"PubEpoc número 1"

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Director

Marc Miravitlles Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)Hospital Clínic de Barcelona

Pere Almagro MenaHospital Mútua de Terrassa (Barcelona)

Adolfo Baloira VillarComplexo Hospitalario de Pontevedra

Myriam Calle RubioHospital Clínico San Carlos. Madrid

Ciro Casanova MacarioHospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Juan Enrique Cimas HernandoCentro de Salud de Contrueces. Gijón (Asturias)

Cristóbal Esteban GonzálezHospital Galdakao (Bizkaia)

Cayo García Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz

Cruz González VillaescusaHospital Clínico Universitario de Valencia

José Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara

Carles Llor VilaCentre de Salut Jaume I. Tarragona

José Luis López-Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Jesús Molina ParísCentro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid)

José Antonio Quintano JiménezCentro de Salud I. Lucena (Córdoba)

Juan Antonio Riesco MirandaHospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

Miguel Román Rodríguez Centre de Salut Son Pisà. Palma (Illes Balears)

Juan José Soler-Cataluña Hospital General de Requena (Valencia)

Joan B. Soriano OrtizFundación Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears)

Juan Pablo de Torres TajesClínica Universidad de Navarra. Pamplona(Navarra)

Comité editorial

Editorial Glosa, S.L.Avinguda de Francesc Cambó, 21, 5.a planta - 08003 BarcelonaTeléfono: 932684946 / 932683605 - Telefax: 932684923 - www.editorialglosa.es

Periodicidad cuatrimestralISSN: 2014-3796Depósito legal: B-33.330-2011Soporte válido

© Editorial Glosa, S.L. Reservados todos los derechos.

No cabe duda de que la atención a las enfermedades crónicas ocupa la mayor parte del tiempo de los pro-fesionales y del presupuesto que dedica la Administración a la sanidad. Entre estas enfermedades, la enfer-medad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las más prevalentes. Los últimos estudios epide-miológicos realizados en España nos han revelado que hasta un 10% de los adultos entre 40 y 80 añospueden estar afectados de una EPOC, y la mayoría de ellos, un 70%, no están diagnosticados1. Además,la tendencia es que la EPOC siga aumentando en el futuro debido a la persistencia en el hábito de fumarentre la gente joven. De hecho, la Organización Mundial de la Salud estima que la EPOC será la terceracausa de muerte a nivel mundial en el 2020, ya que es la única causa de fallecimiento potencialmente evi-table que sigue creciendo2.

Estos datos nos obligan a una serie de reflexiones. En primer lugar tenemos que mejorar la prevenciónprimaria luchando contra el tabaquismo, y en este sentido la nueva ley española del tabaco es un granpaso adelante. En segundo lugar tenemos que seguir difundiendo el conocimiento de la enfermedad entrelos médicos y el público en general para reducir el gran infradiagnóstico. Y en tercer lugar debemos elabo-rar y diseminar guías de práctica clínica destinadas a los profesionales que están en contacto diario con lospacientes con EPOC. Estas guías deben incorporar los avances en el tratamiento farmacológico y no far-macológico y, sobre todo, deben establecer los procesos asistenciales de atención a los pacientes afectadosde EPOC3.

En este contexto nace una nueva publicación periódica sobre EPOC: PubEPOC. Esta revista que tie-nes en tus manos surge con el deseo de ser un instrumento útil de difusión e intercambio de conocimien-to sobre la EPOC a todos los niveles. El Comité Editorial está compuesto por profesionales que dedicanuna gran parte de su tiempo a la atención a pacientes con EPOC y al estudio e investigación sobre esta enfer-medad. Hemos intentado que exista una representación amplia de todos los estamentos médicos dedicadosa la EPOC, ya que sólo trabajando juntos podremos avanzar en la mejor atención a nuestros pacientes.

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EDITORIAL

Nace una nueva revista dedicada a la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica

MARC MIRAVITLLES Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic de Barcelona.

PUBEPOC - NACE UNA NUEVA REVISTA DEDICADA A LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

En nombre del Comité quiero agradecer a Grupo Ferrer la iniciativa de poner en marcha esta publica-ción, que se enmarca en las nuevas coordenadas de colaboración entre la industria farmacéutica y la medi-cina clínica, en la que todos tenemos un objetivo común: trabajar en la mejora de la atención médica a tra-vés de la formación continuada de los profesionales.

PubEPOC se publicará inicialmente cada trimestre y se difundirá entre médicos de atención primaria,internistas y neumólogos. Queremos que sea un referente que aporte lo más relevante que se está investi-gando en el campo de la EPOC, pero siempre teniendo en cuenta que va dirigida a médicos clínicos quenecesitan una actualización de tipo práctico en el abordaje diario de sus pacientes. Estamos abiertos arecibir las sugerencias de los lectores, ya que esto nos permitirá ser una herramienta eficaz que se adapte a las necesidades de todos.

Con esta novedad queremos aportar nuestro grano de arena en la difusión de la información referente ala EPOC. Por fortuna, esta enfermedad ha entrado en una fase de gran interés. Se están desarrollando nue-vos fármacos, se conocen mecanismos nuevos de la enfermedad, se distinguen diversos tipos clínicos o feno-tipos, se reconoce el papel de las comorbilidades en su evolución, se discute la importancia de la inflama-ción pulmonar y sistémica en los síntomas y curso clínico, y un largo etcétera de nuevas aportaciones queproceden de centros de investigación de todo el mundo y también de nuestro país, que es uno de los nodosimportantes en la investigación en EPOC a nivel internacional.

En este primer número hemos querido dedicar nuestro artículo de revisión a la detección de casos enatención primaria. Éste es un punto clave para mejorar la atención a la EPOC a nivel global, ya que la detec-ción precoz permite la adopción de medidas eficaces, como la cesación tabáquica, el ejercicio físico y el tra-tamiento regular con broncodilatadores para mejorar la calidad de vida de los pacientes4. Por desgracia,en la mayoría de ocasiones el diagnóstico de la EPOC se realiza en fases muy avanzadas, cuando el benefi-cio esperable es menor.

Éste es el primero de una serie de artículos de revisión que aparecerán en números sucesivos y queabordarán los aspectos más relevantes de la atención a la EPOC. En nombre del Comité de Redacción deseoque esta publicación te resulte útil en tu práctica diaria y que dé respuesta al menos a alguno de los interro-gantes que nos trae el día a día de la atención a los pacientes con EPOC.

Bibliografía

1. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran-Taulería E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain:Impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863-8.

2. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA.2005;294:1255-9.

3. Grupo de Trabajo de GESEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. La Guía Española de la EPOC(GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47:379-81.

4. Decramer M, Miravitlles M, Price D, Román-Rodríguez M, Llor C, Welte T, et al. New horizons in early stage COPD –Improving knowledge, detection and treatment. Respir Med. 2011 (en prensa).

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Diagnóstico precoz y tipos

de prevención en la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica.

