La “sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi” – APS

Ruolo del Clinico e del Laboratorista

Mario BazzanUnità di Ematologia e Malattie Trombotiche

Cellini HumanitasCMID – Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino

Una caso clinico recente:

• Donna di 48 anni, nullipara, imprenditrice, non patologie di rilievo all’anamnesi

• Nel 2000 TVP poplitea sx (idiopatica, non assumeva EP) con anamnesi familiare negativa per tromboembolismo ed assenza di fattori di rischio convenzionali individuali.

• Impostato un trattamento con LMWH per alcuni mesi, sospeso in seguito alla normalizzazione dell’ US e al benessere soggettivo

….la storia continua :

• Nel 2001 recidiva di TVP poplitea omolaterale. Nuovamente prescritta LMWH a dosi corrette per qualche mese

• Gli accertamenti di routine erano nella norma, eccetto il d-dimero elevato in fase acuta.

Che fare ??

• Sarebbe stato utile un ulteriore approfondimento anamnestico?

• A questo punto sarebbe stato opportuno effettuare esami più specifici ed approfonditi?

• Se sì, quali ?

….la storia continua…..

• Nel maggio 2005 ricovero ospedaliero in rianimazione in stato di coma

• Tale situazione non era stata preceduta da alcuna sintomatologia

• Alla TC ed alla RM, riscontro di ampia lesione malacica temporale destra su base ischemica.

• Richiesti esami ematici di approfondimento

Diagnosi :

• Gli accertamenti effettuati hanno evidenziato la positività del LAC con test coagulativo, la presenza di ACA IgG a titolo elevato (112 GPM) e anti beta 2 GPI IgG > 100 GPM.

….fine della storia :

• La storia clinica della paziente ed i dati di laboratorio configurano una sospetta SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI secondo i criteri di Sidney.

• Iniziata TAO con Coumadin, target 3 (range 2,5-3,5)

• La paziente, nel corso di qualche settimana, ha un recupero completo, e riprende una attività lavorativa (come “commessa” part time !!!)

…..fine della storia :

• La positività del LAC e dei test immunoenzimatici era stata confermata dopo 12 settimane.

• Dopo circa 3 anni di terapia anticoagulante la paziente si presenta asintomatica dal punto di vista cerebro-vascolare.

• Gli esami di controllo hanno confermato più volte la positività del LAC coagulativo e la presenza di anticorpi antifosfolipidi a titolo elevato.

RM encefalo dell’aprile 2008

Cos’è una condizione trombofilica ?

Qualsiasi condizione, situazione o Qualsiasi condizione, situazione o patologia congenita o acquisita patologia congenita o acquisita che fa aumentare in modo che fa aumentare in modo statisticamente significativo il statisticamente significativo il rischio di malattia tromboembolica rischio di malattia tromboembolica venosa o di trombosi arteriosa nel venosa o di trombosi arteriosa nel soggetto espostosoggetto esposto

Table 1. Risk factors for venous thrombosis.

Acquired Inherited Mixed/UnknownBed rest Antithrombin deficiency High levels of factor VIIIPlaster cast Protein C deficiency High levels of factor IX Trauma Protein S deficiency High levels of factor XI Major surgery Factor V Leiden (FVL) High levels of fibrinogenOrthopedic surgery Prothrombin 20210A High levels of TAFI Malignancy Dysfibrinogenemia Low levels of TFPI Oral contraceptives Factor XIII 34val APC-resistance in the Hormonal replacement ther. absence of FVL Antiphospholipid syndrome Hyperhomocysteinemia Myeloproliferative disorders High levels of PCI (PAI-3)Polycythemia vera Central venous catheters Age obesity

Abbreviations: TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; TFPI, tissue factor pathway

F.R.Rosendaal et al, ASH 2006.

Venous thromboembolism in Europe –VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764

• Studio sulla prevalenza, morbilità e mortalità da MTEV

• 6 paesi Europei : Svezia, Inghilterra, Francia, Spagna, Italia, Germania – Anno 2004

• 465.000 eventi sintomatici/anno di TVP, 295.292 EP, 370.000 decessi correlati a MTEV

• Fra le EP, 7% diagnosticati ante-mortem, 34% caratterizzati da morte improvvisa, 59% diagnosi post mortem

• ¾ degli eventi correlati all’ospedalizzazione

Venous thromboembolism in Europe –VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764

• 1 milione di VTE o morte da VTE in 6 paesi europei in 1 anno

• La VTE costitusce un problema di salute MAGGIORE nella UE

• Nella sola Inghilterra è stato stimato un costo di 950 milioni di Euro/anno, senza contare i costi aggiunt ivi da sindrome post-trombotica

• Poiché esiste la reale possibilità di prevenzione , devono essere allocate risorse in questo contesto

SINDROME DA ANTICORPI ANTISINDROME DA ANTICORPI ANTI--FOSFOLIPIDIFOSFOLIPIDI

Il termine “sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi” è stato coniato per

descrivere l’associazione fra anticorpi l’associazione fra anticorpi antianti--fosfolipidi ed una sindrome da fosfolipidi ed una sindrome da

iperiper--coagulabilitàcoagulabilità..

Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AF. J Rheumatol 1986

Alarcon-Segovia D, Delezè M, Oria CV. Medicine 1989

ANTICORPIANTICORPI ANTIANTI--FOSFOLIPIDI:FOSFOLIPIDI:

Descritti per la prima volta nel 1906, in pazienti con la sifilide. Il siero di questi pazienti reagiva con estratto di cuore bovino (anticorpi anti-“cardiolipina”).

Osservazione base per il test della sifilide (Venereal Disease Research Laboratory - VDRL)

ANTICORPIANTICORPI ANTIANTI--FOSFOLIPIDIFOSFOLIPIDI

Screening di massa hanno poi dimostrato (1952) che molti pazienti affetti da lupus erithematosus (LES) erano positivi per la VDRL senza altra evidenza clinica o sierologica di sifilide.

Haserick JR, Long R. Ann Int Med 1952

IL “PARADOSSO”IL “PARADOSSO”

In modo inaspettato l’anticoagulante lupicoosservato in vitro era associato a poliabortività ed a fenomeni trombotici(anni ‘70-80)

Nel 1983 è stato sviluppato un test quantitativo immuno-enzimatico che permetteva di identificare auto-anticorpi diretti contro la cardiolipina

M. Bazzan

SINDROME DASINDROME DA ANTICORPI ANTIANTICORPI ANTI--FOSFOLIPIDI FOSFOLIPIDI (APS)(APS)

DEFINIZIONE:

Sindrome acquisita, immuno mediata, caratterizzata da manifestazioni cliniche (trombosi arteriose o venose, poliabortività, complicanze gravidichetardive) associate alla evidenza di laboratorio di auto-anticorpi diretti contro i complessi anionici proteina-fosfolipidi

M. Bazzan

SINDROME DA ANTICORPI ANTISINDROME DA ANTICORPI ANTI--FOSFOLIPIDIFOSFOLIPIDI

Eziopatogenesi della APSEziopatogenesi della APS

•• Inibizione dell’Inibizione dell’annexinaannexina VV

•• Alterata sintesi degli Alterata sintesi degli eicosanoidieicosanoidi

•• Danno Danno endotelialeendoteliale

•• Induzione sintesi di Induzione sintesi di molecole di adesionemolecole di adesione

•• Aumento dell’endotelinaAumento dell’endotelina--11

•• Induzione di tissue factorInduzione di tissue factor

•• Induzione di Induzione di apoptosiapoptosi

•• Interferenza con il Interferenza con il sistema della proteina Csistema della proteina C

•• Legame con la proteina C Legame con la proteina C ed Sed S

•• Resistenza acquisita alla Resistenza acquisita alla proteina C attivataproteina C attivata

•• Inibizione dei complessi Inibizione dei complessi eparina/eparina/AtIIIAtIII

•• Aumento del PAIAumento del PAI--11

•• Attivazione piastrinicaAttivazione piastrinica

Meccanismi cellulari o metabolici Attivazione dell’emostasi

M. Bazzan

Eziopatogenesi APS, 3 meccanismi :

• Gli anticorpi anti beta2GP1 possono interferire con gli anticoagulanti naturali :annexina II e V, proteina C ed S, TFPI

• Gli anticorpi anti beta2GP1 possono generare un segnale trigger di attivazione su leucociti, cellule endoteliali, piastrine e trofoblasto, con espressione di molecole di adesione e pro-trombotiche

• Gli anticorpi anti beta2GP1 possono attivare il complemento e reazioni citochinicheinfiammatorie dell’endotelio e del trofoblasto

aPLaPLcofattorecofattoreindipendentiindipendentistimolati dastimolati dainfezioneinfezione

aPLaPLindottiindotti

da farmacida farmaci

APSprimaria

aPLasintomaticipre-APS

LESaPL(-)

LESaPL(+)

APSsecon-daria

POSSIBILI QUADRI CLINICI (da Williams, modif.) M. Bazzan

aPL in pzasintomatici (?)

