Universidad Autonoma de tamaulipasFACULTAD DE MEDICINA E INGENERIA EN SISTEMA COMPUTACIONALES DE

MATAMOROS.

Cáncer: Aparto Digestivo

Dr. Mario González Muñoz

Quintanilla Hernández Ángel Emmanuel

Villasana Aguilar Nubia Nelly

06/11/2015

Trabajo Final

Cáncer PancreáticoPara la mayoría de los pacientes el adenocarcinoma pancreático sigue siendo letal. Menos de 5% sobrevive a 5 años después del diagnóstico.

La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo. Sin embargo, la tasa de curación con cirugía es de solo 18 a 25% y la mayoría de los pacientes no son candidatos para cirugía. A los pacientes con enfermedad imposible de resecar, se les puede disminuir los síntomas mediantes quimioterapia y/o terapia de radiación. Sin embargo, no tiene impacto significativo en la supervivencia a cinco años. Se sigue mejorando el entendimiento de la biología del cáncer pancreático para proporcionar nuevas ideas terapéuticas.

Este cáncer aumenta con la edad, ligeramente predominante en hombres, aumento de la incidencia en pacientes de raza negra, variación de la prevalencia en regiones del mundo.

Los factores de riesgo incluyen ambientales y genéticos.

Ambientales: Fumar cigarrillos, historia de DM, terapia de radiación previa en el páncreas como tratamiento para neoplasia y pancreatitis crónica recurrente, el aumento del índice de masa corporal.

Genéticos: Mutaciones en p16; genes reparados con errores (hMSH2 y hMLH1); genes BRCA1, BRCA2, STK11, LKB1. Familias con un riesgo elevado de cáncer pancreático sin anormalidad genéticas bien definidas.

En general, aproximadamente 5 a10% de pacientes con cáncer pancreático tendrá un pariente de primer grado que desarrolle cáncer pancreático.

Factores de riesgoAlrededor de 30% de los casos se atribuye al consumo de tabaco. Otros factores de riesgo son una dieta rica en carne, grasa, café y alcohol, aunque estos factores pueden ser incidentales, sobre todo el alcohol, que se relaciona con la pancreatitis crónica. Se cree que la diabetes mellitus es promotora y una manifestación temprana. La malformación se ha vinculado con resistencia a la insulina e inicio de diabetes después de los 40 años. También se considera la pancreatitis crónica como un factor de riesgo; es posible que esta anomalía, la hiperplasia de las células mucosas y la mutación del K-ras sean un suceso inicial del proceso carcinógeno. Algunos autores consideran que la pancreatitis crónica causa 5% de los casos. Otros factores señalados son la exposición a radiaciones con fines terapéuticos y factores laborales propios de la industria metalúrgica, en especial la del aluminio, así como la exposición al alquitrán de carbón y madera.

Se estima que 8% de los casos se debe a una predisposición familiar. Se ha establecido una relación con síndromes hereditarios (cuadro 49-1) y se han demostrado mutaciones en los genes p-16 (CDKN-2), p-53, BRCA-2 y STK-11/LKB-1, además de una mutación puntual de K-ras en 75 a 90% de los pacientes.

Patología del Cáncer de PáncreasLos tipos celulares pancreáticos normales incluyen ductales, acinares, endocrino/neuroendocrino, tejido conjuntivo de soporte, endoteliales y linfocitos.

La neoplasia puede surgir a partir de cada uno de estos tipos celulares. Aproximadamente 90% son adenocarcinomas derivados de células ductales y dos tercios surgen en la cabeza y un tercio en el cuerpo/tallo o son multicentricos.

Otros subtipos histológicos de origen ductal incluyen carcinomas pleomorfos quísticos. Las neoplasias quísticas comprenden un subgrupo identificado, que aunque pequeño va en aumento, de tumores pancreáticos. Se puede dividir en adenomas quísticos serosos y cistadenocarcinomas mucinosos.

También existen tumores no quísticos productores de mucina en el páncreas qu tienden a tener un mejor pronóstico después de escisión quirúrgica.

Los tumores de células acinares ocurren más en el anciano, pero también se presentan en pacientes más jóvenes y comprenden un elevado porcentaje de tumores en niños. En general, los pacientes adultos con carcinomas de células acinares tienden a exhibir un curso clínico ligeramente mejor que aquellos con adenocarcinomas ductales.

Los pancreoblastomas son neoplasias raras que surgen a apartir de células multipotenciales que se pueden diferenciar en células mesenquimatosas, endocrinas o acinares lo cual ocurre principalmente en niños, aunque hay casos raros en adultos.

Los canceres de células endocrinas comprenden 5 a 10% de los tumores pancreáticos. Aunque están relacionados con una mayor supervivencia que adenocarcinomas pancreáticos, con frecuencia metastatizan.

Adenocarcinoma pancreático:Los adenocarcinomas pancreáticos con frecuencia ya han invadido de forma local y/o metastatizado al tiempo de la detección inicial. La dispersión local está dirigida a tejidos suaves y órganos adyacentes. Tienden a metastatizar incluyendo ganglios linfáticos, hígado, peritoneo, pulmones, glándulas suprarrenales, y menos habitualmente, hueso y cerebro.