La búsqueda de casos

y el diagnóstico habitual

en la consulta

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) es una enfermedad crónica que el médi-co de familia atiende en su consulta junto a otrasdolencias (diabetes, cardiopatía isquémica, depre-sión, asma, osteoporosis, etc.). Su importancia esrelevante, pues, además de ser causa de morbili-dad e incapacidad, actualmente es la cuarta causade mortalidad a nivel mundial y se estima que en2030 será la tercera después de la cardiopatía isqué-mica y la enfermedad cerebrovascular1. Aunque esmuy variable, se acepta que el 1% de la poblacióngeneral padece EPOC, cifra que aumenta en mues-tras de pacientes mayores de 40 años hasta un 10a 20%2,3. El porcentaje de pacientes conocedores de su padecimiento es inferior al 50% en el mejor

de los casos, y hasta un 25% de éstos tienen afecta-ción pulmonar grave4,5.

La prevalencia de EPOC en España en individuosde 40 a 80 años es del 10,2%, y aumenta con la edad,el consumo de tabaco y niveles educativos bajos6.

Como toda enfermedad, la EPOC puede tenerun abordaje preventivo en sus tres vertientes: a) pre-vención primaria, antes de aparecer la enfermedad,promoviendo el abandono del tabaco7; b) preven-ción secundaria, cuando la enfermedad ya ha ini-ciado su proceso, con la detección precoz de pacien-tes con síntomas o sin ellos, y c) prevención terciaria,en fase avanzada y de secuelas, cuando la curaciónsólo es parcial o incompleta.

Si aceptamos que la exposición al tabaco es elprincipal factor de riesgo de la EPOC, y que éstaafecta al 20% de los fumadores, el consejo y la tera-pia antitabaco podrían evitar la aparición de laenfermedad. Pero, en el caso de que el pacientesiguiera fumando, sería deseable detectarla en susprimeras manifestaciones, bien funcionales (alte-ración en el porcentaje del volumen total espirado

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Métodos de detección de casos de enfermedad

pulmonar obstructiva crónica en atención primaria

EDUARDO CALVO CORBELLACentro de Salud Universitario Pozuelo Estación. Universidad Autónoma de Madrid.

Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Área Noroeste. Madrid.

PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA

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en el primer segundo [índice FEV1/FVC], dismi-nución del volumen espiratorio forzado en el pri-mer segundo [FEV1], atrapamiento aéreo y tras-torno de la difusión, en ocasiones) o clínicas(principalmente tos, expectoración, disnea o exa-cerbaciones). Al final, en fases avanzadas, la EPOCafectaría de una manera más manifiesta que al prin-cipio a la calidad de vida del paciente, con gravelimitación de la actividad física, aparición de depre-sión o incapacidad.

Las intervenciones farmacológicas pueden mejo-rar la calidad de vida o aminorar la frecuencia y retra-sar la aparición de exacerbaciones, principalmenteen estadios III y IV de la GOLD (Global Initiativefor Chronic Obstructive Lung Disease), aunque tam-bién hay indicios de una mejora en la caída del FEV1en fases más precoces8.

Cada médico de atención primaria en Españatiene responsabilidad sobre poblaciones que osci-lan entre 1.000 y 2.500 pacientes. Es aconsejabledisponer de un registro de los pacientes con EPOCque acuden habitualmente a la consulta, general-mente en fases III y IV de la GOLD, muchos deellos con limitación psicológica y física grave. Elproblema aparece cuando interesa conocer cuán-tos pacientes con EPOC hay en una comunidad oen un cupo de medicina de familia, principalmen-te debido al escaso diagnóstico y registro de casos.En otros países, como en Holanda, un médico defamilia puede registrar 8 nuevos casos de asma y7 de EPOC al año, con una cifra total de 50 pacien-tes con asma y 70 con EPOC a su cargo por térmi-no medio9.

En prevención secundaria, en atención prima-ria, se podrían realizar dos tipos de intervencio-nes para la detección de casos de EPOC (case fin-ding)10:

1. Detección de cribado «oportunista» en consul-ta: es la situación en la que el paciente acude ala consulta por otros motivos y se aprovecha laocasión para, utilizando cuestionarios y/o medi-das objetivas sencillas de la función pulmonar,

detectar a los pacientes con alto riesgo de pade-cer la enfermedad. Éstos serían sometidos poste-riormente a confirmación diagnóstica mediantela realización de una espirometría, considerada elpatrón de referencia para el diagnóstico de laEPOC11.

2. Intervenciones de cribado «no oportunista» enla comunidad: dirigidas a pacientes de uno ovarios médicos de familia que pueden ser capta-dos fuera de las consultas, bien remitiendo cartasa sus domicilios o mediante campañas de capta-ción en la prensa local. Se pueden dirigir a todoslos pacientes, aunque posteriormente se limitaríael espectro de respondedores basándose en crite-rios preestablecidos como la edad, ser fumador oex fumador, presencia de síntomas, etc. Tambiénse pueden realizar en otros ámbitos, como en lasoficinas de farmacia12.

En general, se considera más eficiente el cribadoen pacientes con síntomas. Así, se necesitaría reali-zar espirometrías en 5 pacientes fumadores asinto-máticos para detectar un solo caso de EPOC; encambio, la relación es de 1:2 o 1:3 si se realizan apacientes seleccionados tras aplicarles cuestiona-rios de síntomas.

Por consenso, se establece la conveniencia de haceruna espirometría a todo paciente mayor de 35 añoscon antecedentes de tabaquismo y la presencia dealgún síntoma respiratorio11,13, aunque otros exper-tos establecen el límite en 45 años14. Sin embargo,dada la dificultad para realizar espirometría en todoslos casos, suelen utilizarse cuestionarios con pregun-tas de tipo clínico —entre otras cuestiones, se valo-ra la exposición al tabaco— que sirven de «filtro» alposible paciente (fig. 1 y tabla 1). También se hanutilizado aparatos sencillos que miden de manerafiable y rápida alguna variable relacionada con la fun-ción respiratoria, como el FEV1 y el FEV6. De estemodo, se realizaría espirometría confirmatoria sóloa los casos positivos.


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Nunca Pocas veces Algunas veces La mayoría de las veces Todo el tiempo

0 0 1 2 2

Sólo con resfriados o infecciones Sí, algunos días Sí, casi todos

No, nunca del pecho ocasionales del mes los días de la semana Sí, todos los días

0 0 1 1 2

No, en absoluto Casi nada No estoy seguro/a Sí Sí, mucho

0 0 0 1 2

No Sí No sé

0 2 0

De 35 a 49 años De 50 a 59 años De 60 a 69 años De 70 en adelante

0 1 2 2

Sume la puntuación de cada una de sus respuestas (anotando, a continuación, el número que figura al lado de cadauna de ellas) y anote el resultado total.

+ + + + =

Respuesta 1 Respuesta 2 Respuesta 3 Respuesta 4 Respuesta 5 RESULTADO TOTAL

Si el resultado es igual o mayor de 4, es probable que tenga enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Consulte con su médico.Si el resultado está entre 0 y 3 pero tiene problemas respiratorios, consulte con su médico.

FIGURA 1. Cuestionario COPD-PS adaptado al castellano.

En esta encuesta se le hacen preguntas sobre usted, su respiración y su capacidad para realizar algunas actividades. Para contestar la encuesta, marque con una X la casilla que describa mejor su respuesta a cada una

de las preguntas a continuación.

1. Durante las últimas 4 semanas, ¿cuántas veces sintió que le faltaba el aliento?

2. ¿Alguna vez expulsa algo al toser, como mucosidad o flema?

3. Durante el último año, ¿ha reducido sus actividades cotidianas debido a sus problemas respiratorios?

5. ¿Cuántos años tiene?

