ABORDAJE DEL PACIENTE CON HIPERSENSIBILIDAD A BETALACTÁMICOS

ABORDAJE DEL PACIENTE CON

HIPERSENSIBILIDAD A

BETALACTÁMICOS

Dr. Carlos Macouzet SánchezResidente de Segundo Año

Dra. med. Lucía Leal VillarrealProfesora

HIPERSENSIBILIDAD A

BETALACTÁMICOS

Los betalactámicos son los antibióticos más usados y

representan la causa más frecuente de reacciones

de hipersensibilidad por antibióticos.

La prevalencia de hipersensibilidad a betalactámicos

en la población general es desconocida, ya que no

existen estudios prospectivos que evalúen las tasas de

sensibilización durante los tratamientos.

Clinical & Experimental Allergy, 2015 45, 300–327

Dr. Macouzet CRAIC Mty

HIPERSENSIBILIDAD A

BETALACTÁMICOS

Allergol Immunopathol (Madr). 2009;37(4):193–197

10-20 % de los

pacientes hospitalizados

7% de la población en

general

REACCIONES DE

HIPERSENSIBILIDAD A

FÁRMACOS

1-10% de los pacientes tienen pruebas

positivas (tipo I)


Curr Allergy Asthma Rep (2014) 14:476

8% de a población

reporta alergia a

penicilina

1 de cada 20

pacientes se somete a pruebas diagnósticas

1 % de a población

reporta alergia a

cefalosporinas


Center for Disease Dynamics, Economics & Policy


2010

248 RECETAS PARA

PENICILINA

114 RECETAS PARA CEFALOSPORINA

POR CADA 1000 PACIENTES


Rev Alergia Mex, Vol. 58, Nu m. 4, 2011

Centro Médico Nacional La

Raza del Instituto Mexicano

del Seguro Social

40% de las reacciones adversas a medicamentos se

le atribuyen a la penicilina



Revisión de 1,389,538 tratamientos con cefalosporinas administradas a 820,124 individuos.

Las personas con antecedentes de alergia a la penicilina fueron más propensas a tener un nuevo

informe de alergia a cefalosporinas dentro de los 30 días de un curso de cefalosporina, en comparación

con los individuos que no tienen alergia a medicamentos, a cefalosporinas, u otro no

betalactámico.

J Allergy Clin Immunol. 2015 Mar;135(3):745-52.


Estudio retrospectivo

1740 niños y adolescentes que recibieron aplicaciones intramusculares mensuales de penicilina

G en un periodo promedio de 3.4 años

3.2% reportaron una “reacción alérgica”

0.2% desarrollaron anafilaxia

Lancet. 1991 Jun 1;337(8753):1308-10Clinical & Experimental Allergy, 2015 45, 300–327



La amoxicilina y ampicilina están asociados con exantemas

maculopapulares en 5-10% de los

pacientes particularmente en

infecciones virales.

La tasa de reacciones a cefalosporinas

es 10 veces más baja que las asociadas a penicilina.

Representa 0.7-10% de los casos de anafilaxia



Macy E, Contreras R.

J Allergy Clin Immunol 2014; 133:790–6

Pacientes hospitalizados, con una historia de “alergia” a la penicilina

tenían más de 0.59 días en el hospital durante 20 meses de seguimiento,

en comparación con los controles.

Estos pacientes tuvieron 23.4% más probabilidades de tener C. difficile y

30.1% más probabilidades de tener Enterococcus resistente a la

vancomicina que los controles

Utilización de antibióticos alternativos tales como la clindamicina,

quinolonas y vancomicina.



Sade K, Holtzer I, Levo Y, Kivity S.

Clin Exp Allergy 2003; 33:501–6.

Los costos medios de antibióticos en

pacientes hospitalarios etiquetados como

alérgicos a la penicilina se estima en 63

veces mayor que para aquellos que no son

alérgicos a la penicilina.


