Upload
all-in-web
View
132
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies
Nouvelles pistes thérapeutiques
Eric BruckertInstitut Hospitalo-Universitaire Cardio-métabolique
Pitié-SalpêtrièreParis, France
5 Juin 2015
2
Liens d’intérêt
• Research contracts: AMGEN, Danone, Aegerion
• Consulting/presentation: AstraZeneca, Amgen, Genfit, MSD, Sanofi-Regeneron, Unilever, Danone , Aegerion, Chiesi, Rottapharm, Lilly
• Employment in industry: None• Stockholder of a healthcare company: None• Ownership of a healthcare company: None
-Introduction-Actualités sur les hypolipidémiants
disponibles-Recommandations actuelles
-Actualités LDL et nouvelles molécules-Hypertriglycéridémie-apoCIII
-HDL-cholestérol-CETP inhibition
Effet des statines. Meta-analyse avril 2015, 174,000 sujets dans 27 essais randomisés
Lancet 2015
Une diminution du LDL-c de
0,39 g/l entraine une diminution de
21% des accidents CV
Un patient qui a 1,90 g/l qui est mis sous
statine puissante a en moyenne une diminution de 51% du risque
de MCV
Effet des statines. Meta-analyse avril
2015, 174,000 sujets dans 27
essais randomisés
Le RR est meilleur en prévention des accidents chez des
sujets à faible risque
Lancet 2015
IMPROVE-IT
CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.
C P Cannon et al. N Engl J Med juin 2015
NNT= 50
HR 0.936 CI (0.887, 0.988), p=0.016
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
Bas Risque
Haut Risque
Risque Intermédiaire
Statine sauf exception
(LDL-c < 100 ou 70 mg/dl)
Statine à discuter
Pas de Statinesauf exception
(LDL-c > 190 mg/dl)
Bas Risque
Haut Risque
Risque Intermédiaire
• Facteurs psychosociaux– Stress majeur et Dépression– Pauvreté isolement social– Personnalité D
• ATCD précoce de MCV• Athérome infraclinique• Maladie associée à sur risque
(apnée, Maladies infl., irradiation …)
Risk Factors RR
Social isolation and low social support
1.5 - 3.0
Stress at work 1.5
Stress in family life 2.7 - 4.0
Depression 1.6 - 1.9
Hostility and anger 1.2
Type D personality 3.7*
*seulement en prévention secondaire
Un facteur psychosocial double
le risque
Agrégation familiale du risqueUne histoire précoce double le risque
Génétique Environnement commun
Epigénétique Microbiote
Athérome infracliniquePlaque carotide > 50% = haut risque
Calcul du risque (en utilisant le score ca) peut reclassifier vers le bas risque
Circulation 2013
IntroductionActualités sur les hypolipidémiants disponibles
Recommandations actuellesActualités LDL et nouvelles molécules
Hypertriglycéridémie-apoCIIIHDL-cholestérol-CETP inhibition
Le LDL-c est le seul paramètre lipidique dont le lien de causalité avec les MCV est formellement
démontré
• Epidémiologie
• Génétique
• Physiopathologie
• Thérapeutique (dietétique, bypass, résines, ezetimibe, statine)
Effet des polymorphismes génétiques affectant le LDL-c sur le risque coronaire
JACC 2015
9,793 génomes de patients avec IDM à un Age jeune
Nature 2015
LDL mutations Freq Case/controls
(%)
RR for MI P value
Non synonymous 6.1 / 4.1 1.5 <10-4
Deleterious (PolyPhen)
3.1 /1.3 2.4 <10-4
Deleterious (broad)
5.2 / 3.1 1.7 <10-4
Deleterious (strict)
1.9 / 0.45 4.2 <10-4
Disruptive 0.51 / 0.039 13 <10-4
LDL electronégativesElévation dans STEMI et activation
plaquettaire
Blood 2014
(A) normal control subjects with no CV risk factors and (B) patients with STEMI. The (C) L5% and (D) L5 plasma concentration
Les facteurs génétiques qui augmentent le LDL augmentent aussi le risque de Rétrecissement
aortique calcifié (15 ans de suivi)
JAMA. 2014;312(17):1764Magnitude of Genetic Increase in LDL-C and Odds of Aortic calcification. All LDL-C SNPs). 57 LDL-C–associated SNPs
Effect of Evolocumab in OSLER trials
N Engl J Med 15 avril 2015
4465 patients randomized evolocumab 140 mg every two
weeks or 420 mg monthly or PCB in open extension studies
Higher rates of injection-site
reactions (5.9% vs. 4.2%),
myalgia (5.4% vs. 2.9%),
neurocognitive (1.2% vs. 0.5%),
and ophthalmologic events (2.9%
vs. 1.9%)
Post hoc analysis, major adverse
CV events (death from CHD,
nonfatal MI, fatal or nonfatal
ischemic stroke, or unstable
angina requiring hospitalization)
lower with alirocumab (1.7% vs.