Se han encontrado mutaciones frecuentes en proteínas implicadas en las vías de señalización celulares así como un numero de genere supresores de tumores. Un número de familias de receptores para factores de crecimiento, incluyendo receptores para el factor de crecimiento semejante a insulina, receptor es para el factor de crecimiento epidérmico y receptores para el factor de crecimiento de fibroblastos son expresadas en una proporción de adenocarcinomas pancreáticos.

La vida de las células está limitada por el acortamiento del DNA telemérico en los extremos cromosómicos. La actividad de la telomerasa esta elevada en un gran porcentaje de carcinomas pancreáticos.

Síntomas y signos presentesLos síntomas iniciales producidos por el cáncer pancreático son insidiosos. La mayoría de pacientes tiene síntomas no específicos durante varios meses previo al diagnóstico. Tumores en la cabeza del páncreas algunas veces producen obstrucción del conducto biliar y por consiguiente ictericia en una hace relativamente temprana, aunque la mayoría de estos tumores todavía no se pueden resecar.

Los síntomas presentes más habituales son fatiga, pérdida de peso, anorexia, dolor abdominal, dolor de espalda, ictericia, heces con aspecto oscuro, infección urinaria purulento, nauseas, vomito, saciedad temprana, disnea e intolerancia a la glucosa.

En los pacientes que desarrollan varices se pueden presentar con hematemesis o ascitis. Las ascitis también pueden ser debidas a enfermedad metastásica o al peritoneo.

EscrutinioLa supervivencia a 5 años es de sólo 4% debido a un diagnóstico tardío. No existe programa de escrutinio porque la frecuencia de la enfermedad es baja, se carece de una prueba diagnóstica accesible, sensible y específica, y no existe un tratamiento efectivo.

Diagnóstico del cáncer pancreáticoEl diagnostico debería ser considerado en quienes se presenten con los síntomas ya mencionado, en especial con síntomas intensos. Se debe obtener una cuidadosa historia que incluye la revisión con síntomas mencionados, historia de fumar cigarrillos u otros factores de riesgo y una historia familiar.

El examen físico debería incluir la evaluación de evidencia de pérdida de peso, agrandamiento de ganglios linfáticos, ictericia, hepatoesplenomegalia, ascitis, edema periférico, y evidencia de coagulopatía.

Las pruebas de laboratorio deben incluir un recuento sanguíneo completo y pruebas de función hepática, aunque en general, los estudios de laboratorio son inespecíficos y no particularmente útiles para elaborar un diagnóstico.

CA19-9 es el marcador de tumores mas útil y esta elevado en 70 a 90%. Aunque no es útil como herramienta de detección debido a la relativa inespecificidad. La evaluación radiológica tiene un papel clave. El rastreo por tomografía computarizada hoy en dia es la modalidad mas utilizada para evaluar una masa pancreática, invasión vascular potencial y determinar si el tumor ha metastatizado.

Alternativamente se puede utilizar MRI. La metástasis pulmonar en ausencia de metástasis abdominal es poco común.

La biopsia por aspiración guiada mediante TC precisa el diagnóstico hasta en 95% de los enfermos; es en particular útil en personas no susceptibles de resección pero que necesitan confirmación diagnóstica para recibir tratamiento paliativo.

La laparoscopia hace posible valorar la extensión de la enfermedad y tiene especial utilidad en sujetos con riesgo quirúrgico considerable y susceptibles de paliación por medios no invasivos. Este procedimiento identifica implantes peritoneales que de otra forma no se reconocerían. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica está indicada en pacientes que no serán sometidos a una intervención quirúrgica resectiva de primera intención, a menos que existan datos de colangitis; si el paciente no es quirúrgico, el procedimiento adquiere una importancia extraordinaria como método de paliación si se logra colocar una sonda de derivación y se libra al paciente de la ictericia y la colangitis.

EstadificaciónAunque la estadificación tiene carácter quirúrgico, sólo en 30% de los enfermos programados para operación se extirpa el tumor. El sistema de Estadificación usado es el propuesto por el AJCC en 2002.

Tratamiento1. Enfermedad Resecable

a. Se considera el tratamiento quirúrgico cuando los estudios de imagen y la laparoscopia muestran enfermedad confinada al páncreas. La pancreatoduodenectomía (PD o Whipple) es la terapéutica estándar en los sujetos con neoformación resecable. La enfermedad resecable está confinada al páncreas, no hay afección ganglionar ni compromiso del tronco celiaco o arteria mesentérica superior y la confluencia de la vena mesentérica superior con la porta es

permeable, aunque los individuos pueden tener invasión limitada de la vena mesentérica superior, porta o arteria hepática.