FACTORES DE RIESGO

HISOTRIA PREVIA DE REACCIÓN

“ALÉRGICA” A LA PENICILINA

Incrementa un 0.4% la posibilidad de tener un reto positivo


GÉNERO FEMENINO

11.0% vs. 6.5%

Mayor número de prescripciones en general a mujeres


FACTORES DE RIESGO

VÍA Y FRECUENCIA

ADMINISTRACIÓN

Vía tópica es más inmunogénica y se ha demostrado que los

tratamientos frecuentes elevan la tasa de sensibilización


EDAD

20-49 años

Pacientes geriátricos presentas más eventos fatales


FACTORES DE RIESGO

INFECCIONES CONCURRENTES

VIRUS EPSTEIN BAR

HERPES VIRUS

CITOMEGALOVIRUS

DRESS Y HERPES VIRUS 6

VIH



ESTRUCTIRA MOLECULAR



Clinic Rev Allerg ImmunolDOI 10.1007/s12016-013-8367-x


ESTRUCTIRA MOLECULAR







DETERMINANTES ANTIGÉNICOS


Las penicilinas son demasiado pequeñas para ser antígenos

completos pero desarrollan inmunogenicidad al actuar como

haptenos al unirse covalentemente a proteínas de tejido o suero.




MAYORES MENORES

Los términos mayor y menor no se

refieren a la importancia clínica de

estos reactivos o determinantes, sino

más bien su actividad in vitro.


DETERMINANTES ANTIGÉNICOS MAYORES

El principal determinante antigénico de la bencilpenicilina es el

bencilpenicilol, que se forma por el ataque nucleófilo de la

molécula de la penicilina por el grupo amino de proteínas que se

encuentran en las membranas de plasma o células.

Aunque el determinante equivalente, cefalosporol, también

puede estar formado con las cefalosporinas, se sabe menos

acerca de la respuesta inmunológica a esta estructura.

Las cefalosporinas presentan una mayor heterogeneidad de los

determinantes alergénicos que las penicilinas debido a su cadena

lateral adicional en el anillo de dihidrotiazina.

A. Madaan, J.T.-C. Li / Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 463–476


DETERMINANTES ANTIGÉNICOS MENORES

A.K. Thethi, R.G. Van Dellen / Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 445–461

15 % de los pacientes

reaccionan a bencilpenicilina G

No presentan reactividad cruzada

Anafilaxia grave




Debido a las diferencias en los procesos de degradación entre

penicilinas y cefalosporinas, las reacciones inmunes a la penicilina

pueden ser investigados por la detección de IgE específica frente

a determinantes mayores y menores de penicilina, así como a

toda la molécula.

Por el contrario, la alergia a la cefalosporina sólo puede ser

estudiado por la detección de IgE frente a la molécula original.





OVERLAP

IIIIIIVIVa

IVb IVc IVd


REACTIVIDAD CRUZADA


La reactividad cruzada entre los betalactámicos

no sólo se produce a través del anillo central

betalactámico, también debido a la homología

de cadena lateral

Carolyn J. Steber, PharmD


REACTIVIDAD CRUZADA

Los pacientes que experimentan reacciones adversas a

sólo cefalosporinas de tercera generación pueden tener

menor reactividad cruzada con penicilina en

comparación con las cefalosporinas de primera

generación, ya que estos últimos tienen más similitudes

estructurales con la penicilina.


REACTIVIDAD CRUZADA

CEFASLOSPORINAS1ª GEN 2ª GEN


REACTIVIDAD CRUZADA

La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas

de segunda o tercera generación probablemente no es

mayor que la reactividad cruzada entre penicilinas y otras

clases de antibióticos.



REACTIVIDAD CRUZADA

La reactividad cruzada con cefalosporinas de

carbapenémicos y monobactámicos

deben considerarse potencialmente de

reacción cruzada con cefalosporinas debido a

las similitudes del anillo b-lactámicos .

La ceftazidima tiene cierta reactividad cruzada

con aztreonam porque ambos fármacos tienen

algunas cadenas laterales idénticos.







DIAGNÓSTICO


UNA HISTORIA CLÍNICA DETALLADA Y PRECISA

Detalles del medicamento

El tiempo de inicio

Resolución de los síntomas

Fotografías y relatos de testigos oculares


INDICACIONES

Los pacientes con "alergia a múltiples antibióticos”.