4. ¿Ha fumado al menos 100 cigarrillos en TODA SU VIDA?


El problema del diagnóstico

de la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica

Actualmente se ha establecido que el diagnóstico dela EPOC viene definido por una alteración funcio-nal respiratoria expresada como un índice FEV1/FVCmenor de 0,7 posbroncodilatación, con una obstruc-ción bronquial poco reversible11. La espirometríaes el patrón de referencia establecido para el diagnós-tico. Anteriormente se han usado otros criterios, porejemplo un índice de 0,8, o los mismos criterios perosin la obligatoriedad de usar la prueba broncodilata-dora. Por eso es frecuente que estudios de prevalen-cia realizados hace años incluyan muchos pacientesasmáticos como EPOC —o viceversa—, o integren

ambos como «obstrucción de vías respiratorias» sindiscriminar (en ocasiones, sin realizar espirometría).Esto dificulta en ocasiones la comparación entre losdiferentes estudios. El uso del índice menor de 0,70también tiene detractores15, pues favorece el sobre-diagnóstico de pacientes ancianos o de baja estatu-ra y el infradiagnóstico de los jóvenes. Por eso se hapropuesto el uso del límite inferior de la normalidad(LIN), que correspondería al percentil 5 de la pobla-ción de referencia para el valor del índice, si bien estamedida puede aumentar la complejidad a la hora decomparar resultados entre poblaciones16.

El diagnóstico de la EPOC se asemeja a un ice-berg, con los casos diagnosticados en la punta y elresto, oculto en la base. Por desgracia, es habitual

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TABLA 1. Validez de los principales cuestionarios de cribado diagnóstico de EPOC

Autor Punto S E VPP VPN Clasificación AUC N.° de y año de corte (%) (%) (%) (%) correcta ítems

(%)

Mullerova (Personal 92 72,4 92 79,5 88,5 0,66 8screener for COPD), 2004

Calverley, 2005 85 45 38 88

Freeman, 2005 Respuesta 77,4 76,2 39,7 94,4 0,859 6Múltiple

Freeman, 2005 Opción B 87,1 71,3 38 96,5 0,85 6

Price, 2006 16,5 58,7 77 37 89 8

Price, 2006 19,5 80,4 57,5 30,3 92,7 8

Martínez 5 84,4 60,7 56,8 86,4 69,7 0,73 5(COPD-PS), 2008

Martínez 6 73,4 73,6 63 81,5 73,5 0,74 5(COPD-PS), 2008

Miravitlles 4 93,59 64,8 69,5 92,2 78,11 0,77 5(COPD-PS en castellano), 2011

AUC: área bajo la curva; E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.


que muchos pacientes acudan a nuestras consultascon clínica respiratoria que no es detectada en laanamnesis o no se considera relevante en el con-texto clínico del paciente.

En el estudio DIMCA17, con una prevalencia deEPOC del 4,7%, el 86,5% de los afectados desco-nocían el diagnóstico. Además, el 74% de los final-mente diagnosticados de asma o EPOC nunca ha-bían consultado por síntomas respiratorios. Estasituación se reproduce en la mayoría de los estudiosde cribado sobre poblaciones.

Las causas se reparten entre médico y paciente.Generalmente éste no asocia los síntomas, leves alinicio, con una enfermedad cuya existencia muchasveces desconoce. El médico, por otra parte, no sue-le reconocer en su paciente, a veces joven, los sínto-mas de la EPOC. Tampoco los sabe reconocer cuan-do aquél consulta por infecciones respiratoriasrepetidas. Otras veces se debe a una banalización delefecto pernicioso del tabaco (sólo un 20% de losfumadores padecerán EPOC), aunque es un hechoconocido que se puede desarrollar cáncer o cardio-patía isquémica.

Algunas limitaciones

para el diagnóstico de enfermedad

pulmonar obstructiva crónica

en atención primaria

Las principales objeciones al uso de la espirometríaen atención primaria se relacionan con la calidad téc-nica de la maniobra. Miravitlles et al. detectaron unaaceptable correlación entre la espirometría realizadaen atención primaria y en neumología en lo relati-vo al FEV1. En cambio, la FVC solía ser inferior ala real, con el resultado de hallazgo de falsos casosde pacientes con restricción pulmonar y errores enel cálculo del índice FEV1/FVC18.

Actualmente hay un consenso unánime para quela espirometría sea una prueba accesible en la aten-ción primaria11,19. Ello facilita no sólo el diagnósti-

co, sino también el manejo y seguimiento de laEPOC por el médico de familia20, aunque no hayevidencias de que afecte a los resultados en salud21.

Naberan et al. informaron de una encuesta rea-lizada a médicos de atención primaria en la que sóloel 59,2% de los centros realizaban espirometrías, ymás del 30% del personal de enfermería no habíarecibido formación técnica, con un escaso seguimien-to de las normativas (calibración, limpieza o infor-mación al paciente). Además, sólo un 57,2% cono-cía los patrones espirométricos y un 57,7% clasificabacorrectamente la gravedad de la EPOC. El primerdato contrasta con datos previos del mismo autor,donde sólo usaban espirometría el 36,4% de losencuestados en un área de salud de Barcelona ¡en1994!22.

En el estudio IDENTEPOC23, sólo un 29,9% delos centros tenía un responsable para realizar la espi-rometría, frente al 97,8% de los servicios de neumo-logía, y sólo se hacía control de calidad en el 22%frente al 88,6%, respectivamente.

Este panorama puede modificarse de dos mane-ras: a) formando a los profesionales, si bien se nece-sitan sistemas de refuerzo para mantener la compe-tencia24,25 y b) utilizando los sistemas de cribado yamencionados, con un «filtro» (cuestionario o medi-ción sencilla de la función respiratoria) que permi-tan seleccionar aquellos casos con más posibilidadesde padecer EPOC, confirmada posteriormentemediante espirometría.

Controversias acerca

del diagnóstico precoz y oportunista



Aunque se reconoce el interés por estimular laimplantación de la espirometría en atención prima-ria, no hay unanimidad en recomendar su uso parael diagnóstico de cribado dentro o fuera de la con-sulta del médico de familia11,19,26.

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Boushey et al.27 analizan las condiciones necesa-rias para aceptar los métodos de cribado para unaenfermedad crónica como es la EPOC: a) que seauna enfermedad prevalente, b) que el resultado dela espirometría modifique el hábito tabáquico y c) que el tratamiento en fases precoces modifique elpronóstico de la EPOC.

Aunque existe algún ensayo clínico favorable, nose analizó la presencia de la espirometría como fac-tor independiente para incentivar la retirada del taba-co28,29. Dos revisiones recientes, del US Task Forcey de la Cochrane30,31, desaconsejan utilizar la espi-rometría con este fin. Sin embargo, aunque las evi-dencias a favor son muy débiles, podría ser útil enpacientes con afectación grave.

La mayoría de los estudios con fármacos se hanenfocado a estadios correspondientes a las fases IIIy IV de la GOLD. Actualmente, hay datos que sugie-ren que el tratamiento en las fases I y II tambiénpodría mejorar algunos parámetros clínicos de laEPOC (calidad de vida, exacerbaciones) y funcio-nales (caída del FEV1)

32.El estudio Uplift sugiere, en un subanálisis realiza-

do ad hoc, que en el subgrupo GOLD II se observauna mejoría en la caída del FEV1. Así, pasaríamos deun tratamiento sintomático en fase inicial con bron-codilatadores de acción rápida, a terapias con bronco-dilatadores de acción prolongada con anticolinérgi-cos como el tiotropio8.