b. Tecnica de Whipple: En posición supina, se inicia con un adecuado abordaje del paciente con intubación endotraqueal y se logra consecuentemente un estado de anestesia general. Posteriormente se realiza una incisión subcostal derecha y se disecan planos cuidadosamente. Acto seguido se liga el Ligamento Teres y el Ligamento Falciforme se divide, hasta la altura de la Vena Cava Inferior. Esto va a permitir una adecuada palpación bimanual del hígado. La siguiente intervención es realizar una cuidadosa exploración con el campo quirúrgico anteriormente descrito, expuesto, para revisar que no haya implantes de enfermedad metastásica que puedan comprometer la continuidad del procedimiento quirúrgico. De haber implantes fuera de los límites de una resección normal, biopsia de los mismos está indicada, ya que esto contraindica continuar con la cirugía. Continuando con la revisión minuciosa, palpar el mesocolon en busca de enfermedad que involucre el colon está indicada, ya que eso implicará extirpar partes afectadas. El siguiente paso es examinar si la eventual masa pancreática es resecable o no. Deserlo el procedimiento continúa. Mediante una maniobra Kocher se expone hasta la tercera parte del duodeno para localizar la Vena Mesentérica Superior. Debe seguirse en su cara anterior para localizar su confluencia en la Vena Porta junto con la Vena Esplénica después de haber levantado el cuello pancreático con un retractor venoso tipo Cushing. Siguiente, queda iniciar la parte superior de la disección, para lo cual es muy útil realizar una colecistectomía. A continuación se abre el ligamento hepatoduodenal y se identifican, exponen y disecan la Arteria Hepática Común y el Colédoco. Es primordial su protección. Esto conduce inmediatamente a la identificación de la Arteria Gastroduodenal, que será ligada para facilitar acceso a la Vena Porta en el aspecto superior del páncreas. En este momento de la extensa disección se logra apreciar completamente si la masa pancreática es extirpable en su totalidad y se procede a realizar una resección formal. Luego se divide el Colédoco y se secciona el estómago distal con una engrapadora, seguido de la misma acción en la unión duodeno-yeyunal después de cortar el Ligamento de Treitz. El siguiente paso es cortar el páncreas, para lo cual se colocan suturas hemostáticas primero en el cuerpo. Una vez dividido se identifica el conducto pancreático y se prepara su anastomosis. El asa yeyunal se pasa por el mesocolon seccionado y se realiza una pancreático-yeyunostomía y una colédoco-yeyunostomía 10 centímetros distal de la primera, y una gastro-yeyunostomía 15 centímetros distal de la segunda. Finalmente se realiza la duodeno-yeyunostomía residual para darle continuidad al tracto gastrointestinal y se cierran todos los planos uno por uno de la pared abdominal.

c. La linfadenectomía complementaria consiste en la disección de los ganglios linfáticos de la cabeza del páncreas, los ubicados a la derecha del conducto biliar e incluso el hilio hepático, el tronco celiaco y la arteria mesentérica superior, así como el tejido retroperitoneal a los lados de la vena cava y aorta.

d. Las complicaciones de la PD incluyen fístula pancreática, sepsis abdominal, vaciamiento gástrico tardío, hemorragia, fístula biliar y trastornos respiratorios.

e. La supervivencia a 5 años es relativamente baja (18 a 24%) en personas con resección completa debido al porcentaje de recaída que alcanza (70%), que es de tipo local y a distancia.

2. Enfermedad Local Avanzada

a. Sólo 15% de los pacientes es susceptible de extirpación, 40% tiene enfermedad localizada pero irresecable y el restante 45% sufre metástasis a distancia al momento del diagnóstico. Por esa razón, la derivación biliar interna constituye en ocasiones el único tratamiento posible que produce mejoría sintomática en los enfermos con ictericia.

b. Los procedimientos endoscópicos son una excelente opción en personas inoperables.

c. Páncreas irresecable comparó dosis bajas de radioterapia (40 Gy) en combinación con quimioterapia (5-FU) y radioterapia sola a dosis altas (60 Gy). Existen beneficios en la sobrevida con la terapia combinada (9.6 contra 5.2 meses).

d. Farmacos usados: gemcitabina, taxol, cisplatino, docetaxel y oxaliplatino.

3. Enfermedad Metastásica

a. El tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativo, pero se puede ofrecer quimioterapia a los sujetos con buen estado funcional.

b. De los agentes suministrados, el 5-FU es el más ensayado, si bien en fechas recientes la gemcitabina se convirtió en el fármaco de elección.

c. Al comparar a los sobrevivientes tras un año de terapéutica, 18% de los tratados con gemcitabina se encontraba vivo, a diferencia de sólo 2% de los tratados con 5-FU. Se han estudiado otros medicamentos solos o en combinación, como estreptozotocina, doxorrubicina y mitomicina C, pero ninguno es superior al 5-FU solo.

SeguimientoLos enfermos tratados deben someterse a control cada 2 a 3 meses, con examen físico completo, radiografía de tórax, pruebas de función hepática y TC, de acuerdo con el criterio del médico tratante.

Cáncer HepatocelularEl carcinoma hepatocelular (CH) es un tumor maligno derivado de los hepatocitos y es el tumor primario del hígado más frecuente.1 El CH produce en todo el mundo un millón de casos nuevos cada año, representa 4.1% de las neoplasias malignas y se relaciona con mortalidad elevada.

