TEORÍAS SOBRE LA ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA

Catherine Meneses MayorResidente de Psiquiatría

Universidad Nacional de Colombia

1. Genética.

2. Neurobiológica.

3. Estructural cerebral.

4. Neuropatológica.

5. Neurofisiológica.

6. Neuroquímica.

7. Ambiental.

8. Social.

9. Psicológica.

10. Nuevas hipótesis.

GENÉTICA

➤Familiares, en gemelos

y en adopción.

➤Evidencia irrefutable

sobre la contribución

genética.

➤Creó el contexto para

los estudios

moleculares.

Estudios

Familiares

1. Ernst Rudin: Tasas más altas entre

parientes de probando que en la

población general.

2. Posteriores investigaciones: Riesgo

promedio de por vida de 5-10% entre

parientes de primer grado, en

comparación con 0.2-0.6% entre

parientes de primer grado de controles.

- Proveen una evidencia clara de

una etiología familiar.

- No distinguen entre efectos

genéticos y la influencia del entorno

familiar.

Pueden determinar la

responsabilidad (independiente o

no) hacia la esquizofrenia y otros

trastornos: ¿Etiología diferente?

Resultados contradictorios:

¿Transmisión de una

vulnerabilidad compartida a la

psicosis?

1. Riesgo de esquizofrenia, t.

esquizoafectivo y t. de la

personalidad esquizotípica y

paranoide: 1º grado.

2. Riesgo de esquizofrenia y

trastorno del estado de ánimo:

1º grado de pacientes con t.

esquizoafectivo

Estudios

en

Gemelos

- Evidencia de la heredabilidad

del trastorno.

- Pueden separar los factores

ambientales: Únicos para el

individuo y los que se comparten

con otros.

1. Hans Luxenberger (Munich

1920s):

Concordancia en 11 de 19

pares de monocigotos.

Ninguna en 13 pares de

dicigotos.

El riesgo de esquizofrenia se incrementan

igualmente en los niños de los gemelos

afectados y los no afectados.

-> ¿El co-gemelo no afectado tenía la

misma susceptibilidad genética al

desarrollo de la esquizofrenia, pero por

alguna razón no expresó el fenotipo?:

¿Factores ambientales protectores, o al

azar?

Además los gemelos MZ no

afectados exhiben algunas

características leves

(síntomas): mayores que

aquellos vistos donde ninguno

de los miembros tiene

esquizofrenia.

Estudios en

Adopción

Heston (1966): 47 adultos nacidos

de madres con esquizofrenia.

Separados en los 3 días.

Criados en variedad de

circunstancias, no por la familia de

la madre.

Los comparó con controles

pareados para las circunstancias

de crianza.

La tasa de esquizofrenia entre

los niños adoptados fue similar a

la de los niños con un padre

esquizofrénico que

permanecieron con su familia

biológica.

Estudios daneses (1960s-):

- Grupo con esquizofrenia/Grupo

libre.

- Las tasas se compararon en las

familias biológicas y adoptivas de

los dos grupos de adoptados.

- La tasa de esquizofrenia fue

mayor entre los parientes

biológicos de los adoptados con

esquizofrenia.

- La tasa de esquizofrenia no

aumentó entre las parejas que

adoptaron a los niños afectados.

No pueden controlar el

entorno prenatal.

No pueden descartar

una interacción entre

ambiente en familia

adoptiva y la

predisposición

genética.

¿HEREDABLE?

➤Evidencia: La esquizofrenia surge del

efecto de varios genes.

➤Trastorno complejo o no-mendeliano.

➤Ningún gen es necesario o suficiente.

➤Actúan como factores de riesgo, no

como determinantes.

➤Gama de mecanismos genéticos posibles.

Estudios genéticos moleculares recientes

apoyan la opinión de que la esquizofrenia

y el trastorno bipolar no son trastornos

distintos, sino que se encuentran a lo

largo de un espectro genético (2007).

También han sugerido que otros aspectos

de la predisposición genética a la

esquizofrenia son compartidos con el

autismo y con la discapacidad en el

aprendizaje.

Otra posibilidad:

Componentes particulares de la

esquizofrenia, u otras características

asociadas con ella, que en realidad se están

heredando.

- ENDOFENOTIPOS -

Potenciales evocados, memoria de trabajo,

estructura cerebral y disfunción de rastreo

ocular.

GENES SUSCEPTIBLES

Difíciles- Incertidumbre en cuanto al

fenotipo que se hereda.

- Existencia de múltiples genes de

efecto pequeño difíciles de

detectar.

Identificación de regiones

cromosómicas vinculadas

estadísticamente con la

esquizofrenia (2009):

Regiones del cromosoma 1,

2q, 3q , 4q, 5p, 8p y 10q.

Pruebas de asociación genética de polimorfismos de

un solo nucleótido (SNPs):

Neuregulina, dysbindin y G72.

Anomalías cromosómicas asociadas a síntomas psicóticos, razón

para búsqueda en estas regiones:

Síndrome velocardiofacial -> Deleción de una copia del cromosoma

22q11-> Locus para los genes de la esquizofrenia en general.