Sindrome Sindrome APS in APS in pzpzsieronegsieroneg.: .:

““SNAPsSNAPs””

Positivita’Positivita’ dei testsdei tests

Pzsintomatici

ASH – Dec 2007

APS : problematiche attuali

• Condizioni cliniche correlate

• Criteri classificativi

• Strategie terapeutiche

SINDROME DA ANTICORPI ANTISINDROME DA ANTICORPI ANTI--FOSFOLIPIDIFOSFOLIPIDI

Condizioni cliniche correlate:Condizioni cliniche correlate:

• Trombosi venose ed arteriose periferiche• Poliabortività e complicanze ostetriche• Stroke, TIA, coronaropatia ischemica• Trombosi retiniche• Ipertensione polmonare• Livedo reticularis• Sindrome catastrofica con microangiopatia

(CAPS)• Epilessia ? Alterazioni del comportamento ?• Infertilità ?

M. Bazzan

EPIDEMIOLOGIA EPIDEMIOLOGIA -- PREVALENZAPREVALENZA

Anticorpi Anticorpi antianti--PLPL presenti inpresenti in

• 10% delle TVP idiopatiche

• 20% delle trombosi cerebro-vascolari giovanili

• 30% dei TIA giovanili

• 10% degli IMA giovanili

• 40% delle poliabortività senza causa

endocrina, ginecologica, anatomica, infettiva,

geneticaM. Bazzan

ASSOCIAZIONE FRA LAC, ACA ED EVENTI

ASSOCIAZIONE FRA ACA IgG/M ED

EVENTI

Criteri classificativi

“Sydney” criteria

Fattori di rischio “aggiuntivo”

APS APS –– DIAGNOSI :DIAGNOSI :

• 1 o più eventi clinici

• positività dei test laboratoristici

Ma…M. Bazzan

……..Sembra facile…....Sembra facile…..

APS , diagnosi di laboratorio: problematiche

• Laboratori diversi eseguono tests diversi• La sensibilità di kits diversi è molto

differente• I cut off di positività cambiano nei vari

laboratori• La diagnosi di LAC con tests coagulativi si

basa su tests spesso differenti• Molte volte il referto non contiene un

commento finale (pos/neg)

La verifica esterna di qualità: La verifica esterna di qualità: uno studio regionaleuno studio regionale

-- Gruppo di Coagulazione di Laboratorio Piemonte Gruppo di Coagulazione di Laboratorio Piemonte ---- Gruppo di Gruppo di AutoimmunitàAutoimmunità di Laboratorio Piemonte e Valle d’Aosta di Laboratorio Piemonte e Valle d’Aosta

(GAL) (GAL) ---- Gruppo Regionale per lo Studio della Sindrome da Antic orpi Gruppo Regionale per lo Studio della Sindrome da Antic orpi

Antifosfolipidi Antifosfolipidi --

Torino, 25 Gennaio 2007Torino, 25 Gennaio 2007

LABORATORI PARTECIPANTI:LABORATORI PARTECIPANTI:

LAB 1: LAMAT, Torino (Dott. Riganti A)

LAB 2: ASO Mauriziano, Torino (Dott Cosseddu D)

LAB 3: Baldi e Riberi ASO San Giovanni Battista, Torino (Dott.sse Frezet D e Romagnoli R)

LAB 4: ASO San Luigi, Torino (Dott-.ssa Viberti G)

LAB 5: Presidio Sanitario Gradenigo, Torino (Dott.ssa Musso E)

LAB 6: POEV ASL-1, Torino (Dott.ssa Montaruli B)

LAB 7: OIRM San Anna, Torino (Dott.ssa Messina M)

LAB 8: Ematologia Univ. ASO San Giovanni Battista, Torino (Dott.ssa Valpreda A)

LAB 9: Ospedale Maria Vittoria, Torino (Dott.ssa Romito A.)

LAB 10: Ospedale Martini, Torino (Dott.ssa MezzedimiR)

LAB 11: SS Antonio e Biagio, Alessandria (Dott.ssa Demicheli A.)

LAB 12:Regionale Aosta, Aosta (Dott. Boggio-Lera G e Marini L)

LAB 13: Santa Croce e Carle, Cuneo (Dott. Bracco G)

LAB 14: Ospedale Civile, Ivrea (Dott.ssa Rossetto P)

LAB 15:ASO. Maggiore Carità, Novara (Dott.ssa Pergolini P)

LAB 16: San Andrea ASL11, Vercelli (Dott. CamisascaG)

LAB 17: ASL 22, Novi Ligure (Dott.ssa Camogliano L)

LAB 18: ASL 19, Savigliano (Dott. Moraglio D)

LAB 19: ASL 21, Casale Monferrato (Dott.ssa Perugini C)

Risultati 1: Risultati 1: centri partecipanti allo studiocentri partecipanti allo studio

Aosta

Risultati 2: Risultati 2: Pattern di test impiegati nella diagnosi del LAPattern di test impiegati nella diagnosi del LA

In giallo i pattern che soddisfano i criteri di Sidney 2005

APTT DRVVT KCT SCT Numero dicentri

Numero di centri che esegue test diconferma per il test di screeningeffettuato

� � � 2/17 0/2(tutti conferma solo per DRVVT)

