birinci hedefi LDL-K <2,5 mmol/L (<≈ 100 mg/dL) altına indirilmesidir. İkincil hedefler ise HDL-K dışı kolesterol <3,3 mmol/L (130 mg/dL) ve apo B <100 mg/dL’dir.


I

I

I

15,16

15,16

C

B

B

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklarApo = apolipoprotein; KBH = kronik böbrek hastalığı; KVH = kardiyovasküler hastalık; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol



rehabilitasyon programına katılım yoluyla bu durum iyice koordine edilebilir.

Akut koroner sendromda spesifik dislipidemi tedavisi sorunlarıSpesifik çalışmalardan23,30,35 ve bir metaanalizden elde edilen veri-ler erken dönemde acilen ve yoğun statin tedavisinin rutin olarak kullanılmasını desteklemektedir. O halde, ilk AKS atağı için hasta-neye yatırıldıktan sonraki ilk 1-4 gün içinde yüksek dozda statin tedavisini önermekteyiz. Başlangıçta LDL-K değerleri bilindiğinde doz 1.8 mmol/L (<≈ 70 mg/dL)’den düşük LDL-K düzeylerini sağ-layacak şekilde ayarlanmalıdır. Yüksek dozda statinle yan etki riski artan hastalarda (örn: yaşlılarda, karaciğer, böbrek bozukluğu olan-larda, eşlik eden temel tedaviyle etkileşim potansiyeli taşıyanlar) daha düşük yoğunlukta statin tedavisinin uygulanması önerilmelidir. Hedeflenen düzeylere ulaşılıp ulaşılmadığını, ilaç emniyeti sorun-larını belirlemek için lipitler AKS’den 4-6 hafta sonra yeniden de-ğerlendirilmelidir. Ardından statin dozu bu bilgilere göre yeniden uyarlanabilir. Bir çalışma, ya balık yağı alımını artırarak ya da yüksek derecede saflaştırılmış n-3 asidi etil ester içeren ilaçların alımıyla n-3 çoklu doymamış yağ asitleri tüketiminin miyokart enfarktüsünden kurtu-lanlarda ölüm oranlarını azalttığını göstermiştir.92 GISSI-P çalışması ardından yapılan bir metaanaliz, ölüm riski yüksek sol ventrikül işlev bozukluğu hastalarının miyokart enfarktüsü sonrası yüksek derece-de saflaştırılmış n-3 katkısından özellikle yarar sağladıklarını göster-miştir. Ancak bu yarar n-3 katkılarının antipidemik etkilerinden çok başlıca antiaritmik etkileriyle ilişkilendirilebilir.

Perkütan koroner girişim geçiren hastalarda dislipidemi tedavisi Perkütan koroner girişimden önce kısa süreli atorvastatin tedavisi, daha önce statin kullanmamış, hem kararlı anjina hem de AKS’si olan hastalarda PKG sırasında miyokart enfarktüsünün yayılmasını kısıtlamaktadır. Yakın zamanda ARMYDA (Atorvastatin for Re-duction of Myocardial Damage during Angioplasty [Anjiyoplasti sırasıyla miyokart hasarını azaltmak için atorvastatin]) çalışması179 yüksek doz atorvastatinle yeniden yükleme yapmanın, kararlı anji-na veya düşük-orta derecede riskli AKS için kronik statin tedavisi gören hastalarda bile PKG ile ilişkili miyokart enfarktüsünün sıklı-ğını azalttığını göstermiştir. O halde kronik tedavi görenlerde bile PKG’den kısa bir süre önce rutin olarak yüksek yoğunlukta statinle yeniden yükleme stratejisi düşünülebilir (sınıf IIb B179).

10.7 Kalp yetersizliği ve kalp kapağı hastalıklarıKoroner arter hastalarında kalp yetersizliği olayının engellenmesiSağlıklı kişilere göre kalp yetersizliğinin (KY) mortalite ve morbidite riski 3-4 kat artmaktadır. RKÇ’lerden elde edilen toplu sonuçlar statin tedavisiyle kolesterolde sağlanan düşüşün KAH hastalarında rastlantı-sal KY olaylarını %9-45 oranında azalttığını düşündürmüştür.22,180

Beş önemli prospektif RKÇ yoğun ve daha az yoğun tedavi rejimlerini karşılaştırmıştır. Daha yoğun yaklaşım, daha önce KY geçirmemiş akut ve stabil KAH’ı olanlarda KY nedenli hastaneye yatışların görülme sıklığını ortalama %27 (P <0.0001) oranında azaltmıştır. Bu durum göreceli olarak daha yoğun statin tedavisinin, KY olayını engellemede daha az yoğun statin tedavisine göre daha etkili olduğunu göstermiştir.23,26,181-183 Ancak iskemik tipte olmayan

kardiyomiyopati hastalarında statinlerin KY’yi engelleyebildiğine ilişkin hiçbir kanıt yoktu.

Kronik kalp yetersizliğiKronik kalp yetersizliği olan hastalarda TK ve LDL-K düzeyleri sağ-lıklı kişilere göre daha düşüktür. Kalp yetersizliği olmayan hastalara göre düşük TK kötü bir sonlanım anlamına gelmektedir. Kontrol grupsuz gözlemsel çalışmalar KY çalışmalarında statin kullananlarda olumlu etkiler sağlandığını göstermiş olmalarına rağmen RKÇ’ler bu fikri desteklememektedir. Gözlem çalışmaları komplike edici faktörlere maruz kaldığından hafif -orta derecede KY olan hasta-larda statin tedavisine başlanmamalıdır [New York Kalp Derneği [New York Heart Association, NYHA sınıflandırmasına göre III–IV Kategori].36,39 Ancak bir kez KY oluştuktan sonra statin tedavisi-nin hastalara zarar verdiğine ilişkin hiçbir kanıt yoktur. Semptoma-tik KY hastalarında yürütülmüş olan CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure [Kalp yetersiz-liğinde Çok Uluslu, Kontrollü Rosuvastatin çalışması]) ve GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico-Effect of Rosuvastatin [Miyokart enfarktüsünde sağ-kalım -İtalyan Çalışma Grubu-Kronik Kalp Yetersizlikli Hastalarda Rosuvastatinin etkisi) çalışmaları, LDL-K ve hs-CRP düzeylerinde belirgin azalmaya rağmen kalp-damar olaylarından ölüm oranları, miyokart enfarktüsü ve inme oranlarında yararlı etkiler sağlandığını gösterememiştir.36,39 Bir RKÇ, n-3 çoklu doymamış yağ asidinin birincil son noktalar üzerine (herhangi bir nedenden ölüm ve KY için hastaneye yatış) küçük çaplı, ancak anlamlı bir etki gösterdiğini belirtmiştir.184 Ran-domize edilmiş gruplar arasında başlangıçtaki dengesizliklere göre düzenlemeler yapıldıktan sonra bu etki anlamlı hale gelmiştir.

Kalp kapağı hastalığı Aort darlığıyla LDL-K ve Lp(a), kalp-damar olayları ve ilişkin ölüm oranları riskinde artış arasında bir bağlantı mevcuttur. Ayrıca, ko-lesterolle biyolojik malzemeden yapılı yapay kalp kapaklarının kalsi-fikasyonu arasında ilişki olduğunu düşündüren kanıtlar mevcuttur. Erken dönem gözlemsel kontrol grupsuz çalışmalar aort darlığını gelişmesini yavaşlatmada agresif lipit düşürücü tedavinin yararlı et-kilerini göstermektedir. Bu tespit güncel bir RKÇ’de doğrulanma-mış olmasına rağmen KAH önemli ölçüde azalmıştır.38

SEAS çalışması hafif -orta derecede, belirti vermeyen 1873 aort darlığı hastasını tek başına 40 mg simvastatin veya 40 mg simvas-tatin -10 mg ezetemib kombinasyonuna randomize etmiştir. LDL-K’de belirgin (%61) düşüşe rağmen iki tedavi grubunda aort dar-lığı benzer oranlarda ilerlemiştir.38 İskemik olaylar %21 oranında azalmıştır. Bir küçük çaplı gözlem çalışması biyolojik malzemeden yapılı yapay kalp kapakları olan hastalarda statin tedavisinin yararlı olduğunu düşündürmüştür.185

Tablo 26 kalp yetersizliği veya kalp kapağı hastalıklarında dislipi-demi tedavisine ilişkin önerileri sıralamaktadır.

10.8 Otoimmün hastalıklarRomatoit artrit, SLE, psoriyazis ve antifosfolipit sendrom gibi oto-immün hastalıklar toplum geneline göre aterosklerozun şiddetlen-mesine, sonuçta kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artışa neden olmaktadır.186-188

Bağışıklık sisteminin aterosklerozun patogenezinde rol oynadı-ğına inanılmaktadır. Bağışıklama yanıtının iltihaplanmalara yönelik bileşenleriyle otoimmün öğeleri (örn: otoantikorlar, otoantijenler ve otoreaktif lenfositler) bu süreçlere katılmaktadır. Bu hastalıklar enflamatuar vaskülit ve endotel işlev bozukluğuyla tanımlanırlar.



Tablo 27 otoimmün hastalıklarda dislipidemi tedavisine ilişkin önerileri sıralamaktadır.

10.9 Böbrek hastalığıKronik böbrek hastalığının (KBH), özellikle hafif-orta derecede KBH’nin prevalansı dünya ölçeğinde hızla yükselmektedir. Azalmış glomerüler filtrasyon hızı (GFH) diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak KDH ile ilişkilidir.189 Avrupa’da yürütülmüş güncel bir tara-mada toplum geneline göre diyalize başlayan hastalarda standardize edilmiş KDH’den ölüm oranı 1000 kişi-yılda 38 kişi daha yüksekti (%95GA 37.2-39.0).190

Kronik böbrek hastalığında lipoprotein profiliSon dönem böbrek hastalığında (SDBH) lipit profili, azalan GFH ile paralel olarak hem nitelik hem de nicelik olarak bozukluklar göstermektedir. Dislipidemilerde tipik olarak TG’de yükselmeler ve HDL-K’de düşüşler görülür. KBH’nin 1.-2. evresinde ise TK ve LDL-K’deki değişiklikler o kadar belirgin değildir. Lipit metabo-lizmasını düzenleyici enzimler ve proteinlerdeki değişikliklere bağlı olarak trigliseritlerden zengin lipoproteinlerin (TZL’ler) hem üretim

hem de atılımında bozulma TG düzeylerinin yükselmesine neden olmaktadır. Sonuçta HDL-K dışı kolesterol ve apo B düzeyleri be-lirgin derecede yükselir. LDL altsınıflarında aşırı sayıda küçük yoğun LDL partiküllerine doğru bir kayış olduğu görülür. SDBH olanlarda LDL’nin katabolizma hızı belirgin derecede uzamış, sonuçta hem TK hem de LDL-K düzeyleri yükselmiştir. Plazma Lp (a) düzeyle-ri de dolaşımda bu partiküllerin uzun süreli kalmasına bağlı olarak yükselmeye başlamaktadır. Toparlarsak, evre 3-5 KBH olanlarda karma dislipidemi mevcut olup lipoproteinlerin hepsinde olumsuz değişikliklerle birlikte lipit profili son derece yüksek aterojenik po-tansiyele sahiptir.

Kronik böbrek hastalarında dislipidemi tedavisi kanıtlarıStatin çalışmaları ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler statin tedavisinin evre 2-3 kronik böbrek hastalarında KDH so-nuçları üzerine yararlı etkilerinin kanıtlarını sunmaktadır. PPP (The Pravastatin Pooling Project [Ortak Pravastatin Projesi]) ortalama 64 ay takip edilmiş 19 737 kişiyi kapsamıştır.191 Hem KBH’si hem de diyabeti olan kişilerde en üst düzeyde yarar sağlanmıştır. Herhangi bir nedene bağlı ölüm riski oranlarında anlamlı bir düşüş sağlanmış olması kayda değer (göreceli risk 0.81, %95 GA 0.73-0.89). HPS (Heart Protection Study [Kalbi Koruma Çalışması]) çalışmasında kohortun tamamına (%5,4) göre hafif KBH’si olan bir altgrupta mutlak risk %11 oranında azalmıştı.192 Kronik böbrek hastalığı ilerlemiş (evre 4-5) diyaliz tedavisi gören hastaların sonuçları o kadar belirgin değildir. İki gözlemsel çalışma hemodiyaliz görenlerde statin kullanımının yararlarını bildirmiştir. Ancak hemodiyalizdeki 1200 diyabetliyi içeren kohortta gerçekleş-tirilmiş 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse studie [Alman Diyabet –Diyaliz çalışması]) çalışmalarında atorvastatin KDH’nin birincil bile-şik sonnoktası üzerine olumlu etkiler gösterememiştir. Hemodiyaliz gören 2776 hastayı kapsayan AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular haemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events [Düzenli hemodiyaliz [Tedavisi gören Deneklerde Rosuvastatin Kullanımını Sağkalım ve Kalp-damar olayları açısından Değerlendirme çalışması) rosuvastatinin beklendiği gibi LDL-K’yi düşürdüğünü, bileşik KDH sonnoktasını hiçbir şekilde anlamlı olarak etkilemediğini göstermektedir. Bu olumsuz sonuçlar, kötü sonlanımları olan çok yüksek riskli kişilerde statinlerin yarar-larını sorgulamaktadır. SHARP çalışması yaklaşık 9500 yüksek riskli kronik böbrek hastasındaki sonuçları bildirmiştir. Plasebo ile karşı-laştırıldığında ezetimib ile birlikte simvastatin alanlarda başlıca ate-rosklerotik olaylar %17 (P = 0.0022) ve başlıca damar hastalıkları ise %15,3 (P = 0.0012) oranında azalmıştı.111 Diyaliz tedavisi gören ve görmeyen denekler arasında hiçbir önemli farklılık olmadığı gibi plasebo ile diyaliz görenler için de bu tespit geçerliydi.

Kronik böbrek hastalarında tedavi hedefleriKBH, KAH için risk eşdeğeri olarak kabul edilmektedir. Bu du-rum LDL-K’yi düşürmeyi tedavinin birincil hedefi haline getirmiştir. Karma dislipidemi tedavisinde ikinci olarak HDL-K dışı kolesterol hedeflenmelidir. Tedavi algoritması GFH’ye dayanmalıdır. Başlıca karaciğerden atılan ilaçlar (fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin ve ezetimib gibi) tercih edilmelidir. Sitokrom P3A4 ile metabolize olan statinler ilaç etkileşimleri nedeniyle olumsuz etkilere yol açabildi-ğinden özellikle ihtiyatlı kullanılmalıdır. Tablo 28 orta derecede –ağır kronik böbrek hastalarında lipit düşürücü ilaçlara ilişkin önerileri sıralamaktadır.

Tablo 26 KY ve kalp kapağı hastalıklarında dislipideminin tedavisine ilişkin öneriler

Tablo 27 Otoimmün hastalıklarda dislipidemi tedavisi önerileri

KY hastalarında (NYHA sınıf II-IV) optimal tedaviye n-3 ÇDYA’ların (1g/gün) eklenme-si önerilebilir

Orta-ciddi derecede KY has-talarında (NYHA sınıf III-IV) statinlerle birlikte kolesterol düşürücü tedavi gerekli değildir.

KAH olmaksızın yalnızca kalp kapağı hastalığı olanlarda lipit düşürücü tedavi gerekli değildir.

Henüz otoimmün hastalıklarda koruyucu tedavi amacıyla lipit düşürücü ilaçların kullanım endikasyonu yoktur.

Öneriler

Öneriler

Sınıfa

Sınıfa

Düzeyb

Düzeyb

Kayc

IIb

III

III

III

184

36,39

38

B

A

B

C

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.cKaynaklar.KKH = koroner kalp hastalığı; KY = kalp yetersizliği; NYHA = New York Kalp Derneği; ÇDYA = çoklu doymamış yağ asidi.

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.



mamalıdır. Gemfibrozil dozunun ise GFH’si 60 mL/ml/1.73 m2’den düşük hastalarda azaltılması, GFH, 15 mL/dk/1.73 m2’den düşükse ilacın kesilmesi önerilir. Yakın zamanda piyasaya çıkan ticari n-3 yağ asidi preparatları kar-ma dislipidemisi olanlarda TG ‘yi düşürme seçeneği sunmaktadır.

10.10 Transplantasyon hastaları Solid organ nakli yapılan hastalarda sıklıkla lipit anormallikleri gö-rülmektedir. Bu dislipidemiler ateroskleroz hastalığının gelişmesi ve nakledilen organın atardamarlarında bozulmaya sonuçta önemli damar hastalıklarının oluşmasına zemin hazırlamaktadır. Bu hastalarda sıklıkla diyabet, obezite, MetS ve KBH dislipidemi-ye neden olmaktadır. Bağışıklık sistemini baskılayan ilaç rejimleri de lipit metabolizma-sı üzerine önemli olumsuz etkiler göstermektedir. Glikokortikoit tedavisi kilo alımına neden olmakta, insüline direnci alevlendirerek TK, VLDL ve TG düzeylerinde, LDL partiküllerinin boyutları ve dansitesinde artışa yol açmaktadır. Kalsinörin inhibitörleri hepatik lipazın aktivitesini artırmakta, LPL düzeylerini düşürmekte atero-jenik lipoproteinlerin atılımını kısıtlamaktadır. Takrolimusa göre siklosporinle lipit profilleri üzerine daha büyük ölçüde olumsuz et-kiler görülmektedir. Takrolimusun yapısal açıdan benzeri olan siro-limus, bu ilacı alanların hemen hemen yarısında dislipidemiye neden olmaktadır. KDH riski artmış hastalar gibi bu hastalara da sağlıklı yaşam tarzı öneriler bulunulmalıdır. Toplum genelinde olduğu gibi statinler transplant hastalarının lipitleri üzerine benzer etkiler gös-termektedir. Randomize çalışmalardan elde edilen veriler kalp195-197 veya böbrek198 nakledilmiş hastalarda statinlerin sonuçları iyileş-tirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiş olmasına rağmen elimizde bol miktarda sonuç verisi yoktur. Güncel bir sistematik derleme böbrek nakli hastalarında statinlerle KDH olayları ve ölüm oranlarında güçlü bir düşüş eğiliminin varlığını göstermiştir.198

Sitokrom 3A4 ile metabolize olan, özellikle sistemik statin ma-ruziyetini ve miyopati riskini artırabilen siklosporinle oluşan bir-kaç potansiyel ilaç etkileşimi de göz önüne alınmalıdır. Fluvastatin, pravastatin, pitavastatinve rosuvastatinin etkileşim potansiyeli daha düşüktür.197 Takrolimus da sitokrom P3A4 tarafından metabolize olmasına rağmen siklosporine göre statinlerle zararlı etkileşimlerde bulunma potansiyelinin daha düşük olduğu görünmektedir. Müm-künse sitokrom 3A4 aktivitesini etkileyen ilaçlardan kaçınılmalı, hem kalsinörin inhibitörleri hem de statinleri alan hastalarda son derece dikkatle kullanılmalıdır. Transplant hastalarında lipit düşürücü ilk seçenek olarak statinler önerilmektedir. Düşük dozlarda başlanmalı dikkatlice daha yüksek dozlara doğru çıkılmalı, olası ilaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir. Siklosporin alanlarda düşük doz statinle (pravastatin veya fluvasta-tin) tedaviye başlanması önerilir. Statinleri kullanamayan, LDL-K düzeyleri yükselmiş dislipidemi hastaları için bir seçenek olarak ezetimib düşünülebilir.199 Ayrıca TG’yi düşürmek ve HDL-K düzeyini yükseltmek için nikotinik asit kullanımı akla gelebilir. Genellikle ikinci seçenek için saklanması ge-reken bu ilaçlar hakkında herhangi bir sonuç verisi yoktur. Siklos-porin düzeylerini düşürebildikleri ve miyopatiye neden olabildikleri için fibratları dikkatle kullanmak gerekir. Statinle birlikte fibrat kul-lanılması planlanıyorsa son derece dikkatli olunması gerekir. Tek başına kolestiramin etkili olmadığı gibi bağışıklık sistemini baskılayan

Böbrek yetmezliğinde lipit tedavisi (5. evre; glomerüler filtrasyon hızı <15 mL/dk/1.73 m2)Böbrekler yoluyla eliminasyonun kısıtlı olduğu hastalarda statinlerin düşük dozlarda kullanılması gerekir. Başka bir seçenek de TG’yi düşürmek için n-3 yağ asitlerinin kullanılmasıdır.