Miravitlles y Figueras aportan un argumento eco-nómico que podría favorecer el tratamiento en fasesprecoces, una vez el paciente ha sido diagnostica-do33. Sin embargo, otros han señalado que un sobre-diagnóstico de EPOC en fases iniciales podríaaumentar el índice de falsos positivos de enferme-dad con el consiguiente aumento en el uso inade-cuado de recursos34.

Un último argumento a favor del diagnóstico pre-coz sería la incidencia de comorbilidades (diabetes,enfermedad cardiovascular, depresión, osteoporosis,etc.) presentes en estadios precoces de la EPOC.Se ha sugerido un nexo de unión entre ellas y la

EPOC. Actualmente se postula la hipótesis que con-sidera a la EPOC como una enfermedad sistémicainflamatoria en la que interactuarían diferentes pro-cesos. La asociación de tabaco y obesidad, por ejem-plo, conllevaría un aumento del estrés oxidativo, dela resistencia a la insulina y la disfunción endotelial.Una exacerbación produciría mayor estrés oxidati-vo, inactivación de antiproteasas y aumento de losniveles de citocinas proinflamatorias junto a otrosmarcadores de la inflamación, lo que podría contri-buir al daño pulmonar precoz. El tratamiento delas exacerbaciones y la inmunización antigripal po-drían realizarse en fases precoces si la enfermedad delpaciente fuera conocida35,36.

Métodos de detección precoz


obstructiva crónica en atención

primaria: cuestionarios como

métodos de cribado

La historia clínica y la exploración física no diagnos-tican por sí solas la EPOC, pero hay algunas carac-terísticas clínicas que se asocian con más fuerza aldiagnóstico, como son la exposición al tabaco —laprincipal— y la edad avanzada37. Otras, como la expectoración o la disnea, también predicen la pre-sencia de EPOC en pacientes fumadores de más de40 años. Por esta razón, se han planteado diferentescuestionarios que pudieran servir para reclutar aaquellos pacientes con más posibilidades de padecerEPOC antes de realizar la espirometría. Podrían uti-lizarse antes de entrar en la consulta médica, paraautoseleccionar pacientes, o en la población gene-ral, como cuestionarios de acceso libre (tabla 1).Antes de utilizarlos debemos saber si las poblacio-nes de referencia son comparables con la poblaciónque necesitamos estudiar. Así, Mullerova et al.38 uti-lizaban pacientes de una clínica de enfermedades res-piratorias, y Miravitlles et al., pacientes procedentesde atención primaria39.

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El punto de corte es el resultado del cuestionarioque ofrece el mejor rendimiento para clasificar correc-tamente a los verdaderos positivos y negativos some-tidos al test. Esto supone un equilibrio entre sensi-bilidad y especificidad; entre valor predictivo positivoy negativo. El cribado de enfermedades de elevadaprevalencia, como la EPOC, precisa de pruebas dealta sensibilidad (pocos falsos negativos) y gran valorpredictivo negativo. En España sólo está validado encastellano el COPD-PS por Miravitlles et al.39, apartir del original de Martínez et al.40 (1) (fig. 1).Incluye 5 preguntas relativas a la disnea, la expecto-ración, la limitación de actividades, el hábito defumar y la edad. La puntuación total máxima es de 10 puntos, y de 0 la mínima, siendo de fácil auto-cumplimentación, incluso por medio de Internet.El punto de corte más ventajoso es de 5 (tabla 1).

Otros métodos de detección precoz


obstructiva crónica en atención

primaria: alternativas

a la espirometría convencional

Dada la dificultad para realizar regularmente espi-rometrías de calidad en atención primaria, se hanplanteado sistemas portátiles, económicos y senci-llos que midan algunos parámetros respiratorios esco-gidos para ser utilizados como método de «cribado»

en pacientes con alto riesgo de padecer EPOC. Éstosson:

1. Espirometría de 1 segundo: determina el FEV1y el flujo espiratorio máximo (PEF). Se ha usadoel FEV1 como correlato funcional de la obstruc-ción en algún estudio de cribado41. Puede ser útilpara monitorización domiciliaria de un pacienteya diagnosticado.

2. Espirometría de 2 segundos: mediante el espiró-metro Multifev. Utiliza la capacidad vital no for-zada (VC) en lugar de la capacidad vital forzada(FVC), evitando así la aparición de un falso patrónrestrictivo por atrapamiento aéreo42.

3. Espirometría de 6 segundos: determina el flujoespiratorio en los primeros 6 segundos de lamaniobra espiratoria forzada (FEV6), en lugar dela FVC. El PIKO-6 y el Vitalograph COPD-6 sonlos más utilizados. En la tabla 2 se enumeran losprincipales estudios de validación utilizando elíndice FEV1/FEV6, tomando como referencia el metaanálisis de Ji-Yong et al.43 y añadiendo losestudios de Represas et al.44 y Miravitlles et al. enEspaña39, ambos realizados con VitalographCOPD-645. El primero, en pacientes atendidosen neumología; el segundo en atención primaria.Miravitlles et al. proponen usar 0,75 como pun-to de corte, lo que permitiría clasificar correcta-mente como EPOC al 82,4% de los individuosestudiados. El fabricante, sin embargo, recomien-da utilizar 0,70.

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(1) Puede accederse a la versión on line inglesa en: http://www.copdscreener.com/


Bibliografía

1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections ofmortality and disability by cause 1990-2020: GlobalBurden of Disease Study. Lancet. 1997;349:1498-504.

2. Menezes AM, Pérez-Padilla R, Jardim JR, Muino A,López MV, Valdivia G. Chronic obstructive pulmonarydisease in five Latin American cities (the PLATINOstudy): a prevalence study. Lancet. 2005;366:1875-81.

3. Buist S, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S,Burney P, Mannino DM, et al. International variationin the prevalence of COPD (The Bold Study): a popu-lation – based prevalence study. Lancet. 2007;370:741-50.

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5. Jordan RE, Lam K-BH, Cheng KK, Miller MR, MarshJL, Ayres JG, et al. Case finding for chronic obstructivepulmonary disease: a model for optimising a targetedapproach. Thorax. 2010;65:492-8.

6. Soriano JB, Ancoechea J, Miravitlles M, García-Río F,Durán-Tauleriaf E, Muñoz L, et al. Recent trends inCOPD prevalence in Spain: a repeated cross-sectionalsurvey 1997-2007. Eur Respir J. 2010;36:758-65.