Epidemiologia Existe una amplia variación geográfica: la mayor concentración se observa en países asiáticos y algunos africanos, con incidencia de hasta 150 casos por cada 100 000 habitantes, lo que representa 50% de los cánceres en esa área. En México, el CH, junto con los tumores de las vías biliares intrahepáticas, es la sexta neoplasia más frecuente, con una tasa de 4.1 casos por 100 000 habitantes. La mayor parte de los casos se diagnostica en etapas avanzadas, la mayoría de las veces con supervivencia menor de 1 año.

La prevención eficaz de la muerte por CHC debe conseguirse al evitar la adquisición de factores de riesgo. La vacuna frente al VHB ha demostrado su eficacia4 , mientras que la infección por VHC, la ingesta de aflatoxina, el consumo de alcohol o el síndrome metabólico pueden prevenirse mediante campañas dirigidas a mejorar las condiciones sociosanitarias de los ciudadanos y la promoción de hábitos de vida saludables. Si el factor de riesgo ya se ha adquirido, la u´ nica opción preventiva es evitar la progresión a cirrosis mediante la administración de tratamiento antivírico y el abandono de los hábitos que implican riesgo aumentado. En este sentido, varios estudios han demostrado que la replicación del VHB incrementa el riesgo de CHC, por lo que el tratamiento antivírico debería traducirse en la disminución de la progresión de la enfermedad hepática y, por tanto, reducir el desarrollo de CHC a largo plazo. Si el tratamiento antivírico no logra erradicar la

infección vírica o inhibir de forma persistente su replicación, no hay ningún´ n agente que evite de forma eficaz la evolución a cirrosis con riesgo de CHC. Por tanto, la prevención primaria del CHC es la medida más eficaz. Recomendaciones:

1. La vacunación universal contra el VHB reduce la incidencia de CHC (nivel I).

2. Una vez que se produce la lesión hepática con desarrollo de cirrosis la eliminación del agente etiológico disminuye, pero no elimina, el riesgo de aparición de CHC (nivel II).

Factores de RiesgoEs conocido que el CHC afecta de manera casi exclusiva a sujetos con enfermedad hepática crónica que han desarrollado una cirrosis hepática y, además, diversos estudios han constatado que la aparición de CHC es en la actualidad la causa de muerte más frecuente en esta población.

Cirrosis: infección viral crónica VHC, consumo elevado de alcohol, hemocromatosis, déficit de alfa 1-antitripsina.

Virus de la Hepatitis B: donde el CHC es endémico, Asia y África, infección crónica de HBV.

Género masculino: Relación 3:1 varón-mujer, susceptibilidad genética, exposición a andrógenos, mayor exposición a factores como alcohol.

PatologíaSe han descrito tres patrones del CH: nodular, difuso y multifocal. En México, 90% de los casos corresponde a los tipos difuso, multifocal o combinaciones de ambos. Las variedades histológicas

son trabecular, seudoglandular o acinar, compacta, de células claras y la variante fibrolamelar, que representa 2 a 4% de los casos y tiene características epidemiológicas y demográficas diferentes (además de tener crecimiento lento y mejor pronóstico).

Se distinguen grados de diferenciación histopatológica de acuerdo con la granularidad y calidad acidófila de los hepatocitos neoplásicos, el tamaño e hipercromatismo del núcleo, relación núcleo/citoplasma, cohesión celular y configuración del tumor. Se han ensayado diversas tinciones de inmunohistoquímica para diferenciar el CH de lesiones metastásicas o de colangiocarcinoma: anticuerpos contra la fetoproteína alfa, antitripsina alfa, antígeno carcinoembrionario y citoqueratina 19, pero ninguno tiene sensibilidad y especificidad que justifiquen su uso rutinario.

Manifestaciones clínicasEl diagnóstico temprano es difícil; los tumores necesitan alcanzar dimensiones considerables para poder ser detectados. No existen manifestaciones patognomónicas del tumor y es frecuente que los síntomas sean sólo evidentes cuando existe diseminación. La reserva funcional hepática puede conservarse hasta que el tumor sustituya un considerable volumen hepático, lo que dificulta el diagnóstico bioquímico temprano; además, en múltiples circunstancias el tumor coexiste con cirrosis de larga evolución. Las primeras manifestaciones pueden ser malestar general, pérdida de peso, ascitis refractaria, hepatomegalia o progresión de la insuficiencia hepática. El síntoma más frecuente es dolor abdominal localizado en el cuadrante superior derecho, seguido de pérdida de peso y masa abdominal palpable. Los signos más frecuentes son hepatomegalia, ascitis y esplenomegalia.

En personas hepatópatas, la aparición súbita y sin causa aparente de dolor abdominal, pérdida de peso, fiebre, hepatomegalia o ascitis debe hacer sospechar CH. En ocasiones el CH produce síndromes paraneoplásicos que se manifiestan con hipoglucemia, eritrocitosis, hipercalcemia o diarrea acuosa grave. También se le ha relacionado con diversas manifestaciones cutáneas, como dermatomiositis, pénfigo foláceo y porfiria cutánea tarda. El tumor puede dar metástasis por vía hematógena y los sitios más frecuentes de metástasis extrahepáticas son pulmones, ganglios linfáticos regionales y sistema musculoesquelético. Las manifestaciones de enfermedad a distancia son las primeras en un porcentaje notorio de pacientes.