Kronik böbrek hastalarında lipit tedavisinin güvenliliği Evre 1-2 kronik böbrek hastalarında ortalama statin dozları genel-likle iyi tolere edilmektedir. İleri evre KBH ‘de (evre 3-5) genellikle dozla ve bileşiğin kanda yüksek konsantrasyonlara çıkmasıyla iliş-kili ters etkiler nedeniyle ilaç emniyeti ve doz ayarlanması önemli hale gelmektedir. Böbreklerden minimal miktarlarda atılan statinler (atorvastatin, fluvastatin ve pitavastatin) tercih edilmelidir. Giderek artan kanıtlar fibratların her ikisi de KDH’nin belirlenmiş risk faktörlerinden olan serum kreatinin ve homosistein düzeylerini artırdığını göstermektedir. Gemfibrozilden ziyade fenofibrat daha çok etkilidir. Fibratlar idrardan kreatinin atılımını etkilemediğinden kreatinini yükselmesi klinik pratikte bir sorun olarak GFH’nin he-saplanmasını engellemektedir. Fenofibrat ayrıca diyalize edileme-diğinden GFH’si 50 mL/dk/1.73 m2’den düşük hastalarda kullanıl-

Tablo 28 Orta-ağır derecede kronik böbrek hastalığı (evre 2-4,GFH 15-89 mL/dk/1.73 m2) olanlar için kullanılan lipit düşürücü ilaçlara ilişkin öneriler.

KBH, KAH için risk eşdeğeri kabul edilmektedir. Bu hasta-larda tedavinin birincil hedefi olarak LDL-K’nin düşürülmesi önerilir.

KBH hastalarında KVH riskini azalttığından bu hastalarda LDL-K’nin düşürülmesi öne-rilmelidir.

Böbreklerde işlev kaybını ılımlı ölçüde yavaşlatmak ve böylece diyaliz gerektiren SDBH’nin gelişmesine karşı böbrekleri korumak için statinlerin kulla-nılması önerilmelidir.

Statinler patolojik proteinü-riyi (>300 mg/gün) iyileştirici etkiler gösterdiğinden evre 2-4 KBH’de kullanılmaları düşünülmelidir.

Orta-ağır derecede KBH’de tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte LDL-K (<1,8 mmol/L [<≈ 70 mg/dL]) hedefine ulaşmak üzere statinlerin kullanılması düşünülmelidir.


I

IIa

IIa

IIa

IIa

189,190

111, 193

-

194

-

A

B

C

B

C

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.cKaynaklarKAH = koroner atardamar hastalığı; KBH = kronik böbrek hastalığı; SDBH = son dönem böbrek hastalığı; GFH = glomerüler filtrasyon hızı; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol



Güncel bir sistematik derleme kardiyak olaylar açısından koles-terol düzeyleri normal veya yükselmiş >10.000 hastayı kapsayan 18 çalışmayı incelemiş, lipit düşürücü tedavinin alt ekstremitelerde aterosklerozu olanlarda toplam KV olaylarını %20 oranında azalt-mış, herhangi bir nedene bağlı ölüm oranlarında anlamlı olmayan %14 düşüş sağladığını göstermiştir.

Karotis atardamarı hastalığıBirkaç çalışma lipit düşürücü tedavinin karotis intima-mediasının giderek daha fazla kalınlaşması (KİMK) ve KV olaylarının engel-lenmesi üzerine yararlı etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur. On çalışma ve 3443 hastayı kapsayan bir metaanaliz203 plaseboyla karşı-laştırıldığında statinle tedavi edilen hastalarda karotis aterosklerozu seyrinin anlamlı derecede yavaşladığını ve daha yakın zamanlı bir sistematik derleme statin tedavisinden sonra KİMK’de anlamlı bir gerilerme olduğunu bildirmiştir.204 Amarenco ve ark. 90.000 hasta-yı kapsayan RKÇ’lerin analizinde farklı popülasyonlarda tüm inme olaylarının görülme sıklığında statin tedavisinin %21 oranında düşüş sağladığını, LDL-K’deki azalmayla KİMK’deki azalma arasında güçlü bir korelasyon olduğunu LDL-K’de her %10’luk düşüşün KİMK’de yılda %0.73’lük azalmaya tekabül ettiğini bildirmiştir.205 Yine güncel çalışmalar nikotinik asidin, statinlerin koruyucu etkisine katkıda bu-lunabildiğini düşündürmektedir.131

Lipit düşürücü tedavilerin, karotisin aterosklerotik hastalığı için çalışmaya alınan ve daha önce KV olayları geçirmemiş hastalarda KV olaylarının görülme sıklığını azaltıp azaltmadığını değerlendiren güncel randomize kontrollü herhangi bir çalışma mevcut değildir.

Retina atardamarı aterosklerozuRetina atardamarlarındaki aterosklerotik değişiklikler TK, LDL-K, TG ve apo B düzeyleriyle korelasyon göstermektedir. Ancak lipit düşürücü tedavilerin bu değişikliklerin sıklığını azaltıp azaltmadığını değerlendiren herhangi bir çalışma yoktur.206

Abdominal aort anevrizması olan hastalarda ikincil korunma Abdominal aort anevrizmasının varlığı zaten bir risk eşdeğeri ol-makla birlikte bu hastalarda KV risk azaltımıyla ilişkili halen klinik çalışmalar yapılmamıştır. Geriye dönük randomize olmayan çalış-maların iki sistematik derlemesi204,207 bu hastalarda statin tedavisinin perioperatif KV morbidite ve mortalitesini azalttığına ilişkin güncel kanıtların kesin olmadığını bildirmiştir. Plaseboyla 20 mg atorvas-tatini karşılaştıran bir RKÇ’de abdominal aort onarımı dahil kalp dışı damar cerrahisi geçiren 100 hastada kalp hastalığı nedeniyle ölüm, miyokart enfarktüsü, inme ve kararsız anjinadan ibaret bile-şik sonnoktanın azaldığını göstermiştir.208 Damar cerrahisi geçiren 497 hastada yapılan başka bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada perioperatif fluvastatin tedavisi (80 mg/gün) postoperatif kardiyak sonuçlarda iyileşmeyle ilişkilendirilmiştir.209 Renovasküler aterosk-lerozu olan hastalarda hiçbir zaman lipit düşürücü tedavi test edil-memiştir. Ancak, klinik çalışmalar olmamasına rağmen aort ate-rosklerozu hastalarında statin tedavisi düşünülmelidir. Tablo 30’da PAH olanlarda lipit düşürücü ilaçlara ilişkin öneriler sıralanmaktadır.

ilaçların emilimini azaltma potansiyeline sahiptir. İlaçların ayrı ayrı uygulanması bu riski minimal düzeye indirmektedir. Tablo 29 transplant hastalarında dislipidemi tedavisine ilişkin öne-rileri sıralamaktadır.

10.11 Periferik atardamar hastalığıPAH aterosklerozun sık görülen bir belirtisi olup karotis, aort, alt ekstremite atardamarları, nadiren böbrek ve mezenterik atardamar-ları etkileyebilir. PAH hastalarında koroner olayların riski artmıştır. Periferik atardamarlarda ateroskleroz varlığı miyokart enfarktüsü ve kardiyovasküler hastalıklardan ölüm için bir bağımsız bir risk faktörüdür.200,201 Yüksek KV riski PAH’ın “risk eşdeğeri durumlar” listesine dahil edilmesine yol açmış olup ikincil korunmaya yönelik tedavi stratejilerinin uygulanması gerekir. Ancak, yüksek KV morbi-dite ve mortalite riskine rağmen PAH’ı olanlar koroner atardamar hastalarına göre genellikle yeterince tedavi edilmemektedir.200

Alt ekstremitelerde tıkayıcı atardamar hastalığı Kolesterol düşürücü tedavi iskemik KV olayların, klodikasyonun kötüleşmesi riskini azaltmakta ve yürüme performansını iyileştir-mektedir.

Tablo 29 Transplant hastalarında dislipidemi tedavisine ilişkin öneriler

Transplant hastalarında genel kapsamlı KV risk yönetimi stratejileri öncelik taşır.

Transplant hastalarında ilk ba-samak tedavi olarak statinler tercih edilmelidir. Tedaviye düşük dozlarda başlanmalı, doz dikkatle üst düzeylere doğru ayarlanmalıdır. Özellikle siklosporin kullananlarda diğer ilaçlarla olası ilaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir.

Statinleri tolere edemeyenlerde veya önemli dislipidemisi olup statini en yüksek dozda tolere etmesine rağmen yüksek rezi-düel riski olanlarda alternatif veya ek tedavi düşünülebilir.Başlıca anormalliğin yükselmiş LDL-K olduğu hastalarda eze-timib, başlıca bozukluğun ya hipertrigliseridemi ya da düşük HDL-K olduğu hastalarda ise fibratlar veya nikotinik asidin kullanılması akla gelebilir.


I

IIa

IIb

-

197

-

C

B

C

aÖneri sınıfıbKanıt düzeyi.cKaynaklarKV = kardiyovasküler; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol



10.12 İnmeİnmenin kardiyak tromboemboli (sıklıkla atriyal fibrilasyon), karotis atardamarı ve proksimal aort aterosklerozu ve tromboembolisi, küçük damarlarda serebrovasküler hastalık ve kafa içi kanama (int-raserebral ve subaraknoit kanama) gibi farklı nedenleri vardır. Belli bir etiyolojiye göre inmenin patogenezinde dislipidemiler değişken bir rol oynayabilmektedir. Dislipidemi ile iskemik inme ve geçici iskemik atak (GİA) gibi aterotrombotik olaylar arasındaki ilişki iyice bilinmekle birlikte dislipidemiyle diğer inme tipleri arasındaki ilişki olup olmadığı belli değildir.

Birincil korunma LDL-K veya arteriyel hipertansiyon gibi başka KV risk faktörleri ne-deniyle yüksek bir KDH riski olan erişkinlerde kolesterol düşürücü tedavinin kullanılması inme ve GİA riskini azaltmaktadır.26,30,33,210,211 Statinlerle yoğun lipit düşürücü tedavi daha az yoğun rejimlere göre daha düşük inme riskiyle ilişkilendirilmektedir.210

İnmeden birincil korunma, aterosklerotik hastalığı belirlenmiş hastaların tümüyle birlikte KDH geliştirme riski yüksek hastalarda statinlerle tedaviye başlama endikasyonunu pekiştirir. Tablo 3’te verilen önerilerle uyum içinde iskemik inme ve diğer KV olayları riskini azaltmak için statin tedavisi düşünülmelidir.28,32,37 İnmeden birincil korunmada lipit düşürücü tedavilerin değeri belli değildir.

İkincil korunma İnme veya GİA,34 sonrasında hastalar yalnızca yinelenen serebro-vasküler olaylar değil aynı zamanda miyokart enfarktüsü dahil başka önemli KV olayların da riski altındadır. Statinlerle ikincil koruyucu tedavi, inme, miyokart enfarktüsü ve damar hastalıklarından ölüm riskini azaltmaktadır. Ancak, inmenin etiyolojisi statinlere yanıtı et-kileyebildiği gibi serebrovasküler olayların altında aterotromboz ka-nıtları bulunan hastaların en üst düzeyde yarar sağladığı görünmekle

birlikte özellikle aterosklerotik hastalık kanıtı olmayan hemorajik inme hastaları için yararlı değil, aksine zararlı olabilirler.210

Güncel bir metaanaliz, inmeden korunma açısından nikotinik asi-din yalnız başına veya statinlerle kombinasyon halinde ek yararlar sağlayabildiğini düşündürmektedir.133

Tablo 31 inmeden birincil ve ikincil korunmada lipit düşürücü ilaçlara ilişkin önerileri sıralamaktadır.

10.13 İnsan immün yetersizlik virüsü enfeksiyonu taşıyan hastalarİnsan immün yetersizlik virüsüyle (HIV) enfeksiyon kapmış hastalarda sıklıkla TK, LDL-K ve HDL-K azalmış, TG ise yükselmiştir. Yüksek derecede etkin antiretroviral tedavi (HAART) LDL-K ve TG düzey-lerinin yükselmesine ve küçük yoğun LDL partiküllerinin ön plana çıkmasına neden olarak HIV negatif kişilere kıyasla bu hastalarda KAH riskini iki katına çıkartır.212 Bu antiretroviral tedavi kan basıncı ve insüline direnci de artırdığı için KAH riskini de artırabilmektedir. Lipoprotein metabolizması nükleozit tersinir transkriptaz inhibitör-lerinden daha düşük ölçekte etkilenmektedir. Proteaz inhibitörleri de dahil olmak üzere bu yüksek derecede etkin antiretroviral tedavi dislipidemik ve çok sigara içen genç erkeklerde KAH ile ilişkili olay-ların ortaya çıkma sürecini hızlandırabilmektedir. Diyetsel değişiklikler ve düzenli fiziksel aktiviteyle birlikte başka bir yüksek derecede etkin antiretroviral tedaviye geçiş dislipide-mi tedavisinde yararlı olabilirse de hastaların çoğu hedeflenen lipit düzeylerine ulaşmak için yine de farmakolojik tedaviye gerek duy-maktadır. Lipit düşürücü ilaçların antiretroviral tedaviyle potansiyel etkileşimleri ilaç emniyeti açısından kaygı nedenidir. Ancak önemli bir toksisite gözlenmediği gibi LDL-K artışı halinde statinler tercih edilmektedir. HTG yükselmişse fibratlar yazılabilir. Kalp nakil has-talarında ise fibratlar tercih edilir. Farklı ticari statin preparatları

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.cKaynaklar.PAH = periferik atardamar hastalığı.

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.cKaynaklar.KVH = kardiyovasküler hastalık; GIA = geçici iskemik atak.

Tablo 30 Periferik atardamar hastalığı olanlarda lipit düşürücü ilaçlara ilişkin öneriler

Tablo 31 İnmeden birincil ve ikincil korunma için kullanılan lipit düşürücü ilaçlara ilişkin öneriler

PAH yüksek riskli bir hastalık olup bu hastalarda lipit düşürücü tedavi (çoğu kez statinler) önerilmektedir.

Karotis aterosklerozunun ilerlemesini önlemek için statin tedavisi önerilir.

Aort anevrizmasının ilerlemesini önlemek için statin tedavisi önerilir.

Genel risk düzeyi yüksek hastalarda belirlenmiş tedavi hedeflerine ulaşmak için statin tedavisi önerilir

KVH’nin diğer belirtileri olan hastalarda statin tedavisi önerilir

Kardiyoembolik olmayan iske-mik inme veya GIA geçirmiş hastalar için statin tedavisi önerilir.

Öneriler ÖnerilerSınıfa SınıfaDüzeyb DüzeybKayc Kayc

I I

I

I

I

I

202 210, 211

210

34, 210

203,204

-

A A

A

A

A

C



yüksek derecede etkili antiretroviral tedaviyle farklı etkileşimler gösterebilmektedir. Avrupa AIDS Klinik Derneğine (European AIDS Clinical Society) göre antiretroviral tedaviye dayalı ritonavir destekli proteaz inhibitörü alanlarda simvastatin kontrendikedir.214 Rosuvastatinle lopinavir/ritonavir kombinasyonunu kullanırken dik-katli olunmalıdır.215 Statin tedavisini tolere edemeyen hastalar için ezetimib bir alternatif oluşturabilmektedir.216 TG’yi yükselttiklerin-den safra asidi sekestranları önerilmemektedir. Bu ilaçların antiret-roviral ilaçların emilimleri üzerine etkileri araştırılmamıştır. Dislipidemik HIV enfeksiyonuna yakalanmış hastalarda KV olaylar üzerine statinler, ezetimib, nikotinik asit veya fibratların etkilerine ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır. HIV hastalarında lipit düşürücü ilaçlara ilişkin öneriler Tablo 32’de sunulmaktadır.

11. Lipit düşürücü ilaç tedavisi altında olan hastalarda lipitler ve enzimlerin izlenmesiTedavi altındaki hastaların izlemi için hangi testlerin yapılması ge-rektiğine ilişkin kısıtlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Olası toksisite testleri (örn. ALT ve CK) için de kısıtlı sayıda veri olduğu görün-mektedir. Öneriler kanıtlara dayalı kılavuzlardan çok uzlaşıya da-yanmaktadır. Statinlere başladıktan veya dozu artırdıktan 6-8 hafta sonra te-daviye yanıt değerlendirilebilir. Fibratlara ve yaşam tarzı değişik-liklere yanıt için daha uzun süre beklenebilir. Daha sonra standart uygulama olarak 6-12 ayda bir hasta kontrol edilir. Ancak bu izlem aralıkları kesin değildir. En azından TK değerlendirilmelidir. Ancak, HDL-K, TG ve LDL-K’yi de içeren tam bir lipit profili incelendiğin-de daha iyi tedavi kararları verilecektir. Epidemiyolojik çalışmalar HDL-dışı kolesterol ve apo B ölçümlerinin klinik sonuçlarla orta derecede daha iyi bir korelasyonu olduğunu göstermiştir, ancak rutin klinik ortamlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Başka bir konu da çok çeşitli çalışmalarda saptandığı gibi insan-ların sağlıklarını olumlu etkileyen düzenli lipit düzeyleri izleminin hastanın yaşam tarzı değişiklikleri veya ilaç rejimlerine etkisidir.217 Yalnızca izlem sürecinin mi yoksa eğitim, düzenli iletişim ve uyum değerlendirmeleri kombinasyonunun mu bu hedefleri sağlamada kritik önem taşıdığı açıklığa kavuşmamıştır.

Tablo 32 HIV hastalarında lipit düşürücü ilaçlara ilişkin öneriler

Tablo 33 Lipit düşürücü ilaç tedavisindeki hastalarda lipitler ve enzimlerin izlemine ilişkin önerilerin özeti

Dislipidemik HIV hastalarında çoğu statinler olmak üzere, yüksek riskli kişiler için tanım-lanan LDL-K hedefine ulaşma amacıyla lipit düşürücü tedavi düşünülmelidir.

Lipitler ne sıklıkla ölçülmelidir ?• Lipit düşürücü tedaviye başlamadan önce 1-12 hafta ara ile en az

2 ölçüm yapılmalıdır (AKS gibi acil ilaç tedavisinin gerekli olduğu durumlar hariç).

Lipit düşürücü tedaviye başladıktan sonra hastaların lipit düzeyleri ne sıklıkla ölçülmelidir ?