7. Lee PN, Fry JS. Systematic review of the evidence rela-ting FEV1 decline to giving up smoking. BMCMedicine. 2010;8:84. Disponible en: www.biomedical-central.com/1741/7015/8/84

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TABLA 2. Resumen de estudios de validación de dispositivos que utilizan el índice FEV1/FEV6. Elaborado a partir deJing et al.43

Autor Prevalencia Punto VPP VPN S Ey año de EPOC (%) de corte (%) (%) (%) (%)

Swanney, 2000 65,6 LIN 87,5 91,1 95 97,4

Demir, 2005 37,7 70 100 54,2 86,1 100

Vandervoode, 2006 45,9 73 92,2 95,1 94,4 93,3

Akpinar-Elci, 2006 14,5 LIN 90,4 98,6 90,5 98

Gleeson, 2006 52,4 LIN 87,5 93,3 97 70

Hansen, 2006 14,9 LIN 90,2 95,2 76,8 98,2

Jensen, 2006 15,5 76 89,2 95,7 76 98,3

Melbye, 2006 25 73 90,8 96,3 89 97

Lamprecht, 2007 15,8 LIN 91,7 95 72,9 98,8

Lundgren, 2007 16 70 91,6 98,4 92 99

Rosa, 2007 15,7 75 85,8 97,7 88,2 97,4

Toda, 2009 35,4 75 75,8 88,4 79 86

Duong-Quy, 2009 13,5 70 71 99,6 97,8 93,8

Represas, 2010 47 75 97 96 87 100

Represas, 2010 47 80 78,6 96 96 76

Miravitlles, 2011 45,6 70 90 78,38 69,23 93,55

Miravitlles, 2011 45,6 75 82,5 86,81 84,62 84,95

E: especificidad; LIN: límite inferior de la normalidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivopositivo.


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14

PUBEPOC - INDACATEROL: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y PERFIL CLÍNICO

15

LA OPINIÓN DE…

ADOLFO BALOIRA VILLAR

Servicio de Neumología. Complexo Hospitalario de Pontevedra.

Indacaterol: características farmacológicas

y perfil clínico

El tratamiento de mantenimiento de la enfermedadpulmonar obstructiva crónica (EPOC) se basa enbroncodilatadores y antiinflamatorios. Los corticoi-des inhalados han sido la base de la terapéuticaantiinflamatoria durante los últimos años debido alos datos de algunos estudios que parecían mos-trar una eficacia notable en la disminución de agu-dizaciones y en la mejoría de la calidad de vida, ya sus limitados efectos secundarios. Los resultadosdel estudio TORCH1 redujeron las expectativas cre-adas al no demostrar un impacto significativo de loscorticoides inhalados en la mortalidad a largo pla-zo. La llegada de los inhibidores de la fosfodieste-rasa 4 está poniendo en revisión el papel de los dife-rentes fármacos antiinflamatorios en el manejo dela EPOC. Por otra parte, los broncodilatadores inha-lados continúan siendo el principal tratamiento sin-tomático en esta enfermedad. La propia inflama-ción favorece la broncoconstricción, y unadisminución de la contracción del músculo lisobronquial puede aliviar de forma rápida la disneaque frecuentemente padecen los pacientes. Existen

dos tipos fundamentales de broncodilatadores: betaa-drenérgicos y anticolinérgicos. Si se trata de unaenfermedad leve se utilizan los de acción corta, comoel salbutamol o el ipratropio. En casos de síntomasmás importantes se recurre a broncodilatadores deacción larga, como el salmeterol o el formoterol,que mantienen sus efectos durante unas 12 horas,o el tiotropio, el único anticolinérgico comerciali-zado que permite una dosificación una vez al díadebido a su prolongada acción broncodilatadora.Diversos estudios han mostrado un efecto aditivoal combinar betaadrenérgicos y anticolinérgicos, yposiblemente en un futuro cercano el tratamientobroncodilatador de elección será la suma de dos deestos fármacos de acción prolongada en un solo dis-positivo. El indacaterol es el primer betaadrenér-gico de acción ultralarga, es decir, con efecto duran-te al menos 24 horas, que se ha incorporado alarsenal terapéutico de la EPOC. En esta revisiónharemos un repaso de sus principales característicasfarmacológicas y de la eficacia clínica observada enalgunos de los ensayos clínicos realizados.


Indacaterol: propiedades

farmacológicas

El indacaterol (fig. 1) es un agonista adrenérgico β2de acción ultralarga que actúa estimulando la ade-nilciclasa para transformar el adenosín trifosfatoen adenosín monofosfato cíclico, lo que da lugar arelajación del músculo liso bronquial. Tiene tam-bién algunos efectos antiinflamatorios, como la inhi-bición de la secreción de histamina por los mastoci-tos tras un estímulo con inmunoglobulina E. Unacaracterística destacable es la elevada eficacia intrín-seca que posee, que alcanza un 73% en compara-ción con la isoprenalina, el comparador habitual. Elsalmeterol llega al 38%, el salbutamol al 47% y elformoterol al 90%2. Comparte con el formoterol

el ser un muy débil agonista β1 y prácticamente unagonista completo β2

3. Otra peculiaridad del inda-caterol es el rápido inicio de acción, que se ha demos-trado tanto in vitro como en animal de experimen-tación4 y se debe a la elevada afinidad por losmicrodominios raft de la membrana celular queacompañan a los receptores β2. Esto puede ser impor-tante para favorecer la adherencia al tratamiento. Unproblema frecuente en los betaadrenérgicos que redu-ce su eficacia es la presencia de taquifilaxia. En estu-dios in vitro se ha visto que tras 5 días de tratamien-to con indacaterol el efecto relajante sobre el músculoliso no sólo no disminuye, sino que aumenta5. Laacción broncodilatadora del salbutamol no se alte-ra si previamente se ha tomado indacaterol.

La biodisponibilidad del fármaco tras inhalaciónes de un 43%5 y se alcanza al cabo de unos 15 minu-tos. La concentración sérica se estabiliza tras 14 días.La unión a proteínas plasmáticas llega al 95%. Lavida media es algo superior a 40 horas, eliminándo-se más de la mitad del indacaterol sin metabolizarpor vía digestiva. No parece verse afectado por varia-bles como la edad o el sexo, la insuficiencia renal ola insuficiencia hepática, al menos moderada (tabla 1).

Lo que define al indacaterol es la duración de susefectos broncodilatadores. Con diferentes dosis, quehan variado desde 50 hasta 800 μg, se observa unasignificativa mejoría del volumen espiratorio forza-do en el primer segundo (FEV1) hasta 24 horas des-pués de la inhalación del fármaco. En general, esteincremento es superior al obtenido con salmeteroly formoterol y muy similar al alcanzado con tio-tropio.

Estudios clínicos

El desarrollo clínico del indacaterol se ha llevado acabo realizando estudios en comparación con place-bo para conocer la dosis adecuada y frente a otrosbroncodilatadores o incluso asociaciones de bron-codilatadores y corticoides. Vamos a ver algunosde los más importantes.

16

FIGURA 1. Estructura molecular del indacaterol.

TABLA 1. Características del indacaterol

Características

Inicio de acción 3 ± 0,2 min

Máxima concentración plasmática A los 15 min

Duración de acción > 24 h

Tiempo hasta concentración estable 12-14 días

Dosis recomendada 150-300 μg (máxima)

Efectos secundarios más frecuentes Tos, nasofaringitis

Alargamiento del QTc > 60 ms < 1%


Inicio de acción: estudio INSURE

Este trabajo fue diseñado para conocer el FEV1 a los 5 minutos de la inhalación de indacaterol 150 o300 μg comparado con placebo, salbutamol y sal-meterol-fluticasona6. Se incluyeron 89 pacientes, delos que 86 completaron el estudio (FEV1: 53% del teórico). Comparado con placebo, el incremen-to del FEV1 fue de 100 y 120 ml para las dos dosisde indacaterol, ambas significativas estadísticamen-te. Respecto al salbutamol, la diferencia fue de 10y 30 ml (no significativa), y en comparación con sal-meterol-fluticasona, 50 y 70 ml (p < 0,001 en amboscasos). Ello confirma la rapidez de acción del inda-caterol, que se comporta en este aspecto de formasimilar a un broncodilatador de acción corta.