Diagnosticoa. En un sujeto afectado de cirrosis hepática, la probabilidad de que un nódulo

detectado mediante ecografía sea un CHC es muy elevada, especialmente si su diámetro excede los 10 mm. Por tanto, si el nódulo detectado supera este límite, es recomendable realizar estudios complementarios para llegar a un diagnóstico concluyente.

b. El uso de AFP como herramienta diagnostica presenta un rendimiento muy bajo. Diferentes neoplasias, como el colangiocarcinoma o la metástasis de origen gastrointestinal, pueden presentar elevaciones de AFP. Por tanto, a pesar de encontrar valores elevados de AFP (superiores a 200 ng/ ml), si la masa hepática

no presenta un patrón vascular especifico por imagen, se debe realizar una biopsia confirmatoria.

c. Candidatos a cribados

i. Los sujetos afectados de cirrosis hepática deben participar en programas de cribado (nivel I).

ii. La técnica de cribado más adecuada es la ecografía abdominal que realiza personal experto (nivel II).

iii. Se debe abandonar el uso de AFP como técnica de cribado (nivel II).

iv. Las técnicas de cribado se deben realizar cada 6 meses. El intervalo de cribado no necesita acortarse en sujetos con mayor riesgo de desarrollar CHC (nivel II).

Factores pronósticosLa supervivencia media estimada es de 8.3, 2 y 0.7 meses en estadios I, II y III, respectivamente. Se han descrito diferentes factores que mejoran la supervivencia, por ejemplo, tumor uninodular < 5 cm, cápsula del tumor intacta, ausencia de metástasis o trombosis de la vena porta (o ambas), estadios A-B de la clasificación de Child-Pugh, ausencia de ascitis, bilirrubina total < 1.8 mg/ dl, transpeptidasa de gammaglutamilo < 109.5 UI/L, sodio sérico > 137 meq/L, albúmina > 4 g/dl y cifras de AFP < 400 ng/ml.

Estadificación

Tratamiento

Resección quirúrgica: La resección es el único tratamiento con potencial curativo del cáncer hepatocelular.

Para decidir si el sujeto es candidato o no a la resección quirúrgica es importante determinar las características del tumor y las manifestaciones clínicas del paciente. La Clasificación de Child-Pugh es útil para determinar la gravedad de la alteración en la función hepática en pacientes con cirrosis. Por lo general, los pacientes con CH sin cirrosis o CH y Child-Pugh A son candidatos a resección hepática, aunque esto no determina la seguridad y el límite requerido en la resección. En ellos, el tamaño tumoral y la invasión vascular son los factores pronósticos más importantes.

La hepatectomía parcial puede realizarse en pacientes con CH solitario, confinado al hígado, sin evidencia de invasión a la vasculatura hepática, sin hipertensión portal y con función hepática normal. El tamaño puede variar, pero se recomienda efectuar en tumores no mayores de 5 cm.

En 1993, Makuuchi y colaboradores propusieron un algoritmo para determinar la extensión de la resección hepática. Se basa en tres parámetros: ausencia o presencia de ascitis, cifras séricas de bilirrubina y grado de retención de indocianina verde a los 15 minutos.

Trasplante de hígado

Debe considerarse en pacientes con cirrosis y CH pequeños (nódulo único con diámetro de 5 cm o menor o tres lesiones de 3 cm o menos). La supervivencia y pronóstico son similares con el trasplante hepático que con la resección.

Ablación por radiofrecuencia

La ablación por radiofrecuencia se emplea en pacientes que tienen CH con criterios de irresecabilidad pero con enfermedad confinada al hígado. Se cree que es mejor para pacientes con tumores < 4 cm Child-Pugh A o B.

Radioterapia

El empleo de radioterapia (Rt) externa es limitado debido a que la tolerancia hepática a la radiación (25 a 30 Gy) es bastante menor en comparación con la acción tumoricida. La radiotoxicidad se manifiesta por ascitis y elevación de la fosfatasa alcalina, como en el síndrome de Budd-Chiari; en el plano histológico, evoluciona como una enfermedad venooclusiva con índice de mortalidad cercano a 50%.

Cáncer de vesícula y vías biliaresLos tumores malignos de las vías biliares son poco comunes.

EpidemiologiaEn México, en 2002 se reportaron 683 casos nuevos de cáncer de hígado y vías biliares (intra y extrahepáticas), con exclusión de la vesícula, de la cual se notificaron 1 022 casos. Las entidades federativas con mayor frecuencia de cáncer de hígado y vías biliares fueron el Distrito Federal (28.7%) y Nuevo León (10.1%); este tipo de cáncer ocupa el lugar 11 en cuanto a morbilidad (0.7% de las neoplasias malignas y tasa de 0.7 por 100 000 habitantes).

La relación varón-mujer es de 1:1 y el grupo de edad más afectado es el de mayores de 35 años.