• İlaç tedavisine başladıktan 8 (± 4) hafta sonra• İlaç tedavisinde düzenlemeler yapıldıktan 8 (± 4) hafta sonrasından hedef düzeylere ulaşana kadar

Hasta hedeflenen veya optimal kolesterol düzeyine ulaştıktan sonra kolesterol veya lipitler ne sıklıkla ölçülmelidir?• Yılda bir (tedaviye uyum sorunları veya başka bir spesifik neden varsa daha sık).

Lipit düşürücü ilaç alan hastalarda rutin olarak ne sıklıkla karaciğer enzimleri (ALT) ölçülmelidir?• Tedaviden önce• İlaç tedavisine başladıktan veya herhangi bir doz artırımından 8 hafta sonra• Daha sonra karaciğer enzimleri <3 x NÜS ise yılda bir

Lipit düşürücü ilaçları alanlarda karaciğer enzimleri yüksel-mişse...<3 x NÜS ise• Tedaviyi sürdürün• 4-6 haftada bir karaciğer enzimlerini yeniden kontrol edin

Değerler ≥3 x NÜS çıkmışsa• Statini kesin veya dozu azaltın, karaciğer enzimlerini 4-6 hafta içinde yeniden kontrol edin• ALT normale döndükten sonra tedavinin yeniden dikkatle başlatılması düşünülebilir.

Lipit düşürücü ilaçlar alan hastalarda kreatin fosfokinaz ne sıklıkla ölçülmelidir ?Tedaviden önce• Tedaviye başlamadan önce • Başlangıçta CK düzeyi >5 x NÜS ise ilaç tedavisine başlamayın, CK düzeyini yeniden kontrol edinİzlem• Rutin CK izlemi gerekli değildir• Hastada kas ağrıları gelişirse CK’yi kontrol edin,Yaşlılar, birlikte lipit düşürücü tedaviyle etkileşime giren başka tedaviler alanlar, birden fazla ilaç kullananlar, karaciğer ve böbrek hastaları gibi riskli hastaları miyopati ve CK yükselmesi konusunda bilinçlendirin

Lipit düşürücü tedavi alan hastada CK yükselirse ne yapalım?CK >5 x NÜS ise• Tedaviyi kesin, böbrek fonksiyonlarını ve CK düzeylerini 2 haftada bir

kontrol edin• Kas zorlanması gibi farklı nedenlerle CK’de geçici yükselme olasılığını

düşünün• CK yüksek düzeylerde kalırsa miyopatinin ikincil nedenlerini düşününCK ≤ 5 x NÜS ise• Kas rahatsızlığı belirtileri yoksa, statin tedavisine devam edin (hastalar

ortaya çıkabilecek belirtileri bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır; CK kontrollerine devam etmeyi düşünün)

• Kas rahatsızlığı belirtileri varsa, belirtileri ve CK düzeylerini düzenli aralarla izleyin

ÖnerilerLipitlerin ölçülmesi

Karaciğer ve kas enzimlerinin izlemi

Sınıfa Düzeyb

IIa C

aÖneri sınıfı.bKanıt düzeyi.HIV = insan immün yetersizlik virüsü; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol

AKS = akut koroner sendrom; ALT = alanin aminotransferaz; CK = kreatin fosfokinaz; NÜS = normalin üst sınırı.



Tedavinin güvenliliğini değerlendirme Statinler kullanıldığında, ilaç emniyeti için kan testlerinin yapılması önerilir. Örneğin başlangıçta tedavinin sakıncalı olduğu sınırlı sayıda hastayı tanımlamak için ALT ve kreatin kinaz testleri önerilir. Eşlik eden rahatsızlıkları olan yaşlılar, önceden kas rahatsızlığı belirtileri olan yüksek bir miyopati riski taşıyan hastalar veya etkileşim gös-teren ilaçları alanlarda en azından kreatin kinaz kontrol edilmelidir. Potansiyel toksik etkileri için 6 veya 12 ay aralarla hastanın izlenme-si önerilirse de bu değerlendirmelerin pek bir bilimsel temeli yok-tur. Sistematik bir gözden geçirme lipit düşürücü ilaçları alanlarda ilaca bağlı karaciğer toksisitesi görülme sıklığının bilinmediğini sap-tadı, geniş ölçekli randomize çalışmalarda az sayıda olgunun varlığını tespit etti. Güncel derlemeler uzun süreli lipit düşürücü tedavinin güvenliliğini desteklemektedir. Keratin fosfokinaz (CK) düzeyleri kas hasarı veya aşırı kas gücü isteyen egzersizlerle artabildiğinden rutin olarak bu testleri tekrarla-manın hiçbir öngördürücü değeri yoktur. Ancak, kas ağrıları ve zafi-yetiyle başvuran özellikle yaşlı hastalarda bu test hemen yapılmalı ve kreatin fosfokinaz düzeyi NÜS’ün 5 katını aşmışsa tedavi kesilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinin sonuçları NÜS’nin 3 katını aşmışsa alkol kullanımı veya alkole bağlı olmayan karaciğer hastalığı araştırıl-malı ve CK düzeyi izlenmelidir. Değerler yüksek düzeylerde sebat ederse statinler kesilmeli, düzeyler normale döndükten sonra izlem altında yeniden ihtiyatla statinlere başlanabilir. Bazı statinlerin kas semptomları (CK’deki değişiklerle ilişkili değil) veya karaciğer enzim değişiklikleriyle ilişkili olma ihtimali daha yüksektir. Tablo 33 lipit düşürücü tedavi altındaki hastalarda lipitler ve en-zimlerin izlemine ilişkin önerileri özetlemektedir.

12. Yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisine uyum nasıl iyileştirilebilir?Sigarayı bırakma, sağlıklı beslenme ve fiziksel açıdan aktif olma ko-ruyucu kardiyolojinin temel taşlarıdır. Bu yaşam tarzları en etkin biçimde usulüne uygun koruyucu tedavi programlarıyla gerçekleş-tirilir. Bu programlar ayrıca ilaç tedavilerine başlama ve yoğunluk-larını artırmak, tedavi hedeflerini gerçekleştirmek, olaysız sağkalımı iyileştiren uzun süreli uyum için de uygundur.220 Ancak günlük te-davide statinler genellikle en düşük dozda reçetelendirilmekte ve sıklıkla hedeflere ulaşmak için dozu yükseltilmemektedir. İlaveten, ilaca uzun süreli uyum yetersiz düzeydedir. Hastaların üçte biri veya daha fazlası bir yıl içinde statin tedavilerini kesmektedir. Statin dozunu yükseltememe ve bu tedaviye yetersiz uyum nedeniyle tüm koroner hastalarının yarısından çoğu ve beş yüksek riskli hastadan dördü lipit hedeflerine ulaşamamakta ve sonuçta bu koruyucu stra-tejilerden maksimal yararlar sağlayamamaktadır.221

O halde klinik pratikte karşılaşılan zorluklar hem damar hasta-lıkları olanlarda hem de KDH geliştirme riski yüksek kişilerde uy-gun olduğunda lipit hedeflerine ulaşma ve uyumu sağlama amacıyla dozu yükseltememekten kaynaklanmaktadır. Yaşam tarzı değişiklikleriyle ilgili sorunların çoğunun halen lipit düşürücü tedaviye uyumla ilişkili olanlara benzer olduğu varsayıl-maktadır. Yetersiz uyuma katkıda bulunan en önemli faktörlerden

ikisi kuşkusuz hastalığın belirti vermeyen ve yaşam boyu süren do-ğasıdır. Uyumun diğer olası belirleyicileri aşağıdaki faktörlerle ilişkili olabilir:

• yaş ve eğitim gibi demografik faktörler • hastanın dislipidemiyi anlayışı ve algılaması • sağlık bakımını üstlenenin tedaviyi uygulama yöntemi • hastalarla sağlık profesyonelleri arasındaki ilişkiler • sağlık sistemlerinin etkileri, ve • uzun süreli karmaşık ilaç rejimleri

Zayıf sosyoekonomik durum, okuma yazma bilmemek ve işsizlik yetersiz uyumun önemli risk faktörleridir. Hastayla ilişkili diğer önemli faktörler hastalığın anlaşılması ve kabul edilmesi, hastalığın sağlığa ilişkin risklerinin algılanması, tedavinin maliyeti ve yararları-nın bilincinde olma, hastalığın tedavisinin etkin biçimde takibine ve tedaviye ilişkin karar verme sürecine katılımı içerebilir.222

Tablo 34’te hastanın yaşam tarzı değişikliklerine uyumunu iyileş-tirmeye yardımcı olabilen bazı ipuçları verilmektedir. Tedaviye uyumun sorumluluğu tedaviyi üstlenen, hasta ve sağlık sistemi tarafından paylaşılmalıdır. İyi bir uyum için hastalarla teda-

• Hastayla iyi bir anlaşma zemini geliştirin.

• Yaşam tarzının, kardiyovasküler hastalığı nasıl etkilediğini hastanın anlamasını sağlayın. Bu kazanımına dayanarak yaşam tarzında yapacağı değişime nasıl sadık kalacağını anlatın.

• Değişikliğe karşı çıkan olası engelleri araştırın.

• Hastayla birlikte gerçekçi ve yüreklendirici bir yaşam tarzı planı tasarlayın.

• Hastanın değişiklik çabalarını destekleyin.

• Gerektiğinde ve mümkün olduğunda diğer uzmanları da sürece katın.

• İzlem ziyaretleri takvimi hazırlayın.

• Doz rejimini basitleştirin. Mümkünse günlük dozları ve hastanın birlikte aldığı ilaç sayısını azaltın.

• Daha düşük maliyetli alternatifler seçin.

• Açıkça anlaşılır yazılı ve sözlü direktifler verin.

• Uyum konusunda hastayla diyalog kurun.

• Tedavi rejimini hastanın yaşam tarzı ve gereksinmelerine göre düzenleyin.

• Hastayı bir ortak olarak tedavi sürecine katın.

• Davranışsal stratejiler uygulayın (anımsatıcı sistemler, ipuçları, kendi kendini izlem, geribildirim, pekiştirme)

Tablo 34 Yaşam tarzı değişikliklerine uyuma yardımcı olacak ipuçları

Tablo 35 Çoklu ilaç tedavilerine uyuma yardımcı olacak ipuçları



vilerini üstlenenler arasında iyi ilişkiler kurulması zorunludur. Em-pati, yargılayıcı olmayan bir tutum ve yardım, kolayca bulunabilirlik ve kaliteli bir iletişim ve etkileşim, sağlık mensuplarının hastaların tedaviye uyumunu belirleyici önemli özelliklerinden bir bölümünü oluşturmaktadır.223

Sağlık sistemlerine ilişkin sorunlar da uyumun desteklenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Düşük gelirli ülkelerin çoğunda ilaç stokları sınırlıdır, sıklıkla cepten ödeme yapmak gerekir. Sürdürü-lebilir mali destek, karşılanabilir maliyetler, güvenilir ilaç tedarik sistemleri hasta uyumunu önemli oranda etkilemektedir. Lipit dü-şürücü tedavinin bazı daha iyi bilinen belirleyicileri ilaç tedavisinin kendisiyle ilişkili olup ilacın tolere edilebilirliği, ilaç rejiminin karma-şıklığı, ilaç maliyetlerin ve tedavinin süresiyle ilişkilidir. Tablo 35’te çoklu ilaç tedavilerine uyumun iyileştirilmesine yardımcı olabilen bazı ipuçları verilmektedir. Örneğin, tedavi rejiminin karmaşıklığı yetersiz uyumun olası bir nedeni olarak tanımlanmış, tedaviyle ilişkili bir faktördür. Sık verilen dozlar, birlikte verilen ilaçların sayısı, ilaçlarda yapılan değişiklikler tedavi rejiminin karmaşıklığına katkıda bulunan faktörlerden bir bölümünü oluşturmaktadır. Bu faktörler bazı gözlemsel çalışma-larda araştırılmıştır. Günlük ilaç dozlarının sayısında azalma, tekli ilaç tedavileri, ilaçlarda daha az değişiklik yapılması tümüyle daha iyi uyumla ilişkilendirilmiştir. Uyuma daha iyi bir içgörü elde edilene kadar lipit düşürücü ilaç-larla tedaviye uymaları için hastalara yardımcı olacak çok yönlü önlemler adapte edilmelidir. Sağlık bakımını üstlenenler dislipidemi hastalarının yetersiz uyum düzeylerinin farkında olmalıdır. Hasta-larına yargılayıcı olmayan yapıcı bir yaklaşımla nasıl önerilerde bu-lunacaklarına, birincil hedefin hastalarına tedavi takvimine daha iyi

Kaynaklar1. Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R, Gray

A. European cardiovascular disease statistics, 2008 ed. European Heart Network 2008.

2. Pyörälä K, De Backer G, Graham I, Poole-Wilson P, Wood D. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology European Atherosclerosis Society European Society of Hypertension. Atherosclerosis 1994;110:121–161.

3. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434–1503.

4. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Cats VM, Orth-Gomer K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10:S1–S78.

5. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, Dallongeville J, De Backer G, Ebrahim S, Gjelsvik B, Herrmann-Lingen C, Hoes A, Humphries S, Knapton M, Perk J, Priori SG, Pyörälä K, Reiner Z, Ruilope L, Sans-Menendez S, Op Reimer WS, Weissberg P, Wood D, Yarnell J, Zamorano JL, Walma E,

Fitzgerald T, Cooney MT, Dudina A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Funck-Brentano C, Filippatos G, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Altiner A, Bonora E, Durrington PN, Fagard R, Giampaoli S, Hemingway H, Hakansson J, Kjeldsen SE, Larsen L, Mancia G, Manolis AJ, Orth-Gomer K, Pedersen T, Rayner M, Ryden L, Sammut M, Schneiderman N, Stalenhoef AF, Tokgözoglu L, Wiklund O, Zampelas A. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(Suppl 2):S1–S113.

6. Cooney MT, Dudina AL, Graham IM. Value and limitations of existing scores for the assessment of cardiovascular risk. A review for clinicians. J Am Coll Cardiol 2009;54:1209–1227.

7. Cooney MT, Dudina A, d’Agostino R, Graham IM. Cardiovascular risk estimation systems in primary prevention. Do they differ? Do they make a difference? Can we see the future? Circulation 2010;122:300–310.

8. Conroy R, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, De Bacquer D, Ducimetière P, Jousilahti P, Keil U, Njølstad I, Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Graham I. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.

9. D’Agostino RB Sr, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro JM, Kannel WB. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation 2008;117:743–753.

Avrupa Kardiyolojide Akreditasyon Kurulu (European Board for Accreditation in Cardiology [EBAC] ESC/EAS’ın Dislipidemilerin tedavisi kılavuzunun CME metnini akredite et-miştir. EBAC, Avrupa Birliği Tıp Uzmanları Birliğinin (European Union of Medical Specialists [UEMS]) Avrupa Sürekli Tıp Eğitimini Akreditasyon Konseyi (European Accreditation Council for Continuing Medical Education) kalite standartlarıyla uyumlu çalışan bir kuruluştur. EBAC/EACCME kılavuzlarıyla uyum içinde bu programa katılan yazarlar makalede yanlılığa neden olabilecek potansiyel çıkare çatışmalarını beyan etmişlerdir. Organizasyon Komitesi, CME aktivitelerinden önce katılımcılara programla ilgili tüm potansiyel çıkar çatışmalarını açıklama sorumluluğunu taşır. European Heart Journal Dergisi (http://cme.oxfordjournals.org/cg/hierarchy/oupcme_node;ehj) ve Avrupa Kardiyoloji Cemiyetinin (European Society of Cardiology http://www.escardia.org/guidelines) ilişkin internet sitelerinde CME akreditasyon soruları bulunabilir.

uyum sağlaması için yardımcı olunması gerektiği konusunda eğitim

almalıdırlar.

Hastaların gün boyunca lipit kontrolünü sağlamanın önemini an-

lamaları ve ilaçlarını rasyonel kullanmaları gerekir. Ayrıca, atlanmış

dozlarla nasıl başa çıkacaklarını, olumsuz olayları nasıl tanımlayacak-

larını, olumsuz olaylar meydana geldiğinde ne yapacaklarını kavra-

maları gerekir.

Uyum oranlarını anlamlı derecede iyileştirmede birçok girişimin

(örn: kendi başına tedavi uygulama eğitimi, ilaç yönetimi program-

ları, hemşire, eczacı ve tıp mensubu olmayan diğer sağlık perso-

nelinin uygulayacağı girişimlerin programları, izlem ve anımsatıcılar

gibi) etkili olduğu gösterilmiş ise de,224 bu girişimleri yalnız başlarına

kullanma eğilimi mevcuttur. Tek faktörlü yaklaşımın sınırlı bir etkin-

liğe sahip olması beklenebilir. Uyumu belirleyen faktörler etkileştiği

ve birbirlerinin etkilerini güçlendirdiklerinde etkinlik artmaktadır.

En etkili yaklaşımların çok seviyeli olduğu, başka bir deyişle birden

fazla sayıda girişimle birden fazla sayıda faktörü hedeflediği göste-

rilmiştir. Birkaç program çok seviyeli ekip yaklaşımlarını kullanarak

iyi sonuçlar aldıklarını göstermişlerdir. Gerçekten geleneksel, dok-

torun uygulamalarından bağımsız minimal ölçekte yapılandırılmış

sistemlerden ziyade yenilikçi, modifiye edilmiş sağlık bakım sistem-

lerinin kullanılmasını destekleyen yeterli sayıda kanıt mevcuttur.221

Bu kılavuzdaki ifadelerin çoğu yayınlanmış kanıtlarla desteklen-

mektedir. Yazılı metni destekleyen yayınların yalnızca küçük bir bö-

lümü kılavuzların aşağıdaki kısaltılmış referans listesinde yer almak-

tadır. ESC sanal sitesinde referansların tam bir listesi bulunabilir

(www.escardio.org/guidelines).



10. Cooney M, Dudina A, Bacquer DD, Fitzgerald A, Conroy R, Sans S, Menotti A, Backer GD, Jousilahti P, Keil U, Thomsen T, Whincup P, Graham I. How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:304–314.

11. Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D, Wilhelmsen L, Sans S, Menotti A, De Backer G, Jousilahti P, Keil U, Thomsen T, Whincup P, Graham I M. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611–616.

12. Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007;298:309–316.

13. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, Boersma E, Budaj A, Fernańdez-Avilés F, Fox KA, Hasdai D, Ohman EM, Wallentin L, Wijns W. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28: 1598–1660.

14. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, Filippatos G, Fox K, Huber K, Kastrati A, Rosengren A, Steg PG, Tubaro M, Verheugt F, Weidinger F, Weis M. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909–2945.

15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

16. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, de CraenA J, Knopp RH, Nakamura H, Ridker P, van Domburg R, Deckers JW. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.

17. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008;52: 1769–1781.

18. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389.

19. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301–1307.

20. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, Johnstone DE, Timmis G, Mitchell J, Limacher M, Kell S, Glasser SP, Grant J, Davis BR, Pfeffer MA, Braunwald E. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998;129:681–689.

21. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, Langendorfer A, Stein EA, Kruyer W, Gotto AM Jr. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615–1622.

22. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

23. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711–1718.

24. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215–3222.

25. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.

26. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG; PROSPER Study Group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at

Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623–1630.

27. Holdaas H, Fellstro¨m B, Jardine AG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P, Grönhagen-Riska C, Madsen S, Neumayer HH, Cole E, Maes B, Ambühl P, Olsson AG, Hartmann A, Solbu DO, Pedersen TR; Assessment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024–2031.

28. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than-average cholesterol concentrations, in the ANGLO-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158.

29. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: 685–696.

30. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E; A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292: 1307–1316.