Selección de dosis: estudio INHANCE

El estudio INHANCE presentó un elegante dise-ño para seleccionar las dosis más adecuadas de inda-caterol7. En una primera fase de 2 semanas de dura-ción se probaron cuatro dosis de indacaterol (75,150, 300 y 600 μg), tiotropio, formoterol y place-bo. Se estableció como referencia un valor mínimode incremento del FEV1 valle respecto a placebo de140 ml (el que alcanzó el tiotropio) y de 220 mlen el área bajo la curva (AUC1-4h) (la alcanzada porel formoterol). Todas las dosis de indacaterolincrementaron el FEV1 por encima del valor de re-ferencia (150-210 ml), mientras que en el caso delAUC1-4h sucedió a partir de la dosis de 150 μg. Lasdosis de 150 y 300 μg fueron seleccionadas para lasegunda fase de 26 semanas de duración. En esta fase participaron 1.683 pacientes con EPOC de gradomoderado-grave (FEV1 medio: 56% del teórico) quese asignaron a cuatro grupos: indacaterol 150 o 300 μg, tiotropio 18 μg o placebo. La diferencia conplacebo para ambas dosis de indacaterol en el FEV1valle en la semana 12 fue de 110 y 140 ml, y en lasemana 26 de 160 y 180 ml (diferencias significa-tivas). En relación con el tiotropio, ambas dosis fue-ron superiores en la semana 12 (50 y 40 ml), mien-

tras que en la semana 26 sólo lo fue la de 300 μg. Seobservó un incremento significativo del porcentajede días sin necesidad de medicación de rescate conambas dosis de indacaterol (p < 0,001 respecto a pla-cebo y tiotropio). También mejoraron los síntomas,tanto diurnos como nocturnos, en comparación conplacebo. La calidad de vida medida mediante el St.George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) mejo-ró igualmente de forma más intensa con ambas dosisde indacaterol durante todo el período de estudio res-pecto a placebo (p < 0,01 en todos los casos) y en lamayor parte de las mediciones respecto a tiotropio.

Comparación con formoterol:

estudio INVOLVE

En este estudio se compararon dosis de 300 y 600 μg de indacaterol una vez al día con formote-rol 12 μg dos veces al día y placebo durante un año,lo que ya permitió extraer más conclusiones a lar-go plazo, tanto en eficacia como en seguridad8. Seincluyeron más de 1.700 pacientes en los cuatro gru-pos con un FEV1 en torno al 51% del valor teórico.A las 12 semanas, el FEV1 predosis fue en los dosgrupos con indacaterol 170 ml mayor que con pla-cebo y 100 ml mayor que con formoterol, cantida-des estadísticamente significativas. Estas diferenciasse mantuvieron a lo largo del estudio. Un dato des-tacable fue que hacia el final, los valores obtenidoscon placebo y formoterol se aproximaron (110 mlel día 1, 70 ml la semana 24 y 50 ml la semana 52).El FEV1 5 minutos tras la dosis matutina se com-portó de forma similar, tanto con indacaterol comocon formoterol, en comparación con placebo.

En cuanto a otros datos, se observó una mejoríaen el índice de transición de disnea (TDI) a las 12 se-manas con las dos dosis de indacaterol (+1,17 y+1,13), que fue significativamente superior a formo-terol (+0,72). Esta diferencia con formoterol se per-dió al final del estudio, aunque se mantuvo con rela-ción al placebo. Algo similar sucedió con la calidadde vida medida por el SGRQ, que en todo momen-to mostró diferencias con el placebo pero fue simi-

17


lar al formoterol. Debido al escaso número de exa-cerbaciones, los datos al respecto tienen un valorescaso. Un dato importante fue la reducción de un23 y un 26% en relación con placebo en el núme-ro de días que fue necesario usar medicación de res-cate (17% en el caso del formoterol).

Comparación con salmeterol:

estudio INLIGHT 2

En este estudio se comparó la eficacia de indacate-rol 150 μg una vez al día con salmeterol 50 μg dosveces al día y placebo durante 26 semanas9. El obje-tivo primario fue también el FEV1 predosis a las 12 semanas. Se incluyeron 1.002 pacientes, de losque 838 completaron el protocolo (FEV1: 53% delvalor teórico). En la semana 12, el indacaterol incre-mentó el FEV1 170 ml en comparación con place-bo y 60 ml respecto a salmeterol (p < 0,001 en amboscasos). Estas diferencias fueron ligeramente superio-res en la semana 26. A lo largo de todo el estudio,tanto en el FEV1 predosis como 5 minutos posdo-sis, el indacaterol mostró unos valores entre 50 y 100 ml superiores al salmeterol. La calidad de vidamedida por SGRQ mostró una disminución respec-to a placebo de 6,3 y 5 puntos, ambas superiores alumbral de significación clínica de 4 puntos. En elcaso del salmeterol, la diferencia fue de 4,2 y 4,1puntos. Sólo en la semana 12 existió significaciónestadística entre indacaterol y salmeterol. El porcen-taje de días con mal control sintomático fue similaren los tres grupos; sin embargo, el indacaterol secomportó mejor en cuanto al porcentaje de días sinprecisar medicación de rescate comparado con pla-cebo y con salmeterol (59, 42 y 54%, respectivamen-te, p < 0,05 en todos los casos).

Eficacia del indacaterol sobre la

resistencia al esfuerzo e hiperinsuflación:

estudio INABLE

La capacidad inspiratoria guarda una relación impor-tante con la tolerancia al esfuerzo en pacientes con

EPOC. Se ha demostrado que algunos broncodila-tadores como el tiotropio pueden mejorar este pará-metro. El estudio INABLE se diseñó para compro-bar si el indacaterol conseguía el mismo resultado10.Se incluyeron 90 pacientes, de los que 74 concluye-ron el protocolo con una enfermedad de grado mode-rado (FEV1 posbroncodilatador: 61%). Con un dise-ño cruzado, el paciente recibía de forma aleatoriadurante 3 semanas indacaterol 300 μg o placebo ytras otras 3 semanas de lavado se invertía el trata-miento. El objetivo primario fue el tiempo de resis-tencia en un protocolo cicloergométrico. Con inda-caterol se observó un incremento de 111 segundos.Al analizar los resultados en función del FEV1 en lospacientes más graves (< 50%), la diferencia a favordel indacaterol fue de 229 segundos (p = 0,024),pero en los más leves no alcanzó significación esta-dística (85 segundos, p = 0,078). La capacidad ins-piratoria al final del período de estudio fue clara-mente superior con indacaterol, tanto tras la pruebade esfuerzo como en reposo (en todos los casos p < 0,005).