La mortalidad por cáncer de hígado y vías biliares afecta sobre todo a sujetos mayores de 65 años y es la explicación de 4 479 (7.6%) defunciones por causas malignas.

En el mismo año sólo se reportaron 877 defunciones (1.5%) por neoplasias malignas en la vesícula biliar, con una tasa de 0.9 por 100 000 habitantes y predominio entre las mujeres (693 contra 184 casos: Registro Histopatológico de las Neoplasias Malignas, 2002).

Las neoplasias de la vía biliar son infrecuentes y se asocian a una alta mortalidad y mal pronóstico. El CVB representa el 3% de los tumores malignos, y ocupa el quinto lugar en orden de frecuencia dentro de las neoplasias malignas del aparato digestivo, después de estómago, colon, recto y esófago. Es el más frecuente de todos los tumores biliares, variando la incidencia según los diversos autores desde un 51% (Debray) a un 96% (Danzis). De igual forma se considera una relación 2:1 respecto a las neoplasias malignas de la vía biliar intra y/o extrahepática.

La incidencia de CVB es extremadamente variable según las regiones geográficas y los grupos etnicorraciales, con un margen de incidencia anual que oscila entre 2-13/100.000 habitantes de media9. Las tasas más altas de incidencia se registran en Chile, habitantes del noreste de Europa, Israel, indios americanos y americanos de origen mexicano; recientemente se ha comunicado que el CVB es la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres de Chile. Las tasas más bajas se han observado en habitantes de raza negra de Zimbabue y América y en países como España e India.

La edad de presentación más común se encuentra entre los 65-75 años, estimándose que aproximadamente el 90% de los pacientes tienen más de 50 años. Es más frecuente en el sexo femenino, con proporciones variables que oscilan entre 1,5 y 11:1; esta preponderancia se ha justificado en la mayor incidencia de colelitiasis en la población femenina, factor que se asocia con mucha frecuencia al CVB.

EtiologíaSe desconoce el origen de la enfermedad, más aun los factores de riesgo ayudan para saber los desencadenantes de esta patología.

Factores de riesgoAún se conoce poco de la etiología de estas enfermedades, pero se ha observado que los siguientes factores se relacionan con mayor riesgo para desarrollar cáncer en vías biliares: litiasis vesicular (sobre todo sintomática), colecistitis crónica, género femenino, obesidad, carcinógenos químicos, ácidos biliares, infecciones bacterianas, pólipos vesiculares mayores de 1 cm, vesícula en porcelana y adenomas del ámpula de Vater.

Aproximadamente el 99% de los tumores malignos de la vesícula biliar se originan en el epitelio, y de ellos el 95% son adenocarcinomas. Se han estudiado algunos factores de riesgo estrechamente vinculados con el CVB que intervendrían de forma variable en su patogenia.

Se sabe también que la ingesta de frutas, verduras y vitaminas A, C y E tiene efecto protector.

a) Enfermedad vesicular

Todos los estudios han demostrado una fuerte asociación entre CVB y la colelitiasis. Es excepcional la presencia de este cáncer en ausencia de litiasis. Se ha reportado que en pacientes con cálculos en la vesícula biliar de más de 3cm de diámetro, el riesgo de desarrollar CVB es diez veces mayor que en pacientes con cálculos menores a 1cm de diámetro. En Chile la prevalencia de colelitiasis es de 50% a la edad de 50 años, esto demuestra la alta incidencia de CVB. La ecografía, realizada en los grupos de alto riesgo, es decir en mujeres sobre 40 años, debe ser un método de pesquisa

ampliamente utilizado, ya que es de bajo costo, no es invasivo y es de fácil acceso para todos los estratos socio-económicos de la población. La vesícula biliar en porcelana y los pólipos son otros factores predisponentes de CVB. La vesícula biliar calcificada o “en porcelana“ se ha asociado, en algunas series, con CVB en 12,5% al 62% de los pacientes. Sin embargo el riesgo real aumenta cuando este compromiso corresponde a calcificaciones de la mucosa. En cuanto a los pólipos de la VB, está claro que los pólipos mayores a 10 mm deben ser removidos, aún en pacientes asintomáticos. En un estudio sobre el riesgo de el CVB en pacientes con pólipos en la VB en una serie multiétnica, se concluyó que ante la presencia de pólipos en la VB, independientemente de su tamaño, entre los pacientes de descendientes de la India, se debería investigar o colecistectomizar. La adenomiomatosis segmentaria de la vesícula biliar, la enfermedad intestinal crónica inflamatoria, la poliposis y el Sindrome De Mirizzi puede llevar a infección crónica e inflamación, que pueden jugar un rol importante en los cambios carcinomatosos

b) Obesidad

El IMC elevado, particularmente el sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo de desarrollar cálculos de la vía biliar. En un metaanálisis reciente que se centró en la relación del sobrepeso y el riesgo de desarrollar CVB; comparándolos con individuos con peso normal, los individuos con sobrepeso tenían un RR de 1,15 (95%IC. 1,01-1,30) y los individuos con obesidad un RR 1,66 (95%IC. 1,47-1,88).