31. Wanner C, Krane V, Ma¨rz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–248.

32. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294:2437–2445.

33. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J,Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.

34. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549–559.

35. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R, Tonkin AM, Sacks FM, Jackson G, Braunwald E; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of highdose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;46:1405–1410.

36. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A, Grande P, Gullestad L, Hjalmarson A, Hradec J, Jańosi A, Kamensky´ G, Komajda M, Korewicki J, Kuusi T, Mach F, Mareev V, McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F, Wedel H, Wikstrand J; CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248–2261.

37. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207.

38. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Ba¨rwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheimer R; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359: 1343–1356.

39. Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1231–1239.

40. Fellstro¨m BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, Chae DW, Chevaile A, Cobbe SM, Gro¨nhagen-Riska C, De Lima JJ, Lins R, Mayer G, McMahon AW, Parving HH, Remuzzi G, Samuelsson O, Sonkodi S, Sci D, Süleymanlar G, Tsakiris D, Tesar V, Todorov V, Wiecek A, Wüthrich RP, Gottlow M, Johnsson E, Zannad F; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–1407.



41. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:CD00481642.

42. The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302;1993–2000.

43. Langsted A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Fasting and nonfasting lipid levels: influence of normal food intake on lipids, lipoproteins, apolipoproteins, and cardiovascular risk prediction. Circulation 2008;118:2047–2056.

44. Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterol reduction and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2009;53:316–322.

45. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA 2007;298:299–308.

46. Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Colhoun H, Fuller J, France M, Hitman GA, Livingstone SJ, Neil HA, Newman CB, Szarek M, DeMicco DA, Durrington PN. Targets of statin therapy: LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Clin Chem 2009;55:473–480.

47. Taskinen MR, Barter PJ, Ehnholm C, Sullivan DR, Mann K, Simes J, Best JD, Hamwood S, Keech AC on behalf of the FIELD Study Investigators. Ability of traditional lipid ratios and apolipoprotein ratios to predict cardiovascular risk in people with type 2 diabetes. Diabetologia 2010;53:1846–1855.

48. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, Monroe HM, McQueen MJ, de Graaf J, Furberg CD. Meta-analysis of LDL-C, non-HDL-C and apo B as markers of cardiovascular risk. Circulation (in press).

49. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, White IR, Marcovina SM, Collins R, Thompson SG, Danesh J. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412–423.

50. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood InstituteWorkshop on lipoprotein(a) and cardiovascular disease: recent advances and future directions. Clin Chem 2003;49:1785–1796.

51. Nordestgaard BG, Chapman J, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts GF, Ginsberg H, Amarenco P, Catapano A, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Tybjærg-Hansen A, for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844–2853.

52. Jun M, Foote C, Lu J, Patel A, Nicholls SJ, Grobbee DE, Cass A, Chalmers J, Perkovic V. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375;1875–1884.

53. Holme I, Cater NB, Faergeman O, Kastelein JJP, Olsson AG, Tikkanen MJ, Larsen ML, Lindahl C, Pedersen T. Lipoprotein predictors of cardiovascular events in statin-treated patients with coronary heart disease. Insights from the Incremental Decrease in End-points through Aggressive Lipid-lowering Trial (IDEAL). Ann Med 2008;40:456–464.

54. Packard CJ. Small dense low-density lipoprotein and its role as an independent predictor of cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2006;17:412–417.

55. Mora S, Szklo M, Otvos JD, Greenland P, Psaty BM, Goff DC Jr, O’Leary DH, Saad MF, Tsai MY, Sharrett AR. LDL particle subclasses, LDL particle size, and carotid atherosclerosis in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis 2007;192:211–217.

56. Drenos F, Whittaker JC, Humphries SE. The use of meta-analysis risk estimates for candidate genes in combination to predict coronary heart disease risk. Ann Hum Genet 2007;71:611–619.

57. Wierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R. Familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance. BMJ 2008;337:a1095.

58. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, de Lemos JA, Blazing MA, McCabe CH, Califf RM, Braunwald E. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am J Cardiol 2007;100: 1047–1051.

59. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ. Reduction in C-reactive protein and LDL-cholesterol and cardiovascular event rates after intitiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175–1182.

60. Hu F, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002;288:2569–2578.

61. Grundy SM. Lipids, nutrition and coronary heart disease. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996.

62. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart diseases. Arch Intern Med 2009;169:659–669.

63. Mensink RP, Zock PL, Kester ADM, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003;77:1146–1155.

64. Mozaffarian D, Aro A, Willett WC. Health effects of trans-fatty acids: experimental and observational evidence. Eur J Clin Nutr 2009;63:S5–S21.

65. Brown L, Rosner B, Willet W, Sacks SM. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;69:30–42.

66. Keys A. Serum cholesterol response to dietary cholesterol. Am J Clin Nutr 1984; 40:351–359.

67. Abumweis SS, Barake R, Jones PJ. Plant sterols/stanols as cholesterol lowering agents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Food Nutr Res 2008;52: doi:10.3402/fnr.v52io.1811.

68. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992;56:320–328.

69. Sirtori CR, Galli C, Anderson JW, Arnoldi A. Nutritional and nutraceutical approaches to dyslipidemia and atherosclerosis prevention: focus on dietary proteins. Atherosclerosis 2009;203:8–17.

70. Shaw K, Gennat H, O’Rourke P, Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD003817.

71. Becker DJ, Gordon RY, Halbert SC, French B, Morris PB, Rader DJ. Red yeast rice for dyslipidemia in statin-intolerant patients: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:830–839.

72. Lu Z, Kou W, Du B, Wu Y, Zhao S, Brusco OA, Morgan JM, Capuzzi DM, Li S; Chinese Coronary Secondary Prevention Study Group. Effect of Xuezhikang, an extract from red yeast Chinese rice, on coronary events in a Chinese population with previous myocardial infarction. Am J Cardiol 2008;101:1689–1693.

73. Berthold HK, Unverdorben S, Degenhardt R, Bulitta M, Gouni-Berthold I. Effect of policosanol on lipid levels among patients with hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:2262–2269.

74. Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999;319:1523–1528.

75. Bantle JP, Raatz SK, Thomas W, Georgopoulos A. Effects of dietary fructose on plasma lipids in healthy subjects. Am J Clin Nutr 2000;72:1128–1134.

76. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, Griffen SC, Bremer AA, Graham JL, Hatcher B, Cox CL, Dyachenko A, Zhang W, McGahan JP, Seibert A, Krauss RM, Chiu S, Schaefer EJ, Ai M, Otokozawa S, Nakajima K, Nakano T, Beysen C, Hellerstein MK, Berglund L, Havel PJ. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J Clin Invest 2009; 119:1322–1334.

77. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, Knetzger KJ, Wharton MB, McCartney JS, Bales CW, Henes S, Samsa GP, Otvos JD, Kulkarni KR, Slentz CA. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002;347: 1483–1492.

78. Nordmann AJ, Nordmann A, Briel M, Keller U, Yancy WS Jr, Brehm BJ, Bucher HC. Effects of low-carbohydrate vs low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:285–293.

79. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997;65(5 Suppl):S1645–S1654.

80. Beulens JW, Rimm E, Ascherio A, Spiegelman D, Hendriks HFJ, Mukamal KJ. Alcohol consumption and risk for coronary heart disease among men with hypertension. Ann Intern Med 2007;146:10–19.

81. Rabkin SW. Effect of cigarette smoking cessation on risk factors for coronary atherosclerosis. A control clinical trial. Atherosclerosis 1984;53:173–184.

82. Ordovas JM. Genetic influences on blood lipids and cardiovascular disease risk: tools for primary prevention. Am J Clin Nutr 2009;89:1509S–1517S.

83. NCEP Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497.

84. Mattar M, Obeid O. Fish oil and the management of hypertriglyceridemia. Nutr Health 2009;20:41–49.

85. Liu S, Manson JE, Stampfer MJ, Holmes MD, Hu FB, Hankinson SE, Willett WC. Dietary glycemic load assessed by food-frequency questionnaire in relation to plasma high density-lipoprotein cholesterol and fasting plasma triacylglycerols in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2001;73:560–566.



86. Mooradian AD, Haas MJ, Wong NC. The effect of select nutrients on serum high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I levels. Endocr Rev 2006;27:2–16.

87. Kelly S, Frost G, Whittaker V, Summerbell C. Low glycaemic index diets for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD004467.

88. PASSCLAIM. Process for the assessment of scientific support for claims on foods: consensus on criteria. Eur J Nutr 2005;44:I/5–I/30.

89. Lea LJ, Hepburn PA. Safety evaluation of phytosterol-esters. Part 9: results of a European post-launch monitoring programme. Food Chem Toxicol 2006;44: 1213–1222.

90. Dewell A, Hollenbeck PL, Hollenbeck CB. A critical evaluation of the role of soy protein and isoflavone supplementation in the control of plasma cholesterol concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2006:91:772–780.

91. Rideout TC, Harding SV, Jones PJ, Fan MZ. Guar gum and similar soluble fibers in the regulation of cholesterol metabolism: current understandings and future research priorities. Vasc Health Risk Manag 2008;4:1023–1033.

92. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM for the Alpha Omega Trial Group. n-3 Fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010; 363:2015–2026.

93. Mas R, Castano G, Illinait J, Fernańdez L, Fernańdez J, Alemań C, Pontigas V, Lescay M. Effects of policosanol in patients with type II hypercholesterolemia and additional coronary risk factors. Clin Pharmacol Ther 1999;65:439–447.

94. Reiner Z, Tedeschi-Reiner E, Romic´ Z. Effects of rice policosanol on serum lipoproteins, homocysteine, fibrinogen and C-reactive protein in hypercholesterolaemic patients. Clin Drug Investig 2005;25:701–707.

95. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Doanto KA, Fruchart J-C, James PT, Loria CM, Smith SC. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640–1645.

96. Swain JF, McCarron PB, Hamilton EF, Sacks FM, Appel LJ. Characteristics of the diet patterns tested in the optimal macronutrient intake trial to prevent heart disease (OmniHeart): options for a heart-healthy diet. J Am Diet Assoc 2008; 108:257–265.

97. Howard BV, Van Horn L, Hsia J, Manson JE, Stefanick ML,Wassertheil-Smoller S, Kuller LH, LaCroix AZ, Langer RD, Lasser NL, Lewis CE, Limacher MC, Margolis KL, Mysiw WJ, Ockene JK, Parker LM, Perri MG, Phillips L, Prentice RL, Robbins J, Rossouw JE, Sarto GE, Schatz IJ, Snetselaar LG, Stevens VJ, Tinker LF, Trevisan M, Vitolins MZ, Anderson GL, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black HR, Brunner RL, Brzyski RG, Caan B, Chlebowski RT, Gass M, Granek I, Greenland P, Hays J, Heber D, Heiss G, Hendrix SL, Hubbell FA, Johnson KC, Kotchen JM. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006;295:655–666.

98. Harris WS, Mozaffarian D, Rimm E, Kris-Etherton P, Rudel LL, Appel LJ, Engler MM, Engler MB, Sacks F. Omega-6 fatty acids and risk for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Nutrition Subcommittee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2009;119:902–907.

99. Poli A, Marangoni F, Paoletti R, Mannarino E, Lupattelli G, Notarbartolo A, Aureli P, Bernini F, Cicero A, Gaddi A, Catapano A, Cricelli C, Gattone M, Marrocco W, Porrini M, Stella R, Vanotti A, Volpe M, Volpe R, Cannella C, Pinto A, Del Toma E, La Vecchia C, Tavani A, Manzato E, Riccardi G, Sirtori C, Zambon A. Non-pharmacological control of plasma cholesterol levels. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18: S1–S16.

100. Catapano AL. Perspectives on low-density-lipoprotein cholesterol goal achievement. Curr Med Res Opin 2009;25:431–447.

101. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 2010;375:735–742.

102. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population-based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c2197.

103. Garcia-Rodriguez LA, Masso´-Gonza´lez EL, Wallander MA, Johansson S. The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 100,000 statin

users in UK primary care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:943–952.104. Holoshitz N, Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Relative safety of gemfibrozil and feno-

fibrate in the absence of concomitant cerivastatin use. Am J Cardiol 2008;101: 95–97.

105. Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin–fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab 2009;11:89–94.

106. Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007; 99(Suppl):22C–31C.

107. Cziraky MJ, Willey VJ, Mckenney JM, Karnat SA, Fisher MD, Guyton JR, Jacobson TA, Davidson MH. Statin safety: an assessment using an administrative claims database. Am J Cardiol 2006;97:61C–68C.

108. Tyroler HA. Cholesterol and cardiovascular disease. An overview of Lipid Research Clinics (LRC) epidemiologic studies as background for the LRC Coronary Primary Prevention Trial. Am J Cardiol 1984;54:14C–19C.

109. Levy P Review of studies on the effect of bile acid sequestrants in patients with type 2 diabetes mellitus. Metab Syndr Relat Disord 2010;8(suppl 1):S9–S13.

110. Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B. Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence. Diabetes Obes Metab 2010;12:384–392.

111. SHARP Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010; 160;785–794.

112. Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Pharmacol Ther 2010;126:314–345.

113. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol 2010;24:19–28.

114. Zhao XQ, Krasuski RA, Baer J, Whitney EJ, Neradilek B, Chait A, Marcovina S, Albers JJ, Brown G. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis treatment study (FATS), the HDL-Atherosclerosis treatment study (HATS) and the Armed Forces regression Study (AFREGS). Am J Cardiol 2009;104: 1457–1464.

115. Huijgen R, Abbink EJ, Bruckert E, Stalenhoef AF, Imholz BP, Durrington PN, Trip MD, Eriksson M, Visseren FL, Schaefer JR, Kastelein JJ; Triple Study Group. Colesevelam added to combination therapy with a statin and ezetimibe in patients with familial hypercholesterolemia: a 12-week multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Clin Ther 2010;32:615–625.

116. Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, Vogt A, Eber B, Sosef F, Duffield E; EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol 2007;99:673–680.

117. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A, Millar JS Ikewaki K, Siegelman ES, Gregg RE, Rader DJ. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007;356: 148–156.

118. Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgway EC, Olsson AG, Carlsson B, Klein I, Baxter JD, Angelin B. Use of the thyroid hormone analogue eprotirome in statintreated dyslipidaemia. N Engl J Med 2010;362:906–916.

119. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375:998–1006.

120. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: longterm benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–1255.

121. Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL, Butterworth AS, Di Angelantonio E, Boekholdt SM, Ouwehand W, Watkins H, Samani NJ, Saleheen D, Lawlor D, Reilly MP, Hingorani AD, Talmud PJ, Danesh J. Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet 2010;375:1634–1639.

122. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyörälä K, Keil U; EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:121–137.

123. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Curr Opin Lipidol 2009;20:497–504.

124. Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, Huttunen JK, Kaitaniemi P, Koskinen P, Manninen V et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidaemia. N Engl J Med 1987;317:1237–1245.

˘



125. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J; Veterans Affairs High- Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410–418.

126. The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 2000;102:21–27.

127. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesa¨niemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d’Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M; The FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.

128. Davidson MH, Armani A, McKenney JM, Jacobson TA. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol 2007;99:3C–18C.

129. Taskinen M-R, Sullivan DR, Ehnholm C, Whiting M, Zannino D, Simes RJ, Keech AC, Barter PJ; FIELD Study Investigators. Relationships of HDL cholesterol, apoA-I, and ApoA-II with homocysteine and creatinine in patients with type 2 diabetes treated with fenofibrate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29: 950–955.

130. Kamanna VS, Kashyap ML. Mechanism of action of niacin. Am J Cardiol 2008;101: 20B–26B.

131. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;210:353–361.

132. Brown BG, Zhao XQ. Nicotinic acid, alone and in combinations, for reduction of cardiovascular risk. Am J Cardiol 2008;101:58B–62B.

133. Lee JM, Robson MD, Yu LM, Shirodaria CC, Cunnington C, Kylintireas I, Digby JE, Bannister T, Handa A, Wiesmannn F, Durrington PN, Channon KM, Neubauer S, Choudhury RP. Effects of high-dose modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1787–1794.

134. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Turco M, Miller M, Weissman NJ, Griffen L, Taylor AJ. The ARBITER 6-HALTS trial. Final results and the impact of medication adherence, dose and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010;55: 2721–2726.

135. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M, Kupelnick B, Chew P, Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis 2006;189;19–30.

136. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised openlabel, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369;1090–1098.

137. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summerbell CD, Ness AR, Moore HJ, Worthington HV, Durrington PN, Higgins JPT, Capps NE, Riemersma RA, Ebrahim SBJ, Davey Smith G. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ 2006;332:752–760.

138. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, Di Mascio R, Franzosi MG, Geraci E, Levantesi G, Maggioni AP, Mantini L, Marfisi RM, Mastrogiuseppe G, Mininni N, Nicolosi GL, Santini M, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Tucci C, Valagussa F; GISSI-Prevenzione Investigators. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897–1903.

139. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidaemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005;95:462–468.

140. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate+ statin versus gemfibrozil+any statin. Am J Cardiol 2005;95:120–122.

141. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574.

142. McKenney JM, Jones PH, Bays HE, Knopp RH, Kashyap ML, Ruoff GE, McGovern ME. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007;192:432–437.

143. Guyton JR, Brown BG, Fazio S, Polis A, Tomassini JE, Tershakovec AM. Lipid-altering efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin coadministered with extended-release niacin in patients with type IIa or type IIb hyperlipidaemia. J Am Coll Cardiol 2008;51:1564–1572.

144. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, Zhao XQ, Bisson BD, Fitzpatrick VF, Dodge HT. Regression of coronary artery disease as a result

of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990;323:1289–1298.

145. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583–1592.

146. Davidson MH, Stein EA, Bays HE, Maki KC, Doyle RT, Shalwitz RA, Ballantyne CM, Ginsberg HN; COMBination of prescription Omega-3 with Simvastatin (COMBOS) Investigators. Efficacy and tolerability of adding rescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007; 29:1354–1367.

147. Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators, Japan. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200:135–140.

148. The European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Triglyceride-rich lipoprotein and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011 (in press).

149. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, Grasso AW, Schoenhagen P, Hu T, Wolski K, Crowe T, Desai MY, Hazen SL, Kapadia SR, Nissen SE. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007;297: 499–508.

150. Poulter N. The impact of micronized fenofibrate on lipid subfractions and on reaching HDL-target levels in 7,098 patients with dyslipidaemia. Br J Cardiol 1999;6:682–685.

151. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, Kastelein JJ, Bittner V, Fruchart JC; Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007; 357:1301–1310.

152. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, Assmann G, Brown WV, Ceska R, Chapman MJ, Dodson PM, Fioretto P, Ginsberg HN, Kadowaki T, Lablanche JM, Marx N, Plutzky J, Reiner Z, Rosenson RS, Staels B, Stock JK, Sy R, Wanner C, Zambon A, Zimmet P. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K–34K.

153. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JP, Komajda M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC, Waters DD, Shear CL, Revkin JH, Buhr KA, Fisher MR, Tall AR, Brewer B; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357:2109–2122.

154. Veenkamp MS, de Graaf J, Bredie SJ, Hendriks JC, Demacker PN, Stalenhoef AF. Diagnosis of familial combined hyperlipidemia based on lipid phenotype expression in 32 families: results of a 5-year follow-up study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 274–282.

155. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, McDowell I, Durrington P, Seed M, Humphries SE. Reductions in all-cause, cancer and coronary mortality in statintreated patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008;29:2625–2633.