Datos clínicos de múltiples estudios

Actualmente existe un importante número de estu-dios realizados con indacaterol. Ello ha permitidosumar pacientes de algunos de ellos con diseños rela-tivamente parecidos para extraer conclusiones conmayor nivel de evidencia. Uno de ellos ha engloba-do los tres grandes ensayos (INLIGHT, INVOLVEe INHANCE) para conocer el efecto sobre la cali-dad de vida y el grado de disnea11. Los criterios deinclusión fueron similares en los tres estudios. Entodos ellos se incluyó el índice de transición de dis-nea y el SGRQ. En total fueron más de 4.000 pacien-tes analizados. El TDI mostró diferencias significa-tivas en todos los grupos respecto a placebo,alcanzando el umbral de significación clínica tantocon 150 μg como con 300 μg. Existió también dife-rencia significativa entre esta última dosis y formo-terol. Interesante, la probabilidad de alcanzar la míni-

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ma diferencia clínicamente significativa favoreció aindacaterol 300 μg (odds ratio [OR] 1,5 frente a sal-meterol, 1,8 frente a tiotropio y 1,41 frente a inda-caterol 150 μg, p < 0,05 en todos los casos). En cuan-to a calidad de vida, las dos dosis alcanzaron elumbral de 4 puntos en el SGRQ comparado conplacebo, comportándose mejor la de 150 μg, queademás mostró diferencias significativas con el tio-tropio (OR: 1,51).

Mediante un metaanálisis se ha comparado la efi-cacia del indacaterol frente a las combinaciones másfrecuentemente utilizadas de corticoide + agonistaadrenérgico β2

12. Se incluyeron 15 ensayos clínicos,5 de ellos con budesonida-formoterol y otros 5 confluticasona-salmeterol. Respecto al FEV1, indacate-rol 150 y 300 μg se comportó mejor que budesoni-da-formoterol (entre 90 y 110 ml más) y similar afluticasona-salmeterol. Las mejorías observadas enla calidad de vida medida por el SGRQ fueron simi-lares y en el TDI también. Las conclusiones delmetaanálisis fueron que el indacaterol en términosde función pulmonar y calidad de vida es espera-ble que sea similar a las dos combinaciones anali-zadas.

No es fácil realizar un estudio dosis-respuesta conbroncodilatadores. Las amplias variaciones indivi-duales dificultan notablemente llegar a estableceruna curva correcta para conocer la dosis que en lamayoría de los pacientes se comporta mejor que elplacebo y, a su vez, cuál es la dosis máxima que sigueaportando beneficios. Se ha publicado una aproxi-mación metodológica diferente para conocer el com-portamiento del indacaterol en sus diferentes dosiscon mayor precisión13. Un complejo análisis mate-mático en el que se tuvieron en cuenta característi-cas que pudieran influir en la respuesta broncodi-latadora, tanto de los pacientes como de los propiosestudios, permitió concluir, tras analizar 11 ensayoscon más de 7.000 pacientes: que la dosis mínima efi-caz es de 75 μg, que alcanza un 74% del máximoefecto en el FEV1 predosis; que la dosis de 150 μgllega al 85% y es superior a todos los comparadores,

y que la dosis de 300 μg consigue el efecto máximo.El análisis basado en los pacientes mostró que los quetienen una enfermedad más grave precisan dosis máselevadas para alcanzar la máxima broncodilatación.

Seguridad del indacaterol

El perfil de seguridad de cualquier fármaco es unpunto clave para su utilización clínica. En general,el indacaterol se comportó en este aspecto de formamuy parecida al placebo en los diferentes ensayosclínicos. Sólo entre el 8 y el 9% de los pacientes refi-rieron efectos adversos graves, y el porcentaje depacientes que abandonaron los estudios antes de su conclusión fue bajo (entre el 5 y el 8%), infe-rior a los del grupo placebo. Sólo un caso de muer-te fue sospechoso de tener alguna relación con elindacaterol a dosis de 300 μg. Uno de los efectossecundarios más frecuentemente referidos es la tos(hasta un 21%) que aparece tras la inhalación delfármaco, en general en los primeros 15 segundos,y suele disminuir en días sucesivos, no se asocia conbroncoespasmo y en los ensayos clínicos tampoco seasoció con el abandono de la medicación. Algunosefectos típicos de los agonistas adrenérgicos β2, comoel temblor, tampoco tuvieron más incidencia que enlos grupos placebo (0,2-0,5%).

19

El indacaterol permite una dosificación

cada 24 horas, lo que favorece el

cumplimiento terapéutico, y además

presenta un rápido inicio de acción que

posiblemente también facilite la

adherencia al tratamiento al percibir un

más rápido alivio de los síntomas


Quizá uno de los problemas más importantesque podría presentar el indacaterol, igual que otrosbroncodilatadores de su mismo grupo, es el alarga-miento del intervalo QT. Recientemente se hapublicado un ensayo dirigido específicamente a esteobjetivo14. La población de estudio estaba forma-da por 404 individuos sanos sin anormalidades enel electrocardiograma (ECG). Se probaron dosisentre 150 y 600 μg de indacaterol. Durante 2 sema-nas de tratamiento se realizó ECG seriado hasta las24 horas posdosis. Se utilizó moxifloxacino comocomparador activo, fármaco que ha mostrado unincremento del QTc de 5 milisegundos en compa-ración con placebo. Ninguna de las dosis llegó aesta cifra (con 600 μg la máxima fue 3,34 ms) muyinferior a moxifloxacino (13,9 ms). No se aprecióuna relación con la dosis. Sólo 2 sujetos superaronlos 450 ms.

Acaban de publicarse los resultados del estudioINDORSE, la extensión del estudio INHANCE,con el objetivo de conocer el perfil de seguridad delindacaterol a dosis de 150 y 300 μg15. Completaronel período de estudio de un año 415 pacientes. Nose observaron efectos apreciables en el intervalo QTc(sólo un paciente en cada uno de los grupos de inda-caterol y otro en el grupo placebo lo prologaron másde 60 ms), concentración de glucosa o potasio séri-co. Este estudio también confirmó la ausencia detolerancia en las acciones broncodilatadoras del fár-maco.

En resumen, el indacaterol en general es bien tole-rado y tiene un elevado perfil de seguridad.

Conclusiones

El indacaterol es el último broncodilatador de acciónultralarga comercializado para el tratamiento de laEPOC. Permite una dosificación cada 24 horas, loque favorece el cumplimiento terapéutico y ademáspresenta un rápido inicio de acción que posiblemen-te también facilite la adherencia al percibir un másrápido alivio de los síntomas. Debido a su elevada

eficacia intrínseca, no presenta taquifilaxia, con loque no pierde eficacia con el tiempo de uso. En estu-dios comparados con otros broncodilatadores engeneral se comporta un poco mejor, con mayor incre-mento del FEV1. También se ha comprobado unefecto beneficioso sobre la calidad de vida, disneay capacidad de esfuerzo medida por cicloergometría.Otro aspecto importante es la buena tolerancia, conescasos efectos secundarios de relevancia, específica-mente sobre el ECG.

Todo lo anteriormente expuesto posiciona al inda-caterol como un fármaco de primera línea en elmanejo de la EPOC. Su indicación sería en pacien-tes con enfermedad moderada-grave en asociacióncon un anticolinérgico como el tiotropio o, en esta-dios más graves, con corticoides inhalados o inhibi-dores de la fosfodiesterasa 4. Desde su comercializa-ción, con un número ya muy importante de pacientestratados, no se han comentado en general proble-mas importantes, lo que confirma la seguridad deeste fármaco.