c) Edad

La incidencia aumenta con la edad, teniendo la más alta incidencia a los 65 años, aunque en últimos estudios se ha encontrado más personas en la cuarta y quinta década de la vida con CVB (16). d) Género Las mujeres presentan mayor predisposición a desarrollar CVB, con un Odds Ratio de 2 a 8 veces más que los hombres.

d) Factores Reproductivos

Un estudio prospectivo de casos y controles, evaluó el estilo de vida y los factores reproductivos de 78 casos incidentales de CVB. Se encontró que una edad temprana de menarquia aumenta el riesgo de desarrollar CVB casi tres veces (OR, 2.63; IC 95%), así como el número de partos (OR, 3.69; IC 95%), número de embarazos (OR, 6.15; IC 95%) y estatus postmenopausico (OR, 6.75; IC 95%).

e) Infecciones bacterianas

En un estudio de corte, Caygill et. al mostraron una asociación muy fuerte entre el desarrollo de CVB y S typhi y S paratyphi (RR, 167; IC 95%), aunque su estudio estuvo basado en solo 5 casos (19). La fiebre tifoidea fue una patología endémica en Chile entre 1970 y 1982, por eso puede ser posible que S typhi y S paratyphi estén contribuyendo al alto índice de CVB en Chile. Nuevos organismos como el Helicobacter bilis y pylori han sido aislados de muestras de bilis, sugiriendo una relación con el CVB. No hay evidencia que confirme, el hecho que los microorganismos estén asociados con el desarrollo de CVB, estas teorías requerirán de investigaciones futuras.

f) Factores genéticos

La pérdida de heterozigoticidad del cromosoma 3p, que incluye la tríada frágil de la histidina, fue encontrada in pacientes con CVB.

Tumores benignos de la vesícula biliarLos tumores benignos de la vesícula biliar no están considerados como lesiones precancerosas. Los pólipos de colesterol no son lesiones susceptibles de transformación neoplásica, mientras que los adenomas y papilomas sí que pueden degenerar.

Los adenomas de vesícula biliar se describen como hallazgos incidentales entre el 0,15 y el 8% de las colecistectomías. El tamaño se ha relacionado directamente con potencial de malignización, por lo que aquellos adenomas identificados en estudios ecográficos < 1 supondrán indicación de colecistectomía.

SintomatologíaEl diagnóstico temprano es difícil. Los pacientes suelen estar asintomáticos hasta que la enfermedad es avanzada. El dolor es el síntoma más frecuente (60 a 95%) y es indistinguible del provocado por la enfermedad litiásica. La ictericia es la segunda manifestación (37 a 50%) y es la causa de consulta médica en más de 90% de pacientes. Otras manifestaciones frecuentes son pérdida de peso, anorexia, fiebre, masa palpable, náusea y vómito.

Patogénesis

Se han identificado alteraciones moleculares y genéticas relacionadas con el inicio, progresión, proliferación y metástasis de las neoplasias en las vías biliares. La inflamación crónica parece ser el

elemento clave entre los trastornos que anteceden el desarrollo de neoplasias malignas de la vía biliar.

La producción de citocinas (factor de necrosis tumoral e interleucinas) por macrófagos activados ejerce efectos citotóxicos y mutágenos. Además de este mecanismo, que explica en parte la secuencia entre la inflamación crónica, la displasia y el desarrollo de carcinoma, se han identificado otras alteraciones, entre las que destacan daño directo del DNA por la presencia de óxido nítrico, disfunción de enzimas reparadoras del DNA, mutaciones en diversos oncogenes (K-ras en 39 a 59%, c-myc, c-neu, c-erb-b2 y c-met) y genes supresores (p-53 en 35 a 92%, p-27 y bcl-2), así como alteraciones de los receptores celulares, sobre todo en la familia de las cinasas de tirosina.

DiagnosticoEn la mayoría de los casos el CVB se presenta como una entidad asintomática y sólo presenta síntomas cuando existe enfermedad avanzada. Los únicos síntomas son los producidos generalmente por una colelitiasis existente. El CVB debe sospecharse en pacientes portadores de colelitiasis en quienes, en el estudio preoperatorio aparece una vesícula de paredes engrosadas en la ecografía. En estos casos se debe solicitar una tomografía computada de abdomen, para completar estudio y planificar la cirugía.

En cuánto al estudio por imágenes, éste incluye, fundamentalmente, los siguientes métodos:

1. Ultrasonografía (US): Es la técnica más utilizada en el estudio preoperatorio por el rol diagnóstico en pacientes con dolor en hipocondrio derecho. Los signos primarios de CVB son una masa que ocupe la vesícula o su lecho, una lesión hipo o isoecogénica con respecto al hígado o irregularidad en el contorno principalmente secundario a la infiltración del tumor en el parénquima. Presenta una baja sensibilidad y especificidad en el diagnóstico del CVB incluso avanzado (S:85% al no poder diferenciarla de una colecistitis crónica y presentar limitaciones en la identificación de linfonodos patológicos o de diseminación peritoneal.