156. DeMott K, Nherera L, Shaw EJ, Minhas R, Humphries SE, Kathoria M, Ritchie G, Nunes V, Davies D, Lee P, McDowell I, Neil A, Qureshi N, Rowlands P, Seed M, Stracey H, Thorogood M, Watson M. Clinical guidelines and evidence review for familial hypercholesterolaemia: the identification and management of adults and children with familial hypercholesterolaemia. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners; 2008.

157. World Health Organization, Human Genetics Programme. Familial hypercholesterolemia: Report of a second WHO consultation. WHO/HGN/FH/Cons/99.2. Geneva: WHO; 1999.

158. Defesche JC, Lansberg PJ, Umans-Eckenhausen MA, Kastelein JJ. Advanced method for the identification of patients with inherited hypercholesterolemia. Semin Vasc Med 2004;4:59–65.

159. Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS, Maplebeck S, Cooper JA, Soutar AK, Naoumova T, Thompson GR, Seed M, Durrington PN, Miller JP, Betteridge DJ, Neil HA; Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group and Scientific Steering Committee. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet 2006;43: 943–949.

160. Whittall RA, Scartezini M, Li K, Hubbart C, Reiner Zˇ , Abraha A, Neil HA, Dedoussis G, Humphries SE. Development of a high-resolution melting method for mutation detection in familial hypercholesterolaemia patients. Ann Clin Biochem 2010;47:44–55.



161. Mehta PK, Baer J, Nell C, Sperling LS. Low-density lipoprotein apheresis as a treatment for hyperlipidaemia. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2009;11: 279–288.

162. Jonsdottir LS, Sigfusson N, Gudnason V, Sigvaldason H, Thorgeirsson G. Do lipids, blood pressure, diabetes, and smoking confer equal risk of myocardial infarction in women as in men? The Reykjavik Study. J Cardiovasc Risk 2002;9: 67–76.

163. Petretta M, Costanzo P, Perrone-Filardi P, Chiariello M. Impact of gender in primary prevention of coronary heart disease with statin therapy: a meta-analysis. Int J Cardiol 2010;138:25–31.

164. Walsh JME, Pignone M. Drug treatment of hyperlipidaemia in women. JAMA 2004;291:2243–2252.

165. Shufelt CL, Bayiey Merz C. Contraceptive hormone use and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:221–231

166. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Dettano R, Strickland OL, Wong ND, Crouse JR, Stein E, Cushman M; Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523–534.

167. Gransbo K, Melander O, Wallentin L, Lindback J, Stenestrand U, Carlsson J, Nilsson J. Cardiovascular and cancer mortality in very elderly post-myocardial infarction patients receiving statin treatment. J Am Coll Cardiol 2010;55: 1362–1369.

168. Mottillo S, Filion KB, Genest J, Joseph L, Pilote L, Poirier P, Rinfret S, Schiffrin EL, Eisenberg MJ. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:1113–1132.

169. Liu J, Grundy SM, Wang W, Smith SC Jr, Vega GL, Wu Z, Zeng Z, Wang W, Zhao D. Ten-year risk of cardiovascular indidence related to diabetes, prediabetes, and the metabolic syndrome. Am Heart J 2007;153:552–558.

170. Donahoe SM, Stewart GC, McCabe CH, Mohanavelu S, Murphy SA, Cannon CP, Antman EM. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes. JAMA 2007;298:765–775.

171. Adiels M, Olofsson S-O, Taskinen M-R, Boreń J. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:1225–1236.

172. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, Pardy C, D’Emden M, Tse D, Taskinen M-R, Ehnholm C, Keech A. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2009;32:493–498.

173. IIanne-Parikka P, Eriksson JG, Lindstrom J, Peltonen M, Aunola S, Hamalainen H, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Valle TT, Lahtela J, Uusitupa M, Tuomilehto J. Effect of lifestyle intervention on the occurrence of metabolic syndrome and its components in the Finnish diabetes prevention study. Diabetes Care 2008;31:805–807.

174. Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, Mercuri MF, Pedersen TR, Kjekshus J for the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation 2001;104:3046–3051.

175. Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus—a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2009;141:157–166.

176. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern ME. Benefits of niacin by glycemic status in patients with healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project). Am J Cardiol 2005;95:254–257.

177. Laing SP, Swerdlow AJ, Slater SD, Burden AC, Morris A, Waugh NR, Gatling W, Bingley PJ, Patterson CC. Mortality from heart disease in a cohort of 23,000 patients with insulin-treated diabetes. Diabetologia 2003;46:760–765.

178. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIprevenzione trial. Lancet 1999;354:447–455.

179. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Colonna G, Montinaro A. Effi- cacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary interventions: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:558–565.

180. Kjekshus J, Pedersen T, Olsson A, Færgeman O, Pyörälä K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail 1997;3:249–254.

181. Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, Ray KK, Sabatine MS, Jarolim P, Shui A, McCabe CH, Braunwald E; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Study. J Am Coll Cardiol 2006;47:2326–2331.

182. Kush KK, Waters DD, Bittner V, Deedewania PC, Kastelein JJP, Lewis SJ, Wenger NK. Effects of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure.

Subgroup analysis of the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation 2007;115:576–583.

183. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun CC, Davis BR, Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001–1009.

184. GISSI-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1223–1230.

185. Antonini-Canterin F, Zuppiroli A, Popescu BA, Granata G, Cervesato E, Piazza R, Pavan D, Nicolosi G. Effect of statins on the progression of bioprosthetic aortic valve degeneration. Am J Cardiol 2003;92:1479–1482.

186. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dykmans BA, Nicola P, Kvien TK, McInnes B, Haentzschel H, Gonzalez-Gay MA, Provan S, Semb A, Sidiropoulos P, Kitas G, Smulders YM, Soubrier M, Szekanecz Z, Sattar N, Nurmohamed MT. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–331.

187. Gladman DD, Ang M, Su L, Tom BD, Schentag CT, Farewell VT. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1131–1135.

188. Thorburn CM, Ward MM. Hospitalizations for coronary artery disease among patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003;48:2519–2523.

189. Hyre AD, Fox CS, Astor BC, Cohen AJ, Muntner P. The impact of reclassifying moderate CKD as a coronary heart disease risk equivalent on the number of US adults recommended lipid-lowering treatment. Am J Kidney Dis 2007;49:37–45.

190. de Jager DJ, Grootendorst DC, Jager KJ, van Dyk PC, Tomas LMJ, Ansell D, Collart F, Finne P, Heaf JG, De Meester J, Wetzels JFM, Rosendaal FR, Dekker FW. Cardiovascular and noncardiovascular mortality among patients starting dialysis. JAMA 2009;302:1782–1789.

191. Tonelli M, Keech A, Shepherd J, Sacks F, Tonkin A, Packard C, Pfeffer M, Simes J, Isles C, Furberg C, West M, Craven T, Curhan G. Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:3748–3754.

192. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005–2016.

193. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006–2016.

194. Douglas K, O’Malley PG, Jackson JL. Meta-analysis: the effect of statins on albuminuria. Ann Intern Med 2006;145:117–124.

195. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, Johnson JA, Yeatman L, Wang XM, Chia D, Terasaki PI, Sabad A, Cogert GA, Trosian K, Hamilton MA, Moriguchi JD, Kawata N, Hage A, Drinkwater DC, Stevenson LW. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333: 621–627.

196. Wenke K, Meiser B, Thiery J, Nagel D, von Scheidt W, Steinbeck G, Seidel D, Reichart B. Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation: a four-year randomized trial. Circulation 1997;96:1398–1402.

197. Page RL 2nd, Miller GG, Lindenfeld J. Drug therapy in the heart transplant recipient part IV: drug–drug interactions. Circulation 2005;111;230–239.

198. Navaneethan SD, Perkovic V, Johnson DW, Nigwekar SU, Craig JC, Strippoli GFM. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2009;2:CD005019.

199. Shaw SM, Chaggar P, Ritchie J, Shah MK, Baynes AC, O’Neill N, Fildes JE, Yonan N, Williams SG. The efficacy and tolerability of ezetimibe in cardiac transplant recipients taking cyclosporin. Transplantation 2009;87:771–775.

200. Mc Dermott MM, McDermott MM, Mandapat AL, Moates A, Albay M, Chiou E, Celic L, Greenland P. Knowledge and attitudes regarding cardiovascular disease risk and prevention in patients with coronary or peripheral arterial disease. Arch Intern Med 2003;163:2157–2162.

201. Hertzer NR. Basic data concerning associated coronary disease in peripheral vascular patients. Ann Vasc Surg 1987;1:616–620.

202. Maxwell HG, Jepson RG, Price JF, Leng GC. Lipid lowering for peripheral arterial disease of the lower limb. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD000123.

203. Kang S, Wu Y, Li X. Effects of statin therapy on the progression of carotid atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2004;177: 433–442.

204. Paraskevas KI, Hamilton G, Mikhailidis DP. Statins: an essential component in the management of carotid artery disease. J Vasc Surg 2007;46:373–386.

205. Amarenco P, Labreuche J, Lavalleé P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004;35:2902–2909.



206. Tedeschi-Reiner E, Strozzi M, Skoric B, Reiner Z. Relation of atherosclerotic changes in retinal arteries to the extent of coronary artery disease. Am J Cardiol 2005;96:1107–1109.

207. Paraskevas KI, Liapis CD, Hamilton G, Mikhailidis DP. Can statins reduce perioperative morbidity and mortality in patients undergoing non-cardiac vascular surgery? Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32:286–293.

208. Durazzo AE, Machado FS, Ikeoka DT, De Bernoche C, Monachini MC, Puech-Leão P, Caramelli B. Reduction in cardiovascular events after vascular surgery with atorvastatin: a randomized trial. J Vasc Surg 2004;39:967–976.

209. Schouten O, Boersma E, Hoeks SE, Benner R, van Urk H, van Sambeek MR, verhagen HJ, Kan NA, Dunkelgrun M, Bax JJ, Poldermans D; Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group. Fluvastatin and perioperative events in patients undergoing vascular surgery. N Engl J Med 2009;361:980–989.

210. Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009;8: 453–463.

211. Byington RP, Davis BR, Plehn JF, White HD, Baker J, Cobbe SM, Shepherd J. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) project. Circulation 2001;103:387–392.

212. Glass TR, Ungsedhapand C, Wolbers M, Weber R, Vernazza PL, Rickenbach M, Furrer H, Bernasconi E, Cavassini M, Hirschel B, Battegay M, Bucher HC; Swiss HIV Cohort Study. Prevalence of risk factors for cardiovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2006; 7:404–410.

213. Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Statins and fibrates for the treatment of hyperlipidaemia in HIV-infected patients receiving HAART. AIDS 2003;17: 404–410.

214. Lundgren JD, Battegay M, Behrens G, De Wit S, Guaraldi G, Katlama C, Martinez E, Nair D, Powderly WG, Reiss P, Sutinen J, Vigano A; EACS Executive Committee. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines on the prevention and management of metabolic diseases in HIV. HIV Med 2008;9: 72–81.

215. Van der Lee M, Sankatsing R, Schippers E, Vogel M, Fa¨tkenheuer G, van der Ven A, Kroon F, Rockstroh J, Wyen C, Baümer A, de Groot E, Koopmans P, Stroes E, Reiss P, Burger D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of combined

use of lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in HIV-infected patients. Antivir Ther 2007;12:1127–1132.

216. Wohl DA, Waters D, Simpson RJ Jr, Richard S, Schnell A, Napravnik S, Keys J, Eron JJ Jr, Hsue P. Ezetimibe alone reduces low-density lipoprotein cholesterol in HIV-infected patients receiving combination antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008;47:1105–1108.

217. Coodley GO, Jorgensen M, Kirschenbaum J, Sparks C, Zeigler L, Albertson BD. Lowering LDL cholesterol in adults: a prospective, community-based practice initiative. Am J Med 2008;121:604–610.

218. Law MR,Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423–1429.

219. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR; National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006;97:89C–95C.

220. Rasmussen JN, Chong A, Alten DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. JAMA 2007;297:177–186.

221. Wood DA, Kotseva K, Connolly S, Jennings C, Mead A, Jones J, Holden A, De Bacquer D, Collier T, De Backer G, Faergeman O; EUROACTION Study Group. Nurse-coordinated multidisciplinary, family-based cardiovascular disease prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary heart disease and asymptomatic individuals at high risk of cardiovascular disease: a paired, cluster-randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1999–2012.

222. Reiner Z, Sonicki Z, Tedeschi-Reiner E. Public perceptions of cardiovascular risk factors: the PERCRO survey. Prev Med 2010;51:494–496.

223. Reiner Z, Sonicki Z, Tedeschi-Reiner E. Physicians’ perception, knowledge and awareness of cardiovascular risk factors and adherence to prevention guidelines: the PERCRO-DOC survey. Atherosclerosis 2010;213:598–603.

224. Sloss EM, Solomon DH, Shekelle PG, Young RT, Saliba D, MacLean CH, Rubenstein LZ, Schnelle JF, Kamberg CJ, Wenger NS. Selecting target conditions for quality of care improvement in vulnerable older adults. J Am Geriatr Soc 2000; 48:363–369.

˘


ESC/EAS KILAVUZLARI

ESC/EAS Kılavuzları: Dislipidemilerin tedavisi: EklerAvrupa Kardiyoloji Cemiyeti (ESC) ve Avrupa Ateroskleroz Derneği (EAS) Dislipidemilerin Tedavisi Görev GrubuAvrupa Kardiyovasküler hastalıklardan Korunma ve Rehabilitasyon Derneğinin özel katkılarıyla geliştirilmiştir†

Yazarlar/Görev Grubu Üyeleri: Zeljko Reiner* (ESC Başkanı) (Hırvatistan) Alberico L. Catapano* (EAS Başkanı)* (İtalya), Guy De Backer (Belçika), Ian Graham (İrlanda), Marja-Riitta Taskinen (Finlandiya), Olov Wiklund (İsveç), Stefan Agewall (Norveç), Eduardo Alegria (İspanya), M. John Chapman (Fransa), Paul Durrington (Birleşik Krallık), Serap Erdine (Türkiye), Julian Halcox (Birleşik Krallık), Richard Hobbs (Birleşik Krallık), John Kjekshus (Norveç), Pasquale Perrone Filardi (İtalya), Gabriele Riccardi (İtalya), Robert F. Storey (Birleşik Krallık), David Wood (Birleşik Krallık)ESC Uygulama Kılavuzları Komiteleri (CPG) 2008–2010 ve 2010–2012 Komiteleri: Jeroen Bax (CPG Komite Başkanı 2010–2012), (Hollanda), Alec Vahanian (CPG Komite Başkanı 2008–2010) (Fransa), Angelo Auricchio (İsviçre), Helmut Baumgartner (Almanya), Claudio Ceconi (İtalya), Veronica Dean (Fransa), Christi Deaton (Birleşik Krallık), Robert Fagard (Belçika), Gerasimos Filippatos (Yunanistan), Christian Funck-Brentano (Fransa), David Hasdai (İsrail), Richard Hobbs (Birleşik Krallık), Arno Hoes (Hollanda), Peter Kearney (İrlanda), Juhani Knuuti (Finlandiya), Philippe Kolh (Belçika),Theresa McDonagh (Birleşik Krallık), Cyril Moulin (Fransa), Don Poldermans (Hollanda), Bogdan A. Popescu (Romanya), Zeljko Reiner (Hırvatistan), Udo Sechtem (Almanya), Per Anton Sirnes (Norveç), Michal Tendera (Polonya), Adam Torbicki (Polonya), Panos Vardas (Yunanistan), Petr Widimsky (Çek Cumhuriyeti), Stephan Windecker (İsviçre)

Kılavuzu gözden geçirenler: Christian Funck-Brentano (CPG Koordinatörü) (Fransa), Don Poldermans (Koordinatör Yardımcısı) (Hollanda), Guy Berkenboom (Belçika), Jacqueline De Graaf (Hollanda), Olivier Descamps (Belçika), Nina Gotcheva (Bulgaristan), Kathryn Griffith (Birleşik Krallık), Guido Francesco Guida (İtalya), Sadi Güleç (Türkiye),Yaakov Henkin (İsrail), Kurt Huber (Avusturya), Y. Antero Kesaniemi (Finlandiya), John Lekakis (Yunanistan), Athanasios J. Manolis (Yunanistan), Pedro Marques-Vidal (İsviçre), Luis Masana (İspanya), John McMurray (Birleşik Krallık), Miguel Mendes (Portekiz), Zurab Pagava (Gürcistan), Terje Pedersen (Norveç), Eva Prescott (Danimarka), Quitéria Rato (Portekiz), Giuseppe Rosano (İtalya), Susana Sans (İspanya), Anton Stalenhoef (Hollanda), Lale Tokgözoğlu (Türkiye), Margus Viigimaa (Estonya), M. E. Wittekoek (Hollanda), Jose Luis Zamorano (İspanya).

* İletişim adresleri: Zeljko Reiner (ESC Komite Başkanı), University Hospital Center Zagreb, School of Medicine, University of Zagreb, Salata 2, 10 000 Zagreb, Hırvatistan. Tel: +385 1 492 0019, Faks +385 1 481 8457, E-posta: [email protected] Alberico L. Catapano (EAS Komite başkanı), Pharmacological Science, University of Milan, Via Balzaretti, 9, 20133 Milano, İtalya. Tel: +39 02 5031 8302, Faks: +39 02 5031 8386, E-posta: [email protected]† Bu dokümanın geliştirilme sürecine katılmış olan diğer ESC kurulları: Dernekler: Heart Failure Association. (Kalp Yetersizliği Derneği)Çalışma Grupları: Kardiyovasküler Sistemin Farmakolojisi ve İlaç Tedavisi, Hipertansiyon, Kalp ve Tromboz (Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy, Hypertension and the Heart, Thrombosis.)

Kurullar: Kardiyoloji Pratiği, Birinci Basamak Kardiyovasküler Tedavi, Kardiyovasküler Görüntüleme (Cardiology Practice, Primary Cardiovascular Care, Cardiovascular Imaging) BU ESC ve EAS Kılavuzlarının içeriği yalnızca kişisel ve eğitsel kullanım için yayımlanmıştır. Ticari amaçlı kullanımı yasaktır. ESC Kılavuzlarının hiçbir bölümü ESC’nin yazılı izni olmaksızın tercüme edilemez veya herhangi bir şekilde yeniden basılamaz. European Heart Journal dergisinin yayımcısı Oxford Üniversitesi Basımevine (Oxford University Press) veya ESC adına bu çeşit izinleri verme yetkisine sahip taraflara yazılı talepte bulunularak izin alınabilir.

Feragatname. ESC Kılavuzları, yazıldıkları tarihte mevcut kanıtları dikkatle ele aldıktan sonra ESC ve EAS’ın vardığı görüşleri ifade etmektedir.Sağlık profesyonellerinin klinik kararlar verirken bu kanıtları tam olarak dikkate almaları teşvik edilir. Ancak kılavuzlar, bireysel hasta koşullarında, o hastayla, uygun ve gerekli olduğunda hastaların hamisi veya bakıcısıyla istişare sırasında uygun kararlar verirken sağlık profesyonellerinin bireysel sorumluluklarını gözardı etmemektedir. Ayrıca, reçete yazma sırasında ilaçlar ve cihazlara ilişkin kurallar ve düzenlemeleri doğrulamak da sağlık profesyonelinin sorumluluğu altındadır.

