LES DIFFERENTES HYPOTHESES

PHYSIOPATHOLOGIQUES DU

PALUDISME GRAVE CEREBRAL: La

Séquestration est- elle tout? Apports

des Modèles Animaux et In Vitro

TCHIEKOI N’cho Bertin (Cote d’ ivoire)

RAHASIVELO T. Zanah (Madagascar)

Atelier Paludisme 2011� Institut Pasteur � Madagascar

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Mots clés : paludisme cérébral ,physiopathologie, model animal et in vitro

• Cliniquement:

Encéphalopathie avec score de Glasgow(adulte) , échelle de

coma de Blantyre(enfants),vérifiée parasitémie à Plasmodium

;exclusion des facteurs de confusion potentiels (hypoglycémie

, autres infections du système nerveux central)

Terrain: non immun (brutal) , immun (après accès simple)

Pronostic: sombre

•Histopathologique:

Cerveau ardoisé ,œdème cérébral ,hémorragie en anneau ou

péri-vasculaire.

PALUDISME GRAVE CEREBRAL

2Impact malaria:model cours 2008; Roll back malaria 2008

Crédits : Malcolm Molyneux : Capillaires cérébraux remplis de formes pigmentées des parasites(formes tardives)

Crédits : Malcolm Molyneux: Méronts et autres parasites mûrs séquestrés dans un capillaire cérébral

HISTO-PATHOLOGIQUE

Crédits : Herbert Gilles : Hémorragie en

anneau caractéristique

Crédits : Malcolm MolyneuxLe cerveau couleur d'ardoise d'un enfant mort de Neuropaludisme.

3Impact malaria :2008:model de cours

2 HYPOTHESES PHISIOPATHOLOGIQUE

• PHENOMENE MECANIQUE :

séquestration d’hématies parasitées par des formes matures de

Plasmodium, adhérant aux cellules endothéliales des micro-vaisseaux cerebral

• REACTION IMMUNO-PATHOLOGIQUE:

(TNF-a, IFN-g, IL1, IL6...) et différents produits métaboliques (NO, acide lactique …) sont produits, en cascade

• Chacun a son heure de gloire ,defenseurs ,implication thérapeutique .

l’intervention de cytokines ou autre médiateur

4

Impact malaria :octobre 2008 :Model de cours;Amante FH,al :J.immun.2010 ;Hunt al:Trends immun 2003

5

Pr Jean Marie Saissy: Paludisme grave ,2010

JINNING LOUE ET al: clinical microbiology 2001 .

6

Importance of other blood cells in the modulation of pRBC binding in the pathogenesis of CM. The malarial parasite (pRBC) stimulated the host immune response, notably an expansion of Th1 clones, leading to overproduction of IFN-γ.

Autres facteurs:

• Microparticules circulantes

• Altération des membranes hémato- encephalique

7

Combes V et al,Int.J.parasitolol,2006Peret MF et al,J.Neurosci,2005

8

Pr Jean Marie saissy,Paludisme grave,2010

THEORIE MECANIQUE : MODELS ANIMAL ET IN-

VITRO

La séquestration :adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales des capillairesveineux ( molécules parasitaire +récepteurs cellules endothéliales)

accentuée : blocages dans les capillaires ( déformabilité moindre des

hématies parasitées +« rosettes »)

Model animal :

Souris C57BL/6 : injection plasmodium de berghei ANKA :déplétion LTCD8+

Réduction de l’accumulation de globule rouge parasités dans le cerveau ( cellule endothélial) de souris infectée

Haque A,al:Plos pathol 2010; Fiona h ,al: journal of immunology 2010 ;France fazar b,al:Plos Pathog 2010 9

Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyi chez le singe rhésus

modèle de la séquestration des globule rouge parasités

Model in vitro :

Culture de veine ombilical humaine , microvascular du derme :

expression accrue de molécules favorisant l’adhésion (ICAM I)

renforcement de cytoadherence

Langhorn,al 2011 Malaria journal:10:23 ,Pr Saissy :2010 ;

Crédits : Marcel HommelCytoadhérence de schizontes de P. falciparum (notez la surface bosselée des globules rouges infectés) à des cellules en culture in vitro.