3.3%)
HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.90; P=0.02
Effect of Alirocumab in ODYSSEE long
term
IntroductionActualités sur les hypolipidémiants
disponiblesRecommandations actuelles
Actualités LDL et nouvelles moléculesHypertriglycéridémie-apoCIII
HDL-cholestérol-CETP inhibition
Actualités autour des Tg
•Consensus de l’EAS
•Une trentaine de facteurs génétiques augmentant le risque et les Tg. Certains sont aussi associés à un risque CV
•Nouveaux traitements
Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Descamps OS, Hovingh GK, Humphries SE, Kovanen PT, Masana L, Pajukanta P, Parhofer KG, Raal FJ, Ray KK, Santos RD, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A, Watts GF, Wiklund O; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature ofhypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):655-66
110,970 study participants (34,002 patients with CHD), 498 heterozygous for one of the
four APOC3 loss-of-function mutations
Association of APOC3 Loss-of-Function Mutations with Risk
of Coronary Heart Disease in 15 Studies
New Eng J Med 2014
RR for CHD 0.60 95% CI 0.47 to 0.75;
P<0.001
Targeting APOC3 in the Familial Chylomicronemia Syndrome
Gaudet D et al NEJM 2014
Navab M et al ATVB, 2001;21:481-488
Pro-oxidant ?pro-inflammatory ?
antioxidantanti-inflammatory
Functional Dysfunctional
Exemple: les HDL des diabétiques, du syndrome
métabolique des maladies infl. chroniques
Le HDL-c est un marqueur de risque CV
Reflet de l’obésité abdominale, tabac, remnants
de Tg, sédentarité et de l’efflux
N Engl J Med nov 2014
HDL-c, HDL particle concentration,
and cholesterol efflux capacity in
2924 adults free from CVD in the
Dallas Heart Study.
Primary end point: atherosclerotic
CVD
Follow-up 9.4 years.
Les HDL remplies de cholestérol sont associées à la progression de l’athérome
Large outcome trials with CETP inhibitors
ILLUMINATE
DAL-OUTCOME
ACCELERATE
REVEAL
Torcetrapib
Dalcetrapib
Evacetrapib
Anacetrapib
Premature stop
Premature stop
Ongoing
Ongoing
15,067 patients
15,871 patients
12,095 patients*
30,000 patients**
*at high atherosclerotic CVD. Primary outcome MI, Stroke, revasc, hospt for UA and Cv death. Final visist july 2016
**secondary prevention and above 50 years. Include diabetic patients in secondary prevention
Conclusion
ClofibrateRésinesFibrates
Statines
Puis ezetimibe
PCSK9
CETP inhib.ApoCIIIThérapie géniqueDGATRecombinant HDL
Cholestérol lien épidémiologiqueTriglycéride et pancréatite
LDL causalTg hétérogénéitéHDL-c marqueurProgrès de la
génétique
1990
1970
2015
2020?
Microbiote?