©2011 The European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Association. Her hakkı saklıdır. İzinler için e-posta adresi: [email protected]ürk Kardiyoloji Derneği Arşivi 2011 Ek 4

A V R U P A KARDİYOLOJİ DERNEĞİ®

˘

˘

˘

Dislipidemilerin tedavisi: Ekler


ESC sanal ağ ekleri:

Ek I. SCORE çizelgeleri: yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol

Ek II. Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol hedefine ulaşmada

pratik yaklaşım

Ek III. Statin metabolizmasına katılan enzimatik yolakların inhibitörleri

ve tetikleyicileri

Ek IV. Ek kaynaklar (Kılavuzların İçindekiler bölümlerinde verilen)

1. Önsöz

2. Giriş

2.1 Sorunun kapsamı

2.2 Dislipidemiler


3.1 Toplam kardiyovasküler riskin tahmini

3.2 Risk düzeyleri

4. Laboratuvar lipit ve apolipoprotein parametrelerinin

değerlendirilmesi

5. Tedavi hedefleri

6. Plazma lipit profilini iyileştirmek için yaşam tarzı değişiklikleri

6.1 Yaşam tarzının total kolesterol ve düşük yoğunluklu

lipoprotein kolesterol düzeyleri üzerine etkisi

6.2 Yaşam tarzının trigliserit düzeylerine etkisi

6.3 Yaşam tarzının yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol

düzeyleri üzerine etkisi

6.4 Plazma lipit değerleri üzerine etkili diyet katkıları ve

fonksiyonel besinler

6.5 Yaşam tarzı önerileri

7. Hiperkolesterolemi tedavisi için kullanılan ilaçlar

7.1 Statinler

7.2 Safra asidi sekestranları

7.3 Kolesterol emilim inhibitörleri

7.4 Nikotinik asit

7.5 İlaç kombinasyonları

7.5.1 Statinler ve safra asidi sekestranları

7.5.2 Statinler ve kolesterol emilim inhibitörleri

7.5.3 Diğer kombinasyonlar

7.6 Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi

7.7 Geleceğe yönelik bakış açıları

8. Hipertrigliseridemi tedavisi için kullanılan ilaçlar 8.1 Hipertrigliserideminin tedavisi 8.2 Fibratlar 8.3 Nikotinik asit 8.4 n-3 yağ asitleri 8.5 İlaç kombinasyonları 8.5.1 Statinler ve fibratlar 8.5.2 Statinler ve nikotinik asit 8.5.3 Statinler ve n-3 yağ asitleri 9. Yüksek yoğunluklu lipoproteini (HDL) etkileyen ilaçlar 9.1 Statinler 9.2 Fibratlar 9.3 Nikotinik asit 9.4 Kolesterilester transfer protein inhibitörleri 9.5 Geleceğe yönelik bakış açıları10. Farklı klinik durumlarda dislipidemilerin tedavisi 10.1 Ailesel dislipidemiler 10.1.1 Ailesel kombine hiperlipidemi 10.1.2 Ailesel hiperkolesterolemi 10.1.3 Ailesel disbetalipoproteinemi 10.1.4 Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği 10.1.5 Lipoprotein metabolizmasının başka genetik bozuklukları 10.2 Çocuklar 10.3 Kadınlar 10.4 Yaşlılar 10.5 Metabolik sendrom ve diyabet 10.6 Akut koroner sendrom hastalarıyla perkütan koroner girişim geçiren hastalar 10.7 Kalp yetersizliği ve kalp kapağı hastalıkları 10.8 Otoimmün hastalıklar 10.9 Böbrek hastalığı 10.10 Transplantasyon hastaları 10.11 Periferik atardamar hastalığı 10.12 İnme 10.13 İnsan immünyetersizlik virüsü enfeksiyonu kapmış hastalar 11. Lipit düşürücü ilaç tedavisi altında olan hastalarda lipitler ve enzimlerin izlenmesi 12. Yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisine uyum nasıl iyileştirilebilir?

ESC’nin sanal ağında (www.escardio.org/guidelines) yazarlar ve metni gözden geçirenlere ilişkin bilgilendirme formları bulunabilir.

Anahtar sözcükler: dislipidemi • kolesterol • trigliseritler • tedavi • kardiyovasküler hastalıklar • kılavuzlar

İçindekiler



Ek I. SCORE çizelgeleri : yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (dahil)

KADINLAR

Yaş

ERKEKLER

Sigara kullanmayanlar Sigara kullanmayanlarSigara kullananlar Sigara kullananlar


Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)

Düşük riskli bölgeler için SCORE çizelgesi - HDL-K= 0,8 mmol/L (30 mg/dL)



KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)





KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)



KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)




Yüksek riskli bölgeler için SCORE çizelgesi - HDL-K= 0,8 mmol/L (30 mg/dL)

KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)



KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)





KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an

bası

ncı

(m

mH

g)



KADINLAR

Yaş

ERKEKLER



Sist

olik k

an b

asın

cı (

mm

Hg)




Şekil Statinlerin tedavi eşdeğerliği üzerine sistematik bir gözden geçirme ve metaanaliz: Dozlara göre LDL-K’de oluşan azalma (%)

Ek II. Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) hedefine ulaşmaya yönelik pratik bir yaklaşım

Önerilen yaklaşım hedeften ne kadar uzaklaşıldığının tahmin edilmesini gerektirir. Aşağıdaki tablo kullanılarak bu hesaplama kolayca yapılabi-lir. Hedeften ne kadar uzaklaşıldığı belirlendikten sonra, statin tedavisiyle alınabilecek ortalama yanıt ve aşağıdaki şekilde tanımlanmış hedefe ulaşmada yardımcı olabilen ilaçlar belirlenebilir. Statini tolere edememe, hastanın klinik durumu ve birlikte verilen ilaçlarla olası etkileşimler de dikkate alınmalıdır.

Tablo İlk ölçülen LDL-K değerinin bir fonksiyonu olarak hedeflere ulaşmak için LDL-K düzeyinde olması istenen azalma (%)

Hedeflenen LDL-K değerine ulaşmak için gerekli LDL-K azalması (%)İlk (başlangıç)LDL-K düzeyi

Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther. 2010;35:139-151Mukhtar RY, et al. Int J Clin Pract. 2005;59(2):239-252



Ek III. Statin metabolizmasına katılan enzimatik yolakların inhibitörleri ve tetikleyicileri

Daha fazla bilgi için ABD FDA sanal ağında sağlık profesyonellerine ilişkin bilgilerin ilaçlar bölümüne bkz www.fda.gov/Drugs/ResourcesFor You/ HealthProfessionals/default.htm

CYPSubstratları

Taşıyıcı protein

substratları

UGTsubstratları

Inhibitörler

Inhibitörler

Tetikleyiciler

Tetikleyiciler

Inhibitörler Tetikleyiciler

CYP3A4 Atorvastatin, lovastatin, simvastatin

CYP2C9 Fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin

MDR/P-gpAtorvastatin,lovastatin,pravastatin,simvastatin,pitavastatin

OATP1B1 Statinlerin tümü

Atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin

Ketokonazol, flukonazol, amiodaron, sulfafenazol, oksandrolone, dronedaron, varfarin

Ritonavir, siklosporin, verapamil, eritromisin, ketokonazol, itrakonazol, kinidin, elakridar

Siklosporin, rifampisin, gemfibrozil,gemfibrozil-O-glukuronit, klaritromisin, eritromisin, roksitromisin, telitromisin, indinavir, ritonavir, sakinavir

Gemfibrozil, siklosporin

Ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, eritromisin, klaritromisin, trisiklik antidepresanlar, nefazodon, venlafaksin, fluvoksamin, floksetin, sertralin, siklosporin A, takrolimus, mibefradil, amiodaron, danazol, diltiazem, verapamil, proteaz inhibitörleri, midazolam, kortikosteroitler, greyfurt suyu, tamoksifen

Fenitoin,fenobarbital,barbituratlar,rifampin,deksametazon,siklofosfamit,karbamazepin,omeprazol,sarı kantaron

Rifampisin,fenobarbital,fenitoin

Rifampisin, sarı kantaron

Rifampisin



Ek IV. İlave kaynaklar ESC/EAS dislipidemilerin tedavisi kılavuzunun tam metnindeki liste-ye ilave edilen kaynaklar bölümlere göre sıralanmıştır.

1. Önsöz2. Giriş Herhangi bir ek kaynak yok


• Ankle Brachial Index Collaboration, Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, Folsom AR, Hirsch AT, Dramaix M, DeBacker G, Wautrecht JC, Kornitzer M, Newman AB, Cushman M, Sutton-Tyrrell K, Fowkes FG, Lee AJ, Price JF, d’Agostino RB, Murabito JM, Norman PE, Jamrozik K, Curb JD, Masaki KH, Rodr´ıguez BL, Dekker JM, Bouter LM, Heine RJ, Nijpels G, Ste-houwer CD, Ferrucci L, McDermott MM, Stoffers HE, Hooi JD, Knottnerus JA, Ogren M, Hedblad B, Witteman JC, Breteler MM, Hunink MG, Hofman A, Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Hiatt WR, Hamman R, Resnick HE, Guralnik J, McDer-mott MM. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA 2008;300:197–208.

• Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, Lonn E, Kendall CB, Mohler ER, Najjar SS, Rem-bold CM, Post WS; American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascu-lar disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J Am Soc Echocardiogr 2008;21:93–111.

• Miller JM, Rochitte CE, Dewey M, Arbab-Zadeh A, Niinuma H, Gottlieb I, Paul N, Clouse ME, Shapiro EP, Hoe J, Lardo AC, Bush DE, de Roos A, Cox C, Brinker J, Lima JA. Diagnostic performance of coronary angiography by 64-row CT. N Engl J Med 2008;359:2324–2336.

• Aktas MK, Ozduran V, Pothier CE, Lang R, Lauer MS. Global risk scores and exer-cise testing for predicting all-cause mortality in a preventive medicine program. JAMA 2004;292:1462–1468.

• Catapano AL, Pedersen TR, De Backer G, Averting a pandemic health crisis in Eu-rope by 2020: what physicians need to know regarding cholesterol management. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:340–345.

• Vartiainen E, Jousilahti P, Alfthan G, Sundvall J, Pietinen P, Puska P. Cardiovascular risk factor changes in Finland, 1972–1997. Int J Epidemiol 2000;29:49–56.

• Wilson P, Pencina M, Jacques P, Selhub J, D’Agostino R, O’Donnell. C-reactive protein and reclassification of cardiovascular risk in the Framingham Heart Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008;1:92–97.

4. Laboratuvar lipit ve apolipoprotein parametrelerinin değerlen-dirilmesi

• Ridker PM, Rifai N, Cook NR, Bradwin G, Buring JE. Non-HDL cholesterol, apo-lipoproteins A-I and B100, standard lipid measures, lipid ratios, and CRP as risk factors for cardiovascular disease in women. JAMA 2005;294:326–333.

• Gotto AM Jr. Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:22Q–25Q.

• Ridker PM. Fasting versus nonfasting triglycerides and the prediction of cardio-vascular risk: do we need to revisit the oral triglyceride tolerance test? Clin Chem 2008;54:11–13.

• Abdel-Maksoud MF, Hokanson JE. The complex role of triglycerides in cardiovas-cular disease. Semin Vasc Med 2002;2:325–333.

• Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ, Karanicolas PJ, Akl EA, Wu P, Blechacz B, Bassler D, Wei X, Sharman A, Whitt I, Alves da Silva S, Khalid Z, Nordmann AJ, Zhou Q, Walter SD, Vale N, Bhatnagar N, O’Regan C, Mills EJ, Bucher HC, Montori VM, Guyatt GH. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92.

• Barter PJ, Ballantyne CM, Carmena R, Castro Cabezas M, Chapman MJ, Couture P, de Graaf J, Durrington PN, Faergeman O, Frohlich J, Furberg CD, Gagne C, Haffner SM, Humphries SE, Jungner I, Krauss RM, Kwiterovich P, Marcovina S, Packard CJ, Pearson TA, Reddy KS, Rosenson R, Sarrafzadegan N, Sniderman AD, Stalenhoef AF, Stein E, Talmud PJ, Tonkin AM, Walldius G, Williams KM. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel. J Intern Med 2006;259:247–258.

• van der Steeg WA, Boekholdt SM, Stein EA, El-Harchaoui K, Stroes ES, Sandhu MS, Wareham NJ, Jukema JW, Luben R, Zwinderman AH, Kastelein JJ, Khaw KT. Role of the apolipoprotein B–apolipoprotein A-I ratio in cardiovascular risk as-

sessment: a case–control analysis in EPIC-Norfolk. Ann Intern Med 2007; 146:640–648.

• Langlois MR, Blaton VH. Historical milestones in measurement of HDL-cholesterol: impact on clinical and laboratory practice. Clin Chim Acta 2006;369:168–178.

• Nazir DJ, Roberts RS, Hill SA, McQueen MJ. Monthly intra-individual variation in lipids over a 1-year period in 22 normal subjects. Clin Biochem 1999;32:381–389.

• Hellerud C, Burlina A, Gabelli C, Ellis JR, Nyholm PG, Lindstedt S. Glycerol meta-bolism and the determination of triglycerides—clinical, biochemical and molecular findings in six subjects. Clin Chem Lab Med 2003;41:46–55.

• Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracen-trifuge. Clin Chem 1972;18:499–502.

• Wilder LB, Bachorik PS, Finney CA, Moy TF, Becker DM. The effect of fasting sta-tus on the determination of low-density and high-density lipoprotein cholesterol. Am J Med 1995;99:374–377.

• Bachorik PS, Ross JW. National Cholesterol Education Program recommendati-ons for measurement of low-density lipoprotein cholesterol: executive summary. The National Cholesterol Education Program Working Group on Lipo-protein Measurement. Clin Chem 1995;41:1414–1420.

• Nauck M, Warnick GR, Rifai N. Methods for measurement of LDL-cholesterol: a critical assessment of direct measurement by homogeneous assays versus calcula-tion. Clin Chem 2002;48:236–254

• Benn M, Nordestgaard BG, Jensen GB, Tybjaerg-Hansen A. Improving predic-tion of ischemic cardiovascular disease in the general population using apo-lipoprotein B: the Copenhagen City Heart Study. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2007;27:661–670.

• Warnick GR, Nauck M, Rifai N. Evolution of methods for measurement of HDL-cholesterol: from ultracentrifugation to homogeneous assays. Clin Chem 2001;47: 1579–1596.

• Marcovina S, Packard CJ. Measurement and meaning of apolipoprotein AI and apolipoprotein B plasma levels. J Intern Med 2006;259:437–446.

• Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Ledue TB, Craig WY, Marcovina S, Navo-lotskaia O. Reference distributions for apolipoproteins AI and B and the apolipop-rotein B/AI ratios: a practical and clinically relevant approach in a large cohort. J Clin Lab Anal 2006;20:209–217.

• Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Ledue TB, Marcovina S, Navolotskaia O. Reference distributions for apolipoproteins AI and B and B/AI ratios: comparison of a large cohort to the world’s literature. J Clin Lab Anal 2006;20:218–226.

• Walldius G, Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardio-vascular disease and a target for lipid-lowering therapy – a review of the evidence. J Intern Med 2006;259:493–519.

• Thompson A, Danesh J. Associations between apolipoprotein B, apolipoprotein AI, the apolipoprotein B/AI ratio and coronary heart disease: a literature-based meta-analysis of prospective studies. J Intern Med 2006;259:481–492.

• McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S, Sniderman A, Probstfield J et al. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial in-farction in 52 countries (the INTERHEART study): acase–control study. Lancet 2008;372:224–233.

• Sniderman AD. The apoB/apoA-I ratio and insulin resistance: sorting out the me-tabolic syndrome. Eur Heart J 2007;28:2563–2564.

• Sniderman AD, Faraj M. Apolipoprotein B, apolipoprotein A-I, insulin resistance and the metabolic syndrome. Curr Opin Lipid 2007;18:633–637.

• Sniderman AD, Hogue JC, Bergeron J, Gagne C, Couture P. Non-HDL choleste-rol and apoB in dyslipidaemia. Clin Sci (Lond) 2008;114:149–155.

• Sniderman AD, Marcovina SM. Apolipoprotein A1 and B. Clin Lab Med 2006;26: 733–750.

• Kastelein JJ, van der Steeg WA, Holme I, Gaffney M, Cater NB, Barter P, Deed-wania P, Olsson AG, Boekholdt SM, Demicco DA, Szarek M, LaRosa JC, Pedersen TR, Grundy SM; TNT Study Group; IDEAL Study Group. Lipids, apoli-poproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circula-tion 2008;117:3002–3009.

• Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009; 301:2331–2339.

• Anuurad E, Boffa MB, Koschinsky ML, Berglund L. Lipoprotein(a): a unique risk factor for cardiovascular disease. Clin Lab Med 2006;26:751–772.

• Berglund L, Anuurad E. Role of lipoprotein(a) in cardiovascular disease current and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2008;52:132–134.

• Berglund L, Ramakrishnan R. Lipoprotein(a): an elusive cardiovascular risk factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:2219–2226.

• El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kuivenhoven JA, Otvos JD, Wa-reham NJ et al. Value of low-density lipoprotein particle number and size as



predictors of coronary artery disease in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk Prospective Population Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:547–553.

• St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR, MauriegeP, Bernard PM, Despres JP, Hut-ten BA, Kastelein JJ, Khaw KT, Boekholdt SM. Low-density lipoprotein subfrac-tions and the long-term risk of ischemic heart disease in men: 13-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:553–559.

• Koba S, Hirano T, Ito Y, Tsunoda F, Yokota Y, Ban Y, Iso Y, Suzuki H, Katagiri T. Significance of small dense low-density lipoprotein-cholesterol concentrations in relation to the severity of coronary heart diseases. Atherosclerosis 2006;189: 206–214.

• Kathiresan S, Otvos JD, Sullivan LM, Keyes MJ, Schaefer EJ, Wilson PW, D’Agostino RB, Vasan RS, Robins SJ. Increased small low-density lipoprotein par¬ticle num-ber: a prominent feature of the metabolic syndrome in the Framingham Heart Study. Circulation 2006;113:20–29.

• Humphries SE, Norbury G, Leigh S, Hadfield SG, Nair D. What is the clinical utility of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? Curr Opin Lipid 2008;19:362–368.

• Janssens AC, Aulchenko YS, Elefante S, Borsboom GJ, Steyerberg EW, van Duijn CM. Predictive testing for complex diseases using multiple genes: fact or fiction? Genet Med 2006;8:395–400.

• Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S, Bo-ekholdt SM, Khaw KT, Gudnason V. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western pros-pective studies. Circulation 2007;115:450–458.

5. Tedavi hedefleri

• Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.

• Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143–3421.

• Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH, Wit-zum JL. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consen¬sus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512–1524.

• Sniderman A, Solhpour A. Targeting targets for LDL-lowering therapy: lessons from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Clin Chem 2009; 55:391–393.

• Gotto AM Jr. Establishing the benefit of statins in low- to-moderate-risk primary prevention: the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AF-CAPS/TexCAPS). Atheroscler Suppl 2007;8:3–8.

6. Plazma lipit profilini iyileştirmeye yönelik yaşam tarzı değişiklikleri

• Shaefer EJ. Lipoproteins, nutrition and heart disease. Am J Clin Nutr 2002;75: 191–212.

• Keys A, Mickelsen O, Miller EO, Chapman CB. The relation in man between cholesterol levels in the diet and in the blood. Science 1950;112:79–81.

• Denke MA. Dietary fats, fatty acids, and their effects on lipoproteins. Curr Ather-oscler Rep 2006;8:466–471.

• Lichtenstein AH. Thematic review series: patient-oriented research. Dietary fat, carbohydrate, and protein: effects on plasma lipoprotein patterns. J Lipid Res 2006;47:1661–1667.

