De la Biologie des Cancers aux Innovations Thérapeutiques :

Exemple des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques de l’Enfant, de l’Adolescent et du Jeune Adulte (AJA)

Nicolas Boissel

Hôpital Saint-Louis, Paris

Unité Adolescents et Jeunes Adultes

PAIR, Avril 2016

LAL-B Cytogénétique et âge

Moorman, 2007

Cytogénétique et âge Point de vue pédiatrique

• Moins de cytogénétique favorable • Hyperdiploïdie • t(12;21)(p13;q22), TEL-AML1

• Plus de cytogénétiques défavorables • t(9;22)(q34;q11), BCR-ABL1 • iAMP21

Harewood, Leukemia 2003 Soulier, Leukemia 2003

• Translocation IGH@

Russell, J Clin Oncol 2014

• LAL BCR-ABL1-like

AML1

TEL

AML1

TEL

Den Boer, Lancet Oncology 2009

BCR-ABL1-like et résistance in vitro

Den Boer, Lancet Oncology 2009

p=.001 p=.017

BCR-ABL1-like et résistance in vivo

Den Boer, Lancet Oncology 2009

DCOG-ALL7,8,9 COALL-92/97

Délétions géniques associées au profil BCR-ABL1-like

Chromosomal location

BCR–ABL1-like (n=44)

BCR–ABL1-positive (n=15)

B-other (n=25)

IKZF1 (IKAROS)

7p12.2 17 (39%) 11 (73%) 4 (16%)

TCF3 (E2A) 19p13.3 3 (7%) 0 0

EBF1 5q33.3 6 (14%) 0 0

PAX5 9p13.2 16 (36%) 6 (40%) 3 (12%)

VPREB1 22q11.22 15 (34%) 6 (40%) 6 (24%)

Total .. 36 (82%) 12 (80%) 9 (36%)

No aberrations were found in other transcription factors, including SPI1, BCL11A, E2-2, FOXP1, and LEF1. Abnormalities in the B-other group differed from both the BCR–ABL1-like (p=0·0002) and the BCR–ABL1-positive (p=0·0098) groups.

Den Boer, Lancet Oncology 2009

COG Trial CCG 1961 99 HR-ALL patients

Harvey, Blood 2010

COG P9906 HR-ALL - high expression of BMPR1B, CRLF2, GPR110, and MUC4 - frequent deletion of EBF1, IKZF1, RAG1-2, and IL3RA-CSF2RA - JAK mutations and CRLF2 rearrangements (P < .0001) - Hispanic ethnicity (P < .001)

LAL BCR-ABL1-like : une pathologie de l’AJA ?

Herold, N Engl J Med 2014

Anomalies géniques associée avec les profil BCR-ABL1-like

BCR-ABL1, High CRLF2, and IKZF1del

33.7% of Ph1- MLL- ALL

Van der Veer, Blood 2013

Voie CRLF2-IL7R-JAK2

Graubert, N Engl J Med 2014

Translocation involving IGH@ locus : t(X;14)(p22;q32) or t(Y;14)(p11;q32)

Interstitial PAR1 deletion: P2RY8-CRLF2 fusion

Russel , Blood 2009 Mullighan, Nat Genet 2009 Yoda, PNAS 2010

Point mutation in the CRLF2 gene

≈7% (50% in Down syndrome)

Dérégulation de CRLF2

Mullighan, PNAS 2009

IL7RA mutations JAK mutations mostly JAK2 R683

Shochat, JEM 2011

Activation de la voie IL-7RA/JAK/STAT

Roberts, Cancer Cell 2012

Transcrits de fusion impliquant des kinases

• JAK2-translocations: 3/15 (20%) • ABL1-translocations: 5/15 (33%) • IGH@-translocations: 4/15 (27%)

Kinase-activating alterations were identified in 91% of patients with Ph-like ALL

Roberts, N Engl J Med 2014

Impact pronostique du profil BCR-ABL1-like

N=250 patients aged 21-39 years 25% have BCR-ABL1-like profile

Roberts, ASH Dec 2013

N=423 patients aged 16-21 years 21% have BCR-ABL1-like profile

BCR-ABL1-like ALL dans la population AJA

BCR-ABL1-like ALL dans la population adulte

HOVON 18/37/70/71 trials

Boer, Haematologica 2015

BCR-ABL1-like et MRD

40 patients (Total Therapy XV) - 11 (27.5%) with CRLF2 rearrangement (9 P2RY8-CRLF2, 1 IGH-CRLF2), 6 with JAK mutations - 1 SSBP2-PDGFRB, 1 SSBP2-CSF1R, 1 EBF1-PDGFRB, and 1 NUP214-ABL1 - 2 IL-7Rm and 1 JAK1m - 7 RAS signaling activating mutations

Roberts, JCO 2014

BCR-ABL1-like Stratification basée sur la MRD

Roberts, JCO 2014

Thérapeutique ciblée dans les LAL BCR-ABL1-like

Cibler les kinases

Roberts, Cancer Cell 2012 Roberts, N Engl J Med 2014

rapamycin

ruxolitinib

Maude, Blood 2012

Cibler la voie CRLF2-IL7R-JAK2-mTOR

EBF1 exon 15 PDGFRB exon 11

EBF1-PDGFRB

fusion transcript

174 bp

100 bp

300 bp

Figure 1

8.6 Mbdeletion

A

B

C

5q33 short deletion Lengline, Haematologica 2013 Roberts, Cancer Cell 2012

Cas n°1 : LAL-B et EBF1-PDGFRB

imatinib

BMT

Min

ima

l re

sid

ua

l dis

ea

se

10-1

10-2

10-3

10-4

10-5

Time from diagnosis

(days)50 100 150

induction consolidation

Figure 2

10-0

200 250

Lengline, Haematologica 2013

Cas n°1 : LAL-B et EBF1-PDGFRB

BCR-ABL1-like : détection et traitement Qui, quand, comment ?

• Comment et quand détecter ? • Phospho-flow • Low-density array • Dans les « B-other » +/- répondeurs lents:

FISH + CGH + PCR multiplex…

• Quand et chez qui introduire une thérapeutique ciblée ? • Dès le diagnostic de la cible ? • Après échec d’induction, en cas de MRD élevée ? • Avant/après greffe ?

• Comment combiner la chimiothérapie et la thérapeutique ciblée? • Attitude pédiatrique (#ONLR) ou adulte (#OLLC) ? • Quel impact de l’immunothérapie ?