� � � 2/17 2/2� � 5/17 2/4

(2/4 conferma solo per DRVVT)

� � 2/17 2/2� � 1/17 1/1

� 1/17 0/1� 4/17 4/4

FEDERAZIONE CENTRI PER LA DIAGNOSI DELLA TROMBOSI E LA SORVEGLIANZA DELLE TERAPIE

ANTITROMBOTICHE (FCSA)

Anticoagulazione nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Raccomandazioni della FCSAFebbraio 2006

G. Finazzi per la Task Force sulla Sindrome da anticorpi aantifosfolipidi

(A. Biasiolo, M.Galli, V.Pengo e A. Tripodi)

Pazienti asintomatici

• Nello studio prospettico del Registro Italiano l’incidenza di trombosi nei soggetti con APA asintomatici è stata do 0,95% paziente/anno, quello delle recidive è stato del 5,5% paziente/anno.

• Non vi è indicazione a trattare con farmaci antitrombotici i soggetti asintomatici*

Trombosi venose

• Trattamento della fase acuta come trombosi “standard”

• Target INR 2.5, range 2-3

• Considerare un range più elevato (3-4)nei pazienti con recidiva durante range standard

• La durata ottimale è da calibrare sul singolo paziente (evento secondario o idiopatico, grave/lieve, associazione di altri RF)

• Durata a tempo indeterminato se ricorrenze

Trombosi arteriose

• Tradizionalmente si preferisce la TAO all’ ASA, anche se non chiare evidenze

• Considerare ASA 325 mg/die se trombosi arteriosa non secondaria ad embolia cardiogena(TIA, stroke, IMA non complicato, ischemiaperiferica)

• TAO se stroke cardiogeno, embolia arteriosa periferica, associazione di evento arterioso e venoso, se recidiva durante ASA

• TAO con INR range 3-4 nel caso di recidiva durante TAO con range 2-3.

Prevenzione eventi avversi in gravidanza

• Eparina, meglio LMWH a dosi profilattiche + ASA 75-100 mg, a partire dall’inizio della gravidanza

• Dosi di LMWH di 4.000 U x 2/die sono consigliabili in donne con storia di pregressa trombosi oltre alla poliabortività

• Sconsigliati gli steroidi

Prevenzione eventi avversi in gravidanzaS. Stone et al. JTH 2005

• aPL + aborti ricorrenti nel primo trimestre

• aPL + complicanze gravidichetardive o aborto nel primo trimestre nonostante ASA

• aPL + pregresso evento trombotico venoso

• aPL + pregresso evento arterioso

Basse dosi di ASA da epoca preconcezionale

ASA a basse dosi + dalteparina5000 U /die da gravindex positivo

ASA a basse dosi + dalteparina5000 U/die da gravindexpositivo, da raddoppiare dalla 16-20 settimana di gestazione

ASA a basse dosi + dalteparina5000 U/die da raddoppiare se sintomatica, considerare la TAO dal II° trimestre con INR target 2,5

Altre terapie:

In rare situazioni con gravi recidive nonostante trattamento anticoagulante corretto, valutare indicazioni ad immunodepressione (abbassare il titolo degli aPLs) :

• Idrossiclorochina (studio prospettico americano)

• Rituximab (alcuni case reports)

• Women with multiple miscarriages or late pregnancy

complications

Il “Consorzio” APS ed il “Gruppo” APSdella Regione Piemonte

Rete Regionale per le Malattie Rare

• L’attività del gruppo è iniziata nel 2001• La sua caratteristica è data dalla

partecipazione volontaria di numerosi specialisti di tutta la Regione

• L’attività è tuttora aperta ad ogni contributo• Nel 2005 vi è stato il riconoscimento di

attività “consortile” nell’ambito della Rete Malattie Rare della Regione Piemonte

2 - Verifica e confronto dei metodi diagnostici dei diversi laboratori Regionali (VEQ)

• Progettazione ed esecuzione di Verifiche Esterne di Qualità (2006)

• Valutazione dei Risultati• Presentazione dei risultati a Convegni

Nazionali ed Internazionali (Convegno Internazionale sull’ APS : Firenze,2007. ISTH : Ginevra 2007)

• Sta “partendo” una seconda VEQ

5 - Ottenere una esenzione dalle prestazioni SSN per gli affetti da APS

• Nel 2005, come risultato del confronto fra Tavolo Scientifico della Rete Malattie Rare e Regione Piemonte, è stata ottenuta la normativa di esenzione (Delibera Giunta Regionale 12/4/2005 n. 38-15326)

• Il Piemonte è stata la prima Regione in Italia• L’esenzione viene erogata in base ad una

conferma diagnostica da parte di uno dei Centri Regionali afferenti alla Rete