Los pacientes con antecedentes de reacción inmediata o

no inmediata a la penicilina y/o cefalosporinas que

requieren antibióticos frecuentes, (bronquiectasias, FQ,

diabetes, inmunodeficiencias primarias y secundarias o

con asplenia / hipoesplenismo) o que requieren

tratamiento específico con betalactámicos

La anafilaxia durante la anestesia general cuando la

penicilina se administró junto con otros medicamentos.



CONTRAINDICACIONES


Los pacientes que han sufrido de síntomas compatibles

con reacciones mediadas por IgG o IgM .

(Estos pacientes no deben recibir penicilina nuevamente)

Los pacientes con antecedentes familiares, pero sin

antecedentes personales de alergia a la penicilina.

Los pacientes con antecedentes de alergia a betalactámicos, pero que posteriormente toleran la

misma penicilina.


PRUEBAS CUTÁNEAS

J. Barberan, et al. Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82

SENSIBILIDAD

<70%

ESPECIFICIDAD

>90%


PRUEBAS CUTÁNEAS

Allergy 2003: 58: 961–972

Los haptenos tienen que estar recién reconstituidos y tomados

directamente del vial.

Los haptenos comerciales disponibles para su

uso son PPL (penicilloyl poly-L-lysine), MDM y amoxicilina (AX).

La ampicilina (AMP) y las diferentes cefalosporinas también se

pueden utilizar.

La AX, AMP, o cualquier otro medicamento implicado debe estar

preparado en fresco todos los días a partir de la forma intravenosa en condiciones estériles.


Allergy 2009: 64: 183–193




Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:355.

VPP = 50%DATOS LIMITADOS POR CUESTIONES ÉTICAS

VPN = >95%

PRUEBAS CUTÁNEAS


PRUEBA IN VITRO

J. Barberan, et al. Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82

Sólo está indicada en las reacciones inmediatas.

Este procedimiento evita el riesgo de las pruebas

cutáneas y es más rápido de realizar, pero su

costo es superior y tiene una menor sensibilidad.

Los 2 métodos más validados en la actualidad

son inmunoensayos, como el RAST y el CAP


REACCIÓN A AMX/CLV

J Allergy Clin Immunol 2010; 125:502.

Los pacientes que reaccionaron a la combinación de

amoxicilina/ácido clavulánico pueden ser alérgicos al clavulanato .

Se debe considerar en un paciente que reaccionó a la

combinación, pero tiene pruebas cutáneas negativas a la

penicilina y la amoxicilina.

Aunque las pruebas cutáneas para clavulanato solo (20

mg/ml) son más sensibles que la prueba con la combinación

de amoxicilina y clavulanato , la obtención de clavulanato

para la prueba es extremadamente difícil.








Allergy 2009: 64: 183–193


J Allergy Clin Immunol 2010;126:994-9.




Alrededor del 25% de los sujetos con alergia a las cefalosporinas

tuvo resultados positivos a las penicilinas, del 3,1% al aztreonam,

2% al imipenem / cilastatina, y 1% a meropenem.

En especial aquellos que requieren los b-lactámicos como

alternativa, las pruebas cutáneas pre-tratamiento son

aconsejables ya que los resultados negativos indican la

tolerabilidad del b-lactámicos en cuestión.




Yoon S-YA llergy 2013; 68: 938–944.

Se reclutaron 1421 pacientes que requirieron cefalosporinas

preoperatorias.

Setenta y cuatro pacientes (74/1421, 5.2%) fueron positivos al

menos una cefalosporina.

Sin embargo, ninguno de los que respondieron tenían

reacciones de hipersensibilidad inmediata después de una dosis

de prueba de la misma o diferente cefalosporina, que fueron

positivas en la prueba de piel.


Yoon S-YA llergy 2013; 68: 938–944.

La prueba intradérmica para cefalosporina tiene una

sensibilidad del 0%, una especificidad del 97.5%, un valor

predictivo negativo del 99,7% y un valor predictivo

positivo del 0%, cuando se enfrentan a los mismos fármacos que dieron positivo en la prueba cutánea.

Las pruebas cutáneas de rutina con una cefalosporina

antes de su administración no son útile para predecir la

hipersensibilidad inmediata debido a la extremadamente

baja sensibilidad y VPP de la prueba cutánea.