El enfoque resultante en los genes dentro de esta región ha

identificado varios que pueden estar implicados en el riesgo de

esquizofrenia (2010).

GWAS:

Mejor evidencia estadística de todos los enfoques

hasta la fecha.

Varios genes: miR137, ZNF804A, y el locus para el

complejo de histocompatibilidad mayor(MHC).

Crown (2002): - Sostiene que la esquizofrenia se debe a un solo gen.

También es responsable de dos propiedades únicas del

cerebro humano: la asimetría cerebral y el lenguaje.

- No se requieren otros genes o factores ambientales.

- Postula que el gen reside en una parte particular de los

cromosomas sexuales, y su anormalidad es una de sus

regulaciones epigenéticas, no en su secuencia de ADN.

Protocadherina 11XY gen es el candidato principal.

ESTRUCTURA

CEREBRALAlois Alzheimer

No identificación de cambios

cerebrales característicos:

Visión de la esquizofrenia como un

trastorno funcional más que

orgánico.

Detalles neuropatológicos

actuales poco conocidos.

Hallazgos no clínicamente

útiles.

Ahor

a

IMÁGENES ESTRUCTURALES

- Vías de la sustancia blanca y la conectividad entre las regiones cerebrales: Alt. en lóbulos

frontal y temporal izquierdo.

- El curso de los cambios cerebrales estructurales: Resultados complejos y controvertidos.

Algunos cambios están presentes antes del inicio de los síntomas, otros aparecen durante el

primer episodio.

- No se ha establecido el grado en que las reducciones de volumen son atribuibles a la

medicación.

- Parientes de primer grado muestran cambios en los volúmenes regionales del cerebro

(¿predisposición genética al trastorno?)

TACAumento de los ventrículos

laterales (Johnstone et al. 1976).

RM

- Diferencias en los volúmenes de todo el cerebro,

laterales y terceros ventrículos, y el hipocampo (2000).

- No hay asociación clara con el género.

- Presentes en el primer episodio y en los pacientes

no medicados.

- No son específicos (algunos se observan en TAB),

Johnstone et al. 1976 con TAC

NEUROPATOLOGÍA

- El peso del cerebro disminuye en 2-3%.

- No hay evidencia de ningún proceso neurodegenerativo.

- Hallazgos histológicos: Alt. en marcadores de sinapsis y

dendritas, y en poblaciones específicas de neuronas y glias.

(Corteza cerebral, el hipocampo y el tálamo),

- Posición o agrupamiento anormal de algunas neuronas,

especialmente en la corteza entorrinal y en la sustancia blanca

subcortical.

- Los estudios de expresión génica han mostrado diferencias en

las familias de genes consistentes con la participación de

células neuronales y oligodendrogliales en la esquizofrenia.

Todos los pacientes habían

tomado medicación.

Post-mortemOrigen en el

neurodesarrollo.

Progresión no neurológica

o de naturaleza

degenerativa.Diferencias en las

conexiones

sinápticas.

Hipótesis de la

”conectividad

aberrante".

Anomalía prenatal

en la migración

neuronal.

IMAGEN CEREBRAL FUNCIONAL1. Por Ingvar y Franzen (1974) -> Inyecciones de

xenón radiactivo:

Disminución de la perfusión de la corteza frontal en

comparación con las regiones posteriores

(“hipofrontalidad”).

Flujo Sanguíneo

Cerebral

BOLD en RMNf- La actividad frontal alterada: corteza prefrontal

durante el desempeño de tareas de memoria de

trabajo (2009).

- “Eficiencia" de procesamiento cortical reducida

(2003).

- Correlaciones cerebrales con síntomas específicos

(pe. las regiones corticales que se activan durante

las alucinaciones auditivas - 2011).

Conectividad

aberrante y

dopamina.

Liddle (1987)

Pacientes con esquizofrenia crónica.

Describió tres síndromes clínicos superpuestos: trastorno de la realidad, desorganización y pobreza psicomotora.

Relacionó estos grupos de síntomas con distintos patrones de déficit neuropsicológico y con el flujo sanguíneo cerebral regio

HALLAZGOS NEUROFISIOLÓGICOSAumento de las cantidades de actividad theta,

actividad rápida y actividad paroxística.

->Más recientemente (2004): disminución de la

sincronización o la coherencia de la actividad

eléctrica en la corteza prefrontal.

Electroencefalografía

Potenciales

Evocados

Sensoriales

- Amplitud de la onda P300 reducida.

- Anomalías en P50: Estudios de genética

molecular en familias con esquizofrenia han

demostrado que están ligados al gen que

codifica una subunidad del receptor colinérgico

nicotínico.

Sugiere un

procesamiento cortical

“ruidoso” o ineficiente.

Alteraciones en la neurotransmisión

colinérgica <- Anormalidades en el

procesamiento de la información en la

esquizofrenia.

Seguimiento ocular

Más del 50% de los pacientes con

esquizofrenia.

25% de los familiares de primer grado.

- Holzman (2000) propuso que la

disfunción del rastreo ocular es un

endofenotipo electrofisiológico de la

esquizofrenia.

¡GRACIAS!