• Mensink RP. Effects of stearic acid on plasma lipid and lipoproteins in humans. Lipids 2005;40:1201–1205.

• Connor WE, De Francesco CA, Connor SL. n-3 fatty acids from fish oil. Effects on plasma lipoproteins and hypertriglyceridemic patients. Ann NY Acad Sci 1993;683: 16–34.

• Shekelle RB, Stamler J. Dietary cholesterol and ischaemic heart disease. Lancet 1989;1:1177–1179.

• Ye SQ Jr., Kwiterovich PO Jr. Influence of genetic polymorphisms on responsive-ness to dietary fat and cholesterol. Am J Clin Nutr 2000;72:p1275S–1284S.

• Riccardi G, Rivellese AA. Dietary treatment of the metabolic syndrome: the opti-mal diet. Br J Nutr 2000;83:S143–S148.

• Myers J. Exercise and cardiovascular health. Circulation 2003;107:E2–E5. • Riccardi G, Aggett P, Brighenti F, Delzenne N, Frayn K, Nieuwenhuizen A, Pan-

nemans D, Theis S, Tuijtelaars S, Vessby B. PASSCLAIM—body weight regulation, insulin sensitivity and diabetes risk. Eur J Nutr 2004;43(Suppl 2):II7–II46.

• Chan DC, Watts GF, Ng TW, Yamashita S, Barrett PH. Effect of weight loss on markers of triglyceride-rich lipoprotein metabolism in the metabolic syndrome. Eur J Clin Invest 2008;38:743–751.

• Riccardi G, Giacco R, Rivellese AA. Dietary fat, insulin sensitivity and the metabo-lic syndrome. Clin Nutr 2004;23:447–456.

• Rivellese AA, Giacco R, Annuzzi G, De Natale C, Patti L, Di Marino L, Minerva V, Costabile G, Santangelo C, Masella R, Riccardi G. Effects of monounsaturated vs. saturated fat on postprandial lipemia and adipose tissue lipases in type 2 diabetes. Clin Nutr 2008;27:133–141.

• Riccardi G, Rivellese AA, Giacco R. Role of glycemic index and glycemic load in the healthy state, in prediabetes, and in diabetes. Am J Clin Nutr 2008;87:269S–274S.

• Mann JI, Cummings JH, Englyst HN, Key T, Liu S, Riccardi G, Summerbell G, Uauy R, van Dam RM, Venn B, Vorster HH, Wiseman M. FAO/WHO Scientific Update on carbohydrates in human nutrition: conclusions. Eur J Clin Nutr 2007; 61(Suppl 1):S132–S137.

• Stanhope KL, Havel PJ. Fructose consumption: considerations for future research on its effects on adipose distribution, lipid metabolism, and insulin sensitivity in humans. J Nutr 2009;139:1236S–1241S.

• Hollenbeck CB. Dietary fructose effects on lipoprotein metabolism and risk for coronary artery disease. Am J Clin Nutr 1993;58(5 Suppl):800S–809S.

• Taskinen MR, Nikkilä EA, Välimäki M, Sane T, Kuusi T, Kesäniemi A, Ylikahri R. Alcohol-induced changes in serum lipoproteins and in their metabolism. Am Heart J 1987;113:458–464.

• Rivellese AA, Iovine C, Ciano O, Costagliola L, Galasso R, Riccardi G, Vaccaro O. Nutrient determinants of postprandial triglyceride response in a population-based sample of type II diabetic patients. Eur J Clin Nutr 2006;60:1168–1173.

• Annuzzi G, De Natale C, Iovine C, Patti L, Di Marino L, Coppola S, Del Prato S, Riccardi G, Rivellese AA. Insulin resistance is independently associated with post-prandial alterations of triglyceride-rich lipoproteins in type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:2397–2402.

• Iovine C, Gentile A, Hattemer A, Pacioni D, Riccardi G, Rivellese AA. Self-monitoring of plasma triglyceride levels to evaluate postprandial response to dif-ferent nutrients. Metabolism 2004;53:620–623.

• Rivellese AA, Maffettone A, Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K, Berglund L, Louheranta A, Meyer BJ, Riccardi G. Effects of dietary saturated, monounsatu-rated and n-3 fatty acids on fasting lipoproteins, LDL size and post-prandial lipid metab¬olism in healthy subjects. Atherosclerosis 2003;167:149–158.

• Ford ES, Liu S. Glycemic index and serum high-density lipoprotein cholesterol concentration among US adults. Arch Intern Med 2001;161:572–576

• Bellisle F, Diplock AT, Hornstra G, Koletzko B, Roberfroid M, Salminen S, Saris WHM. Functional food science in Europe. Br J Nutr 1998;80(Suppl 1):S3–S4.

• Rudkowska I, Jones PJ. Functional foods for the prevention and treatment of car-diovascular diseases: cholesterol and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5: 477–490.

• Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safetyaspects. Am J Cardiol 2005:96:15D–22D.

• Ostlund RE Jr. Phytosterols and cholesterol metabolism. Curr Opin Lipidol 2004;15: 37–41.

• Tikkanen MJ. Plant sterols and stanols. Handb Exp Pharmacol 2005;170:215–230. • Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of

soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333:276–282. • Reiner Z, Tedeschi-Reiner E. Rice policosanol does not have any effects on

blood coagulation factors in hypercholesterolemic patients. Coll Antropol 2007;31:315–319.

• Berthold HK, Unverdorben S, Degenhardt R, Bulitta M, Gouni-Berthold I. Effect of policosanol on lipid levels among patients with hypercholesterolemia or com-bined hyperlipidemia: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:2262–2269.

• Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, Carnethon M, Daniels S, Franch HA, Frank-lin B, Kris-Etherton P, Harris WS, Howard B, Karanja N, Lefevre M, Rudel L, Sacks F, Van Horn L, Winston M, Wylie-Rosett J. Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutri-tion Committee. Circulation 2006;114:82–96.

• Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.

• Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, Haffner S, Ratner R, Marcovina S, Fowler S; Diabetes Prevention Program Research Group. The effect of metformin and in-tensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611–619.

• Rydén L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, Co-sentino F, Jo¨nsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori S, Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek I, Stramba-Badiale M, Lindgren P, Qiao Q, Priori SG, Blanc JJ, Budaj A, Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL, Deckers JW, Bertrand M, Charbonnel B, Erdmann E, Ferrannini E, Flyvbjerg A, Gohlke H, Juanatey JR,



Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyo¨ra¨la¨ K, Raz I, Schernthaner G, Volpe M, Wood D; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: exe-cutive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88–136.

• Poli A, Marangoni F, Paoletti R, Mannarino E, Lupattelli G, Notarbartolo A, Aureli P, Bernini F, Cicero A, Gaddi A, Catapano A, Cricelli C, Gattone M, Marrocco W, Porrini M, Stella R, Vanotti A, Volpe M, Volpe R, Cannella C, Pinto A, Del Toma E, La Vecchia C, Tavani A, Manzato E, Riccardi G, Sirtori C, Zambon A; Nutrition Foundation of Italy. Non-pharmacological control of plasma cholesterol levels. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:S1–S16.

• Kris-Etherton P, Daniels SR, Eckel RH, Engler M, Howard BV, Krauss RM, Lich-tenstein AH, Sacks F, St Jeor S, Stampfer M, Eckel RH, Grundy SM, Appel LJ, Byers T, Campos H, Cooney G, Denke MA, Howard BV, Kennedy E, Krauss RM, Kris-Etherton P, Lichtenstein AH, Marckmann P, Pearson TA, Riccardi G, Rudel LL, Rudrum M, Sacks F, Stein DT, Tracy RP, Ursin V, Vogel RA, Zock PL, Bazzarre TL, Clark J. Summary of the scientific conference on dietary fatty acids and cardiovascular health: conference summary from the nutrition committee of the American Heart Association. Circulation 2001;103: 1034–1039.

• Levitan EB, Wolk A, Mittleman MA. Fish consumption, marine omega-3 fatty acids, and incidence of heart failure: a population-based prospective study of middle-aged and elderly men. Eur Heart J 2009;30:1495–1500.

• Montonen J, Järvinen R, Reunanen A, Knekt P. Fish consumption and the incidence of cerebrovascular disease. Br J Nutr 2009;9:1–7.

• Yashodhara BM, Umakanth S, Pappachan JM, Bhat SK, Kamath R, Choo BH. Omega-3 fatty acids: a comprehensive review of their role in health and disease. Postgrad Med J 2009;85:84–90.

• Kloner RA, Rezkalla SH. To drink or not to drink? That is the question. Circulation 2007;116:1306–1317.

• Van Horn L, McCoin M, Kris-Etherton PM, Burke F, Carson JA, Champagne CM, Karmally W, Sikand G. The evidence for dietary prevention and treatment of cardiovascular disease. J Am Diet Assoc 2008;108:287–331.

• Reiner Z, Tedeschi-Reiner E. The effects of plant sterols on hypercholesterole-mia. Lijec Vjesn 2007;129:276–281.

• Goldberg AC, Ostlund RE Jr., Bateman JH, Schimmoeller L, McPherson TB, Spil-burg CA. Effect of plant stanol tablets on low-density lipoprotein cholesterol lo-wering in patients on statin drugs. Am J Cardiol 2006;97:376–379.

• Kelly S, Summerbell C, Brynes A, Whittaker V, Frost G. Wholegrain cereals for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;18:CD005051.

7. Hiperkolesterolemide ilaç tedavisi

• Johnson C, Waters DD, DeMicco DA, Breazna A, Bittner V, Greten H, Grundy SM, LaRosa JC. Comparison of effectiveness of atorvastatin 10 mg versus 80 mg in reducing major cardiovascular events and repeat revascularization in patients with previous percutaneous coronary intervention (post hoc analysis of the Treat¬ing to New Targets [TNT] Study). Am J Cardiol 2008;102:1312–1317.

• Wiviott SD, de Lemos JA, Cannon CP, Blazing M, Murphy SA, McCabe CH, Ca-liff R, Braunwald E. A tale of two trials: a comparison of the post-acute coro-nary syndrome lipid-lowering trials A to Z and PROVE IT-TIMI 22. Circulation 2006;113: 1406–1414.

• Gotto AM Jr., Whitney E, Stein EA, Shapiro DR, Clearfield M, Weis S, Jou JY, Langendörfer A, Beere PA, Watson DJ, Downs JR, de Cani JS. Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000;101:477–484.

• Jones PH, Davidson MH, Bais HE, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Bla-setto JW; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosu-vastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160.

• Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr., Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willer-son JT, Ridker PM. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous throm-boembolism. N Engl J Med 2009;360:1851–1861.

• Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.

• The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reducti-on in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351–364.

• Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, Visse-ren FL, Sijbrands EJ, Trip MD, Stein EA, Gaudet D, Duivenvoorden R, Veltri EP,

Marais AD, de Groot E; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358: 1431–1443.

• Stalenhoef AFH, De Graaf J. Association of fasting and nonfasting serum triglycer-ides with cardiovascular disease and the role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipidol 2008;19;355–361.

• Domanski M, Tian X, Fleg J, Coady S, Gosen C, Kirby R, Sachdev V, Knatterud G, Braunwald E. Pleiotropic effect of lovastatin, with and without cholestyramine, in the post coronary artery bypass graft (Post CABG) trial. Am J Cardiol 2008;102: 1023–1027.

• Brown BG, Bardsley J, Poulin D, Hillger LA, Dowdy A, Maher VM, Zhao XQ, Albers JJ, Knopp RH. Moderate dose, three-drug therapy with niacin, lovastatin, and colestipol to reduce low-density lipoprotein cholesterol ,100 mg/dl in patients with hyperlipidemia and coronary artery disease. Am J Cardiol 1997;80: 111–115.

• Lal SM, Katyal A. Effects of nicotinic acid and lovastatin in combination with cho-lestyramine in renal transplant patients. Mol Med 2002;99:580–584.

• Florentin M, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Colesevelam hydrochlo-ride in clinical practice: a new approach in treatment of hypercholesterolemia. Curr Med Res Opin 2008;24:995–1009.

• Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, Sun S, LeBeaut AP, Sager PT, Veltri EP; Ezetimibe StudyGroup. Effect of ezetimibe coad-ministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2003;107:2409–2415.

• Birjmohun RS, Kastelein JJ, Poldermans D, Stroes ES, Hostalek U, Assmann G. Sa-fety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Curr Med Res Opin 2007;23:1707–1713.

• Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol (ARBITER) 2. A double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atheroscle-rosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110: 3512–3517.

• Pauciullo P, Borgnino C, Paoletti R et al. Efficacy and safety of a combination of flu-vastatin and bezafibrate in patients with mixed hyperlipidemia (FACT study). Atherosclerosis 2000;150:429–436.

• Reiner Z, Gali M, Han eva ki M, Tedeschi-Reiner E. Concomitatnt use of statins and cytochrome P 450 inhibitors. Lijec Vjesn 2005;127:65–68.

• Zeman M, Zák A, Vecka M, Tvrzická E, Písaríková A, Stanková B. N-3 fatty acid supplementation decreases plasma homocysteine in diabetic dyslipidemia treated with statin fibrate combination. J Nutr Biochem 2006;17:379–384.

• Reiner Z, Tedeschi-Reiner E, Stajminger G. The role of omega-3 fatty acids from-fish in prevention of cardiovascular diseases. Lijec Vjesn 2007;129:350–355.

• Patterson D, Slack J. Lipid abnormalities in male and female survivors of myocar-dial infarction and their first-degree relatives. Lancet 1972;1:393–399.

• Brown BG, Hillger L, Zhao XQ, Poulin D, Albers JJ. Types of change in coronary stenosis severity and their relative importance in overall progression and regres-sion of coronary disease. Observations from the FATS Trial. Familial Atheroscle-rosis Treatment Study. Ann NY Acad Sci 1995;748:407–417.

• Sharma M, Ansari MT, Abou-Setta AM, Soares-Weiser K, Chye Ooi T, Sears M, Yazdi F, Tsertsvadze A, Moher D. Systematic review: comparative effectiveness and harms of combination therapy and monotherapy for dyslipidemia. Ann Intern Med 2009;151: 622–630.

• Corsini A, Windler E, Farnier M. Colesevelam hydrochloride: usefulness of a spe-cifically engineered bile acid sequestrant for lowering LDL-cholesterol. Eur J Car-diovasc Prev Rehabil 2009;16:1–9.

• Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interaction with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565–581.

8. Hipertrigliseridemide ilaç tedavisi • Ford ES, Li C, Zhao G, Pearson WS, Mokdad AH. Hypertriglyceridemia and its

pharmacologic treatment among US adults. Arch Intern Med 2009;169:572–579. • Simes RJ, Voysey M, O’Connell R, Glasziou P, Best J, Scott R, Pardy C, Byth K, Sul-

livan D, Ehnholm C, Keech AC; FIELD Study Investigators. Effects of fenofibrate on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes after adjustment for use of statins and other drugs. PLoS One 2010;5;8580.

• Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJP, Stroes ESG. Efficacy and safety of high-density lipoprotein cholesterol-increasing compounds. A meta-analysis of rando-mized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2005;45:185–197.

• Remick J, Weintraub H, Setton R, Offenbacher J, Fisher E, Schwartzbard A. Fibra-te therapy. An update. Cardiol Rev 2008;16:129.

• Jacobson TA, Miller M, Schaefer EJ. Hypertriglyceridemia and cardiovascular risk reduction. Clin Ther 2007;29:763–777.

• Kamanna VS, Kashyap ML. Nicotinic acid (niacin) receptor agonists: will they be useful therapeutic agents? Am J Cardiol 2007;100(suppl):53N–61N.



• Goldberg RB, Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008;83:470–478.

• McKenney JM, Sica D. Role of prescription omega-3 fatty acids in the treatment of hypertriglyceridemia. Pharmacotherapy 2007;27:715–728.

• Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M, Kupelnick B, Chew P, Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis 2006;189:19–30.

• Hartweg J, Farmer AJ, Holman RR, Neil A. Potential impact of omega-3 treatment on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Curr Opin Lipidol 2009;20:30–38.

• Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, Heiss G, Sorlie PD, Catellier D, Patsch W; Atherosclerosis Risk in Communities Study Group. Coronary heart disea-se prediction from l lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipopro-teins A-I and B, and HDL density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2001;104:1108–1113.

• Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360–381.

• Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S. Nicotinic acid: pharmacological ef-fects and mechanisms of action. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:79–106.

• Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Frohlich J, Cheung M, Heise N, Dowdy A, De-Angelis D, Fisher LD, Albers J. Lipid altering or antioxidant vitamins for patients with coronary disease and very low HDL cholesterol? The HDL-Atherosclerosis Treatment Study Design. Can J Cardiol 1998;Suppl A:6A–13A.

9. Yüksek yoğunluklu lipoproteini etkileyen ilaçlar

• Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A, Huang Y. High-density lipoprotein cho-lesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atheroscle-rosis 1996;124(Suppl):S11–S20.

• Luc G, Bard JM, Ferrie`res J, Evans A, Amouyel P, Arveiler D, Fruchart JC, Ducimetie`re P. Value of HDL cholesterol, apolipoprotein A-I, lipoprotein A-I, and lipoprotein A-I/A-II in prediction of coronary heart disease: the PRIME Study. Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1155–1161.

• Chapman MJ. Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclero-sis and coronary heart disease. Pharmacol Ther 2006;111:893–903.

• Wolfram RM, Brewer HB, Xue Z, Satler LF, Pichard AD, Kent KM, Waksman R. Impact of low high-density lipoproteins on in-hospital events and one-year clinical outcomes in patients with non-ST-elevation myocardial infarction acute coro-nary syndrome treated with drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2006;98: 711–717.

• Genest JJ, McNamara JR, Salem DN, Schaefer EJ. Prevalence of risk factors in men with premature coronary artery disease. Am J Cardiol 1991;67:1185–1189.

• Kannel WB. High-density lipoproteins: epidemiologic profile and risks of coronary artery disease. Am J Cardiol 1983;52:9B–12B.

• Kontush HA, Chapman MJ. Functionally defective HDL: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia, inflammation and atherosclerosis. Pharmacol Rev 2006;58:342–374.

• Le Goff W, Guerin M, Chapman MJ. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. Phar-macol Ther 2004;101:17–38

• Chapman MJ, Le Goff W, Guerin M, Kontush A. CETP—at the heart of the action of lipid-modulating therapy with statins, fibrates, niacin and CETP inhibitors. Eur Heart J 2010;31:149–164.

• Hausenloy DJ, Yellon DM. Targeting residual cardiovascular risk: raising high-density lipoprotein cholesterol levels. Heart 2008;94:706–714.

• McTaggart F, Jones P. Effects of statins on high-density lipoproteins: a potential contribution to cardiovascular benefit. Cardiovasc Drugs Ther 2008;22:321–338.

• Ashen MD, Blumenthal RS. Clinical practice. Low HDL cholesterol levels. N Engl J Med 2005;353:1252–1260.

• Smilde TJ, Van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progres-sion in familial hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomised, double-bind trial. Lancet 2001;357:577–581.

• Brewer HB Jr. Benefit–risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003;92:23K–29K.

• Ballantyne CM, Herd JA, Ferlic LL, Dunn JK, Farmer JA, Jones PH. Influence of low HDL on progression of coronary artery disease and response to fluvastatin therapy. Circulation 1999;99:736–743.

• Fruchart JC, Staels B, Duriez P. The role of fibric acids in atherosclerosis. Curr Ather-oscl Rep 2001;3:83–92.

• Chapman MJ. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidaemia and future perspectives. Atherosclerosis 2003;171:1–13.

• Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtori C. Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk : the role of nicotinic

acid—a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C.Curr Med Res Opin 2004;20:1253–1268.

• Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA 2007;298:786–798.

• Zambon A, Gervois P, Pauletto P, Fruchart JC, Staels B. Modulation of hepatic inf-lammatory risk markers of cardiovascular diseases by PPAR-alpha activators: cli-nical and experimental evidence. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:977–986.

10. Farklı klinik ortamlarda dislipidemilerin tedavisi

• Barter PJ, Rye KA. Is there a role for fibrates in the management of dyslipidemia in the metabolic syndrome? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:39–46.

• Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351:1296–1305.

• Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, McCullo-ugh PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ, Parfrey P, Pfeffer M, Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW; American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108:2154–169.

• van der Graaf A, Kastelein JJ, Wiegman A. Heterozygous familial hypercholestero-laemia in childhood: cardiovascular risk prevention. J Inherit Metab Dis 2009;32: 699–705.

• Ward MM. Premature morbidity from cardiovascular and cerebrovascular diseases in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:338–346.

• DAD Study Group, Friis-Møller N, Reiss P, Sabin CA, Weber R, Monforte A, El-Sadr W, Thiébaut R, De Wit S, Kirk O, Fontas E, Law MG, Phillips A, Lundgren JD. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;356:1723–1735.

• Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruc-kert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause auto-somal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154–156.

• Whittall RA, Scartezini M, Li K, Hubbart C, Reiner Z, Abraha A, Neil HA, De-doussis G, Humphries SE. Development of a high-resolution melting method for mutation detection in familial hypercholesterolaemia patients. Ann ClinBiochem 2010;47:44–55.

• Hadfield SG, Horara S, Starr BJ, Yazdgerdi S, Bhatnagar D, Cramb R, Egan S, Ever-dell R, Ferns G, Jones A, Marenah CB, Marples J, Prinsloo P, Sneyd A, Stewart MF, Sandle L, Wang T, Watson MS, Humphries SE. Are patients with familial hyperc-holesterolaemia well managed in lipid clinics? An audit of eleven clinics from the Department of Health Familial Hypercholesterolaemia Cascade Testing project. Ann Clin Biochem 2008;45:199–205.

• Staels B, Maes M, Zambon A. Fibrates and future PPARalpha agonists in the treat-ment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:542–553.

• Mungall M, Gaw A, Shephard J. Statin therapy in the elderly. Does it make good clinical and economic sense? Drugs Aging 2003;20:263–275.

• Ducharme N, Radhamma R. Hyperlipidemia in the elderly. Clin Geriatr Med 2008; 24:471–487.

• Grundy SM, Cleeman JI, Rifkind BM, Kuller LH. Cholesterol lowering in the el-derly population. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Arch Intern Med 1999;159:1670–1678.

• National Lipid Education Council. Treating dyslipidemia in the elderly: are we doing enough? Lipid Management Newsletter 1999;4:1.

• Kagansky N, Levy S, Berner Y, Rimon E, Knobler H. Cholesterol lowering in the older population: time for reassessment? QJM 2001;94:457–463.

• Lemaitre RN, Psaty BM, Heckbert SR, Kronmal RA, Newman AB, Burke GL. The-rapy with hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors (statins) and associated risk of incident cardiovascular events in older adults: evidence from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2002;162:1395–1400.

• Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes G, Mehlsen J, Nieminen MS, O’Brien ET, Os-tergren J; ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure. Eur Heart J 2008;29:499–508.

• Aronow W. Treatment of older persons with hypercholesterolemia with and without cardiovascular disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56A(3): M138–M145.

• Dornbrook-Lavender KA, Roth MT, Pieper JA. Secondary prevention of coronary heart disease in the elderly. Ann Pharmacother 2003;37:1867–1876.



• Kalantzi KJ, Milionis HJ, Mikhailidis DP, Goudevenos JA. Lipid lowering therapy in the elderly: is there a benefit? Curr Pharm Des 2006;12:3945–3960.

• Ford I, Blauw GJ, Murphy MB, Shepherd J, Cobbe SM, Bollen EL, Buckley BM, Jukema JW, Hyland M, Gaw A, Lagaay AM, Perry IJ, Macfarlane P, Norrie J, Me-inders AE, Sweeney BJ, Packard CJ, Westendorp RG, Twomey C, Stott DJ; The PROSPER Study Group. A Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Curr Control Trials Cardiovasc Med 2002;3:1–8.

• Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr., Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr., Stone NJ; Coordinating Committee of the Natio-nal Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227–239.

• Alexander KP, Blazing MA, Rosenson RS, Hazard E, Aronow WS, Smith SC Jr., Ohman EM. Management of hyperlipidemia in older adults. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2009;14:49–58.

• Einarson TR, Metge CJ, Iskedjian M, Mukherjee J. An examination of the effect of cytochrome P450 drug interactions of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reduc-tase inhibitors on health care utilization: a Canadian population-based study. Clin Ther 2002;24:2126–2136.

• LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analaysis of randomized controlled trials. JAMA 1999;282:2340–2346.

• Feldman T, Davidson M, Shah A, Maccubbin D, Meehan A, Zakson M, Tribble D, Veltri E, Mitchel Y. Comparison of the lipid-modifying efficacy and safety profiles of ezetimibe coadministered with simvastatin in older versus younger patients with primary hypercholesterolemia: a post hoc analysis of subpopulations from three pooled clinical trials. Clin Ther 2006;28:849–859.

• Whiteley L, Padmanabhan S, Hole D, Isles C. Should diabetes be considered a coronary heart disease risk equivalent? Diabetes Care 2005;28:1588–1593.

• Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M.Type 2 diabetes as a ‘coronary heart disease equivalent’. Diabetes Care 2005;28:2901–2907.

• Preis SR, Hwang S-J, Coady S, Pencina MJ, D’Agostino RB, Savage PJ, Levy D, Fox CS. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham heart study, 1950 to 2005. Circulation 2009;7;1728–1735.

• Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM; Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III); National Cholesterol Education Program (NCEP). NCEP defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003;52:1210–1214.

• Mulnier HE, Seaman HE, Raleigh VS, Soedamah-Muthu SS, Colhoun HM, Lawren-son RA, de Vries CS. Risk of myocardial infarction in men and women with type 2 diabetes in the UK: a cohort study using the General Practice Research Database. Diabetologia 2008;51:1639 –1645.

• Bonora E. The metabolic syndrome and cardiovascular disease. Ann Med 2006;38: 64–80.

• Gami AS, Witt BJ, Howard DE, Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, Montori VM. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. Am J Cardiol 2007;49:403–414.

• Després J-P, Cartier A, Côté M, Arsenault BJ. The concept of cardiometabolic risk: bridging the fields of diabetology and cardiology. Ann Med 2008;40:514–523.

• Taskinen M-R. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med 2005;5;297–308. • American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2009. Diabe-

tes Care 2009;32:8–9, 29–31. • Rosenzweig JL, Ferrannini E, Grundy SM, Haffner SM, Heine RJ, Horton ES, Ka-

wamori R. Primary prevention of cardiovascular disease and type 2 diabetes in patients at metabolic risk: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93;3671–3689.

• Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117–125.

• Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, Tulloch BR, Kendall DM, Fitz-Patrick D, Ganda OP, Rosenson RS, Buse JB, Robertson DD, Sheehan JP; Diabetes Multicen-ter Research Group. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes. Arch Intern Med 2002; 162:1568–1576.

• Retnakaran R, Zinman B. Type 1 diabetes, hyperglycaemia, and the heart. Lancet 2008;371;1790–1799.

• Soedamah-Muthu SS, Fuller JH, Mulnier HE, Raleigh VS, Lawrenson RA, Colhoun HM. High risk of cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes in the U.K.: a cohort study using the general practice research database. Diabetes Care 2006;29:798–804.

• ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hyperch-olesterolaemic hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care.

The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998–3007

• Koren MJ, Hunninghake DB, on behalf of the ALLIANCE Investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressi-vely in lipid-lowering disease management clinics. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772–1779.

• Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basa-yannis EO, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goals versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002;4: 220–228.

• Sadek MM, Haddad T, Haddad H. The role of statins in chronic heart failure. Curr Opin Cardiol 2009;24:167–171.

• Reiner Z. Statins in heart failure–a failure? Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18: 397–401.

• Cleland JG, McMurray JJV, Kjekshus J, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Hjal-marson A, Korewicki J, Lindberg M, Ranjith N, van Veldhuisen DJ, Waagste-in F, Wedel H, Wikstrand J. Plasma concentration of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide in chronic heart failure. Prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin. A report from the Con¬trolled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA). J Am Coll Cardiol 2009;54:1850–1859.

• Heart Protection Study Collaborative Group. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and cholesterol reduction among 20536 patients in the MRC/BHF heart protection study. J Am Coll Cardiol 2007;49:311–319.

• Farivar RS, Cohn LH. Hypercholesterolemia is a risk factor for bioprosthetic valve calcification and explantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:969–976.

• Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, Califf R. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359:1357–1366.

• Sherer Y, Shoenfeld Y. Mechanisms of disease: atherosclerosis in autoimmune diseases. Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:99–104.

• Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation. Nat Rev Immunol 2006;6:358–370.

• Muntner P, He J, Astor BC, Folsom AR, Coresh J. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease: results from the atherosclerosis risk in communities study. Am Soc Nephrol 2005;16:529–538.

• Parikh NI, Hwang S-J, Larson MG, Meigs JB, Levy D, Fox CS. Cardiovascular dise-ase risk factors in chronic kidney disease. Overall burden and rates of treatment and control. Arch Intern Med 2006;166;1884–1891.

• Vaziri ND. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms and po-tential consequenses. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F262–F272.

• Kwan BCH, Kronenberg F, Beddhu S, Cheung AK. Lipoprotein metabolism and lipid management in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:1246–1261.

• Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL, Kestenbaum B, Ball A, Sherrard DJ, Stehman-Breen CO. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002;61;297–304.

• Andreucci VE, Fissel RB, Bragg-Gresham JL, Ethier J, Greenwood R, Pauly M, Wizemann V, Port FK. Dialyses outcomes and practice patterns study (DOPPS) data on medications in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004;44:61–67.

• Harper CR, Jacobson TA. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2008;51:2375–2384.

• K/DOQI clinical practice guidelines for managing dyslipidemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;41;S1–S237.

• Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Effect of pravas-tatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary disease. Circula-tion 2005;12:171 –178.

• Shepherd J, Kastelein JJP, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the treating to new targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2;1131–1139.

• Lal SM, Hewett JE, Petroski GF, Van Stone JC, Ross G Jr. Effects of nicotinic acid and lovastatin in renal transplant patients: a prospective, randomized, open-labeled crossover trial. Am J Kidney Dis 1995;25:616–622.

• Le VV, Racine N, Pelletier GB, Carrier M, Cossette M, White M. Impact of ezeti-mibe on cholesterol subfractions in dyslipidemic cardiac transplant recipients re-ceiving statin therapy. Clin Transplant 2009;2:249–255.

• Crespo-Leiro MG, Paniagua MJ, Marzoa R, Grille Z, Naya C, Flores X, Rodriguez JA, Mosquera V, Franco R, Castro-Beiras A. The efficacy and safety of ezetimibe for treatment of dyslipidemia after heart transplantation. Transplant Proc 2008;40: 3060–3062.

• Jardine AG, Fellström B, Logan JO, Cole E, Nyberg G, Grönhagen-Riska C, Mad-sen S, Neumayer HH, Maes B, Ambühl P, Olsson AG, Pedersen T, Holdaas H. Cardiovascular risk and renal transplantation: post hoc analyses of the Assessment



of Lescol in Renal Transplantation (ALERT) Study. Am J Kidney Dis 2005;46: 529–536.

• Lisik W, Schoenberg L, Lasky RE, Kahan BD. Statins benefit outcomes of renal transplant recipients on a sirolimus–cyclosporine regimen. Transplant Proc 2007; 39:3086–3092.

• Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001;285:2481–2485.

• Kapoor AS, Kanji H, Buckingham J, Devereaux PJ, McAlister FA et al. Strength of evidence for perioperative use of statins to reduce cardiovascular risk: systematic review of controlled studies. BMJ 2006;333:1149–1152.

• Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504.

• Vergouwen MDI, de Haan RJ, Vermeulen M, Roos YBWEM. Statin treatment and the occurrence of hemorrhagic stroke in patients with a history of cerebrovascu-lar disease. Stroke 2008;39:497–502.

• Escaut L, Monsuez JJ, Chironi G, Merad M, Teicher E, Smadja D, Simon A, Vit-tecoq D. Coronary artery disease in HIV infected patients. Intensive Care Med 2003;29:969–973.

• Barbaro G, Di Lorenzo G, Cirelli A, Grisorio B, Lucchini A, Hazra C, Barbarini G. An open-label, prospective, observational study of the incidence of coronary artery disease in patients with HIV infection receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Ther 2003;25:2405–2418.

• Dube MP, Stein JH, Aberg JA, Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Tashima KT, Henry WK, Currier JS, Sprecher D, Glesby MJ; Adult AIDS Clinical Trials Group Car-diovascular Subcommittee; HIV Medical Association of the Infectious Disease Society of America. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidae-mia therapy: recommendations of the HIV Medical Association of th Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2003;37:613–627.

• Boccara F, Simon T, Lacombe K, Cohen A, Laloux B, Bozec E, Durant S, Girard PM, Laurent S, Boutouyrie P. Influence of pravastatin on carotid artery structure and function in dyslipidemic HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy. AIDS 2006;20:2395–2398.

• Tedeschi-Reiner E, Reiner Z, Sonicki Z. Atherosclerosis and retinal arteries in men: role of serum lipoproteins and apoproteins. Croat Med J 2004;45:333–337.

• Gree ML. Evaluation and management of dyslipidaemia in patients with HIV infec-tion. J Gen Intern Med 2002;17:797–810.

• Palacios R, Santos J, Gar ıa A, Castells E, Gonza´lez M, Ruiz J, Márquez M. Impact of highly active antiretroviral therapy on blood pressure in HIV-infected patients. A prospective study in a cohort of naive patients. HIV Med 2006;7:10.

• Naukkarinen J, Ehnholm C, Peltonen L. Genetics of familial combined hyperlipide-mia. Curr Opin Lipidol 2006;17;285–290.

• Plaisier CL, Horvath S, Huertas-Vazquez A, Cruz-Bautista I, Herrera MF, Tusie-Luna T, Aguilar-Salinas C, Pajukanta P. A systems genetics approach implicates USF1, FADS3 and other causal candidate genes for familial combined hyper-lipidemia. PLoS Genet 2009;5;e1000642.

• Petersen LK, Christensen K, Kragstrup J. Lipid-lowering treatment to the end? A review of observational studies and RCT’s on cholesterol and mortality in 80+ year olds. Age Ageing 2010;39:674–680.

11. Lipit düşürücü tedavi alan hastalarda lipitler ve enzimlerin izlemi

• Smellie WSA. Testing pitfalls and summary of guidance in lipid management. BMJ 2006;333:83–86.

• Grover SA, Coupal L, Hu XP. Identifying adults at increased risk of coronary disease. How well do the current cholesterol guidelines work? JAMA 1995;274: 801–806.

• Nam BH, Kannel WB, D’Agostino RB. Search for an optimal atherogenic lipid risk profile: from the Framingham Study. Am J Cardiol 2006;97:372–375.

• Glasziou PP, Irwig L, Heritier S, Simes J, Tonkin A. Monitoring cholesterol levels: measurement error or true change? Ann Intern Med 2008;148:656–661.

12. Yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisine uyumu iyileştirme yöntemleri.

• Atella V, Brady A, Catapano AL, Critchley J, Graham IM, Hobbs FD, Leal J, Lind-gren P, Vanuzzo D, Volpe M, Wood D, Paoletti R. Bridging science and health policy in cardiovascular disease: focus on lipid management. Atherosclerosis Suppl 2009;10:3–21.

• Tsevat J, Kuntz KM, Orav EJ, Weinstein MC, Goldman L; International Society of Technology Assessment in Health Care. Meeting. Cost-effectiveness and the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. Annu Meet Int Soc Technol Assess Health Care 1997;13:102.

• Reiner Z. How to improve cardiovascular diseases prevention in Europe? Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19:451–454.

• World Health Organization. Needs and Priorities in Cardiac Rehabilitation and Secondary Prevention in Patients with Coronary Heart Disease. WHO Technical Report Series 831. Geneva: WHO; 1993.

• Report on a Seminar, Noordwijk aan Zee. The Rehabilitation of Patients with Cardiovascular Diseases. Copenhagen: WHO, Regional Office for Europe, 1969.

• Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;1: CD001800.

• Taylor R, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani H, Rees K, Skidmore B, Stone JA, Thompson DR, Oldridge N. Exercise based rehabilitation for patients with coro-nary heart disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;116:682–692.

• McAlsiter FA, Lawson FME, Teo KK, Armstrong PW. Randomised trials of secon-dary prevention programmes in coronary heart disease: systematic review. BMJ 2001;323:957–962.

• Clark AM, Hartling L, Vandermeer B, McAlister FA. Meta-analysis: secondary pre-vention programs for patients with coronary artery disease. Ann Intern Med 2005; 143:659–672.

• EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily prac-tice: a comparison of EUROASPIRE I, II and III surveys in 8 European countries. Lancet 2009;373:929–940.

• Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, Heidrich J, De Backer G; EUROASPIRE II Study Group. Cardiac rehabilitation for coronary patients: lifestyle, risk factor and therapeutic management. Results from the EUROASPIRE II survey. Eur Heart J 2004;6(suppl J):J17–J26.

• De Sutter J, De Bacquer D, Kotseva K, Sans S, Pyo¨ra¨la¨ K, Wood D, De Backer G; EUROpean Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events II study group. Screening of family members of patients with premature coronary heart disease. Results from the EUROASPIRE II family survey. Eur Heart J 2003;24:249– 257.

• Ebrahim S, Davey Smith G. Systematic review of randomised controlled trials of multiple risk factor interventions for preventing coronary heart disease. BMJ 1997;314:1666–1674.

• Ebrahim S, Beswick A, Burke M, Davey Smith G. Multiple risk factor interventions for primary prevention of coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4:CD001561.

• Goble A, Jackson B, Phillips P, Race E, Oliver RG, Worcester MC. The Family Atherosclerosis Risk Intervention Study (FARIS): risk factor profiles of patients and their relatives following an acute cardiac event. Austr N Z J Med 1997;27: 568–577.

• Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of diffe-rent blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362: 1527–1545.

• Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005;165:1410–1419.

• Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood-pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008;336:1121–1123.

• Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994; 308:367–372.

• Wood DA, Kotseva K, Jennings C, Mead A, Jones J, Holden A, Connolly S, De Bacquer D et al. EUROACTION: a European Society of Cardiology demonstra-tion project in preventive cardiology. A cluster randomised controlled trial of a multi-disciplinary preventive cardiology programme for coronary patients, asym-ptomatic high risk individuals and their families. Summary of design, methodology and outcomes. Eur Heart J 2004;6(Suppl J):J3–J15.

• Reiner Z, Mihatov S, Milicˇic´ D, Bergovec M, Planinc D, on behalf of the TASPIC-CRO Study Group Investigators. Treatment and secondary prevention of ische-mic coronary events in Croatia (TASPIC-CRO study). Eur J Cardiovasc Prevent Rehabil 2006;13:646–654.

• Wahl LM, Nowak MA. Adherence and drug resistance: predictions for therapy outcome. Proc R Soc B: Biol Sci 2000;267:835–843.

Health & Medicine

2011 ESC-Dislipidemi tedavisi