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1. Théorie Mécanique (Séquestration)

Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyi

chez le singe rhésus modèle de la séquestration

des globule rouge parasités

� Model in vitro :

Culture de veine ombilical humaine , microvascular

du derme : expression accrue de molécules

�

favorisant l’adhésion (ICAM I) renforcement de

cytoadherence

Model in- vitro suite

Culture in-vitro de cellule endothéliale:

• Activation de la voie apoptotique

• Augmentation de l’ ICAM -1

• Auto renforcement de la cytoadherence

12Viebig,al , journal malaria ,2005

2. Théorie Immunopathologique

(Cytokines)

A)- Modèle Animal

�CLARK et al. Méd. Trop.1995: souris parasitées

(P. berghei ANKA)

• rôle médiateur (TNF): stimulation

macrophages au cours lésions neurologiques

�GRAU et al. Méd.Trop. 2002: souris parasitées

(P. berghei ANKA)

2. Théorie Immunopathologique

• CD4+(L3T4+ helper)� lesions neurologiques

• anti L3T4+� blocage signes neurologiques

• Souris thymectomisées, irradiées: pas atteinte

cérébrale

• transfert L3T4+ (souris decedées lesions

neurologiques) à souris parasitées (P.

berghei)�� évolution maladie

2. Théorie Immunopathologique

� Togbe D. et al. PLos one 2008: souris (P.

berghei ANKA)

• role+++ recepteur LTb et recepteur TNF

� Histopathologiques (souris): accumulation

macrophages (capillaires cérébraux)� TNF�

modifications cellules endothéliales+++

2. Théorie Immunopathologique

B)- Modèle in Vitro

�Stimulation monocyte et macrophage

humain/ antigène brut ou purifié de P. f

• Relation: � TNF et rupture schizontes

• chloroquine et pentoxifylline inhibent

sécrétion TNF

P.RINGWALD. Médecine Tropicale. 1995

2. Théorie Immunopathologique

� HUNT NIC. et al.2009: culture cellules isolées

de rate � cytokines immunomodulateurs

(lesion des vaisseaux)

� +++ CD4+, IF: phase précoce

� CD8+ : phase tardive

� chloroquine, anti TNF: améliore pas

le suivi chez l’enfant.

Chaque modèle: modeste contribution

(compréhension et éventuelle PEC adjuvante)

II. DISCUSSION

� Importance Séquestration: avis partagés évolués

avec les années.

1995:

�: Ockenhouse et col.1995: nature proteine

membranaire:

confirmation un rôle central (neurologique: coma,

histopath: œdème cérébral, physiopath:

hémoconcentration et stase sanguine)

� : CLARK et al.1995: souris parasitées (P. berghei

ANKA Immunopath connaissance et maitrise+++

(traitement adjuvant)

II. DISCUSSION

�Anatomopatholiques: nouvelle approche

�lésions inadéquation avec le rôle central de

séquestration.

2000:

� Combinaison 2 hypothèses

�GRAU et al.2002 (souris: P. berghei ANKA)

II. DISCUSSION

� HUNT NIC. et al.2009: culture cellules isolées

de rate

� Togbe D. et al.2008: souris (P. berghei ANKA

CONCLUSION

• Mécanismes loin d’être élucidés, malgré les apports des modèles animaux et in vitro des nombreux travaux

• Bien qu’une caractéristique nécessaire, la séquestration n’est pas suffisante pour expliquer à elle seule l’évolution de l’infection vers le paludisme grave cérébral.

• Concours de Théorie Immunologique� meilleure compréhension du mécanisme de la maladie et la mise en place de traitement adjuvant adéquat

• Notre compréhension du paludisme grave cérébral n’est- elle pas encore bien modeste?