2. Tomografía Computada (TC): Presenta una mayor sensibilidad y especificidad, aunque ambas técnicas son limitadas en el diagnóstico de lesiones de pequeño tamaño. Se determinan como lesiones sospechosas de CVB, las que muestran pólipos de más de 10mm, vesícula en porcelana, engrosamiento difuso de la pared vesicular o lesiones con efecto de masa o de sustitución.

MARCADORES TUMORALES: Marcadores Tumorales Recientemente, estudios muestran que la expresión de CD34, CA15-3 y MIB-1 podrían ayudar a determinar factores pronósticos de la enfermedad. En el caso del CA 19-9, este marcador resulta un marcador de peor sobrevida, aunque no es específico en el diagnóstico ya que se eleva en otras patologías neopásicas. Otro marcador es la sobreexpresión del gen p53, se encuentra aumentado en CVB y en displasias de alto grado en comparación con lesiones benignas. Otros marcadores como ADAM-17, EGFR, TGF-α también podrían tener un rol en el pronóstico.

EstadificaciónLos sistemas usados para determinar el estadio de la enfermedad son los propuestos por la AJCC (2002) porque son los que mejor correlación pronostica ofrecen.

TratamientoResección quirúrgica

En la actualidad la resección quirúrgica radical con intención curativa supone el único medio de obtener tasas de supervivencia en los pacientes con CVB. La resección radical persigue la ausencia de tumor residual tras la resección quirúrgica; se han establecido tres categorías en función del resultado: R0 (ausencia de tumor residual micro y macroscópico); R1 (presencia de tumor residual microscópico), y R2 (presencia de tumor residual macroscópico). La resección radical R0 será posible realizarla en un porcentaje variable de pacientes que oscila entre el 20 y el 50%; esta variabilidad depende de la selección preoperatoria de los enfermos que van a ser sometidos a laparotomía y de la propia experiencia del cirujano.

Carcinoma de vías biliares

La resección quirúrgica con márgenes quirúrgicos negativos es el único tratamiento curativo, pero los límites de resecabilidad oscilan entre 10 a 85%, según la localización del tumor. Los tumores proximales son menos susceptibles de resección. El tipo de intervención quirúrgica depende de la localización, según lo establecido por Bismuth y Corlette, quienes describen los patrones de invasión de las lesiones de las vías biliares

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Lesiones tipo I: escisión local.

Lesiones tipo II: escisión local con resección del lóbulo caudado.

Lesiones tipo III: escisión local con resección del lóbulo caudado o hepatectomía izquierda o derecha más linfadenectomía.

En lesiones tipo II y III se incluye la resección en bloque de la vesícula biliar, conducto hepático común, linfadenectomía y reconstrucción con hepatoyeyuno, anastomosis en Y de Roux y hemihepatectomía unilateral.

Lesiones tipo IV: se consideran irresecables, y en teoría se benefician del trasplante hepático, pero los resultados son desalentadores. En estos pacientes la ictericia se puede paliar mediante derivación biliar quirúrgica, percutánea o endoscópica.

La quimioterapia y radioterapia o sus combinaciones no ofrecen mejoría cuando se utilizan de manera neoadyuvante o coadyuvante. Sin embargo, con fines paliativos, tanto la radioterapia externa como la braquiterapia y la quimioterapia, pero sobre todo las combinaciones de ambas modalidades,tienen buenos resultados, comparables incluso con las resecciones quirúrgicas con intento curativo. Las distintas combinaciones de quimioterapia y fraccionamientos de radioterapia aún están en proceso de investigación.

Síndrome poscolecistectomía

La colecistectomía es uno de los procederes de tratamiento quirúrgico que ha resistido el embate centenario de los años, manteniéndose como el estándar de oro de tratamiento de la enfermedad litiásica vesicular, en la actualidad, puede realizarse tanto por vía abierta como por vía laparoscópica, siendo esta ultima el procedimiento de elección. Algunos pacientes desarrollan posterior a la cirugía lo que se conoce como Síndrome Post colecistectomía, común pero poco estudiado y documentado en la actualidad. Se define al Síndrome Post Colecistectomía como la falta de mejoría o recurrencia de síntomas después que se realiza colecistectomía, independientemente de la técnica utilizada.

Criterios Los criterios para considerar irresecables a estos tumores son: enfermedad ganglionar extensa, extensión bilateral a conductos hepáticos secundarios o parénquima hepático, afección bilateral de la arteria hepática o ramas de la vena porta y metástasis a distancia.

SupervivenciaLa supervivencia a 5 años de los pacientes con CVB a los que se les realiza cirugía radical curativa adecuada en función de su estadio tumoral se sitúa entre el 14 y el 20% en las series más recientes publicadas. Asimismo, el factor pronóstico más importante para conseguir una supervivencia prolongada es la radicalidad de la resección quirúrgica; otros factores que se han identificado en los diversos trabajos publicados en la bibliografía son: ausencia de afección ganglionar; grado de infiltración parietal; estadio TNM y Nevin; grado histológico de diferenciación tumoral, y diagnóstico postoperatorio del CVB o CVB incidental.

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