TEST ACTIVACIÓN BASÓFILOS

Kim et al.AllergyAsthmaImmunolRes.2014November;6(6):485-495.

SENSIBILIDAD

50-60%

ESPECIFICIDAD

90%


RETO En un paciente con los resultados negativos de las pruebas

cutáneas, la ausencia de alergia debe ser confirmada por la

administración de una dosis, apropiada para la edad, de la

penicilina a la que reaccionó inicialmente el paciente, seguido de

una a dos horas de observación para asegurarse de que no se

produce una reacción inmediata.

El reto está indicado debido a que el valor predictivo negativo de la

prueba cutánea de penicilina con la combinación de PPL y

penicilina G es alto, pero no al 100 por ciento.

También, al confirmar que el fármaco se tolera maximizará la

comodidad del paciente y médico con el uso de penicilinas en el

futuro

Allergy Asthma Proc 2003; 24:199.


RETO


Para las pruebas de los pacientes hospitalizados con una necesidad

actual de una penicilina en particular, el reto puede ser incorporado

en la primera dosis parenteral mediante la administración de una

décima parte de una dosis normal, observando durante una hora, a

continuación, si no hay ninguna reacción adversa, la administración

del restante noventa por ciento de la dosis y la observación durante

otra hora.

Los pacientes que toleran este tipo de desafío demuestran que no

son alérgicos y pueden recibir dosis adicionales normalmente.


Drug Hypersensitivity. Med Clin N Am 90(2006): 233-260.












RETO


REACCIÓN A AMX

RETO A AMX RETO A PENICILINA


RETO


REACCIÓN A AMX/CLAV

RETO A AMX/CLAV RETO A PENICILINA


ALTERNATIVAS


RECOMENDACIONES

Evitar las pruebas, repetir retos, o desensibilizar a pacientes

con antecedentes asociados a los betalactámicos de

necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens

Johnson, DRESS, hepatitis grave, nefritis intersticial, o

anemia hemolítica


Evitar el uso innecesario de antibióticos, especialmente en

el contexto de las infecciones virales


RECOMENDACIONES

Esperar una mayor incidencia de nuevas reacciones en

individuos con reacciones a tres o más medicamentos ya

indicadas en sus registros médicos


Esperar reacciones adversas con el uso de

betalactámicos en pacientes con alergia reportada y

estar listo para el tratamiento de la anafilaxia, en

particular con las exposiciones parenterales


RECOMENDACIONES

Esperar una mayor incidencia de nuevas reacciones en

individuos con reacciones a tres o más medicamentos ya

indicadas en sus registros médicos


Esperar reacciones adversas con el uso de

betalactámicos en pacientes con alergia reportada y

estar listo para el tratamiento de la anafilaxia, en

particular con las exposiciones parenterales


FUTUROIdentificar y validar una mayor gama de determinantes

betalactámicos.

La identificación de los metabolitos de cefalosporinas

contribuirá al diagnóstico de aquellas reacciones que no

son causados por la cefalosporina parenteral.

Desarrollar las pruebas de laboratorio sensibles y

accesibles que se pueden usar para diagnosticar la

alergia a medicamentos en ambas reacciones inmediatas

y no inmediatas.

Se deben establecer los estudios de asociación de

genómicas en pacientes con reacciones de

hipersensibilidad graves tipo I y tipo IV.



CONCLUSIONES

Immunol Allergy Clin N Am 34 (2014) 489–506

El mejor enfoque en un paciente con alergia a

b- lactamatámicos es realizar pruebas cutáneas

con el fármaco que se propone utilizar, y si

resultan negativas, se procederá al reto con el

medicamento en cuestión.


CONCLUSIONES

Sólo el 15 % de los pacientes con

antecedentes de alergia a la penicilina

tienen pruebas cutáneas positivas y, de

estos, el 98 % va a tolerar una

cefalosporina.

Sin embargo, menos del 1% presentará

anafilaxia fatal.

Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a

practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:655–700


CONCLUSIONES

Si las pruebas cutáneas a la penicilina

son positivas, se debe dar un

medicamento alternativo, o darle a la

cefalosporina mediante un reto o realizar

una desensibilización.

Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a

practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:655–700


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