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CASO CLÍNICO

Enfermedad pulmonar


y depresión

EDMUNDO ROSALES-MAYOR1,NÉSTOR SOLER PORCAR1,2

Y ARTURO HUERTA GARCÍA1,2

1Servicio de Neumología. Institut Clínic

del Tòrax. Hospital Clínic de Barcelona.2CIBER de Respiratorio 06/06/0028.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) es una enfermedad multidimensional y sis-témica1. Frecuentemente está asociada a una o variascomorbilidades, siendo la depresión una de ellas2.

Caso clínico

Mujer de 50 años de edad, fumadora activa con dosisacumulada de 100 paquetes/año. Sus antecedentespatológicos incluían hipertensión arterial en trata-miento farmacológico con un inhibidor de la enzi-ma convertidora de la angiotensina, diabetes melli-tus de tipo 2 en tratamiento con insulina subcutáneay EPOC GOLD II de reciente diagnóstico —hacecasi un año— debido a un ingreso por descompen-sación aguda y en tratamiento con broncodilatado-

res (combinación fija de agonista β2 y corticoide, yanticolinérgico de larga duración). Su funcionalis-mo pulmonar en el momento del diagnóstico fue:volumen espiratorio forzado en el primer segundo(FEV1), 1,31 l (57%) con prueba broncodilatadorapositiva; capacidad vital forzada (FVC), 2,28 l (79%);FEV1/FVC, 58%, y capacidad pulmonar total (TLC),87%. Su gasometría arterial basal mostraba leve hipo-xemia sin hipercapnia (pH, 7,43; PaO2, 77,5 mmHg;PaCO2, 30,9 mmHg). La paciente, desde su diag-nóstico de EPOC, había presentado cinco episodiosde agudizaciones, que fueron tratadas de forma ambu-latoria sin requerir ingreso hospitalario. Se buscarony descartaron otras causas de agudización (bronquiec-tasias, incumplimiento del tratamiento, tabaquismoactivo, mala técnica inhalatoria, colonización porbacterias patógenas, insuficiencia cardíaca, reflujogastroesofágico, etc.). Se sospechó entonces la pre-sencia de ansiedad/depresión, por lo que fue remiti-da al psiquiatra. Una vez realizado el diagnósticode depresión, la paciente recibió inicialmente trata-miento con fluoxetina, que no toleró. Se cambió eltratamiento a citalopram, con el que se obtuvo mejo-ría clínica y aumento en la actividad física. Desde elinicio de tratamiento, la paciente sólo ha presenta-do un episodio de agudización.

Discusión

Se ha descrito una elevada prevalencia de síntomasy trastornos depresivos en pacientes con EPOC, queoscila entre el 8 y el 80%3-6. La presencia de depre-sión en un paciente con EPOC se ha relacionadocon una evolución negativa de la enfermedad respi-ratoria, que incluye: aumento de la mortalidad, lapercepción de síntomas y el número de hospitaliza-ciones; disminución en el estado funcional; cali-dad de vida, y actividades de la vida diaria4,6,7. Es

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PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y DEPRESIÓN

ampliamente aceptado que la presencia de depresióny ansiedad tiene un impacto en la percepción de sín-tomas, y esto puede contribuir a la baja tolerancia alejercicio8. Un estudio realizado por Hanania et al.5

en la cohorte de pacientes del estudio ECLIPSE sobreposibles determinantes de la presencia de depresiónen pacientes con EPOC mostró que una mayor fati-ga, una peor calidad de vida, el sexo femenino, unaedad más joven, el tabaquismo activo y los antece-dentes de enfermedad cardiovascular se asociabansignificativamente con la presencia de depresión, queno se relacionaba con el aumento de citocinas ni conla función pulmonar. A pesar del aumento de la evi-dencia que sugiere que ciertas intervenciones (comola rehabilitación pulmonar, el uso de antidepresivosy el asesoramiento) pueden mejorar los desenlacesen aspectos de salud, el diagnóstico de depresión enla EPOC continúa pasando desapercibido y la enfer-medad infratratada8. Se ha observado que iniciarla administración de fármacos antidepresivos (tricí-clicos o inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina) y medidas como la terapia cognitivo-conductual reducen los síntomas depresivos. Además,mejoran marcadores subjetivos (como síntomas res-piratorios, confort físico o las actividades de la vidadiaria) y objetivos (como el test de la marcha de 6minutos o el número de agudizaciones o ingresoshospitalarios) del curso de la EPOC2,8.

Conclusión

La depresión constituye una comorbilidad frecuen-te en el paciente con EPOC. La importancia de tener

presente su elevada prevalencia y realizar un diag-nóstico oportuno podría influir en una mejoría enla evolución de la enfermedad y en la calidad de vida.

Bibliografía

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CASO CLÍNICO

Enfermedad pulmonar


y Aspergillus spp.

MIREIA MARTÍNEZ ABELLO1,NÉSTOR SOLER PORCAR1,2

Y ARTURO HUERTA GARCÍA1,2

1Servicio de Neumología. Institut Clínic

del Tòrax. Hospital Clínic de Barcelona.2CIBER de Respiratorio 06/06/0028.

Introducción

Aspergillus fumigatus es un hongo ubicuo, causantede un amplio espectro de enfermedades respirato-rias y el más frecuente en pacientes con enfermedadpulmonar obstructiva crónica (EPOC)1. Presentamosun caso de colonización crónica por Aspergillus spp.

Caso clínico

Varón de 76 años de edad, ex fumador (con una dosisacumulada de 40 paquetes/año) y ex alcohólico de40 g/día, con una enfermedad pulmonar mixta (pos-tuberculosis y EPOC GOLD IV) que presentabauna limitación del flujo aéreo de severa intensidad.Como otro antecedente relevante destacaba una dia-betes mellitus de tipo 2 en tratamiento con insuli-na. Sus últimas pruebas funcionales respiratorias

mostraban una alteración ventilatoria obstructiva desevera intensidad (volumen espiratorio forzado enel primer segundo [FEV1] de 0,78 l [35%], capaci-dad vital forzada [FVC] de 2,57 l [81%], FEV1/FVCde 0,30 y una capacidad de difusión de monóxidode carbono [DLCO] de 107%). Presentaba coloni-zación crónica por Pseudomonas aeruginosa y múlti-ples agudizaciones en el último año (en total cinco,tres tratadas ambulatoriamente y dos hospitalizado)que precisaron tratamiento con antibióticos y cor-ticoides orales. Actualmente recibía tratamiento bron-codilatador con una combinación fija (formoterol ybudesonida) y bromuro de ipratropio y oxigenote-rapia crónica domiciliaria. Durante su último ingre-so hospitalario se realizó una tomografía computa-rizada torácica que mostraba tractos fibrocicatricialesbiapicales y paquipleuritis calcificada derecha. Sevolvieron a solicitar cultivos de esputo en los que seaisló Aspergillus fumigatus en dos ocasiones. Debidoa que el paciente no mejoraba clínicamente con eltratamiento convencional (antibióticos, broncodi-latadores y nueva tanda de corticoides), se inició tra-tamiento con voriconazol con el que presentó unamejoría clínica que permitió el alta hospitalaria. Elpaciente completó 3 meses de tratamiento con vori-conazol. Con posterioridad al inicio del tratamien-to antifúngico, el paciente presentó menor núme-ro de consultas por agudización.

Discusión

En el caso de la EPOC se ha descrito una serie defactores de riesgo para colonización o infección pordicho hongo, como son: un estadio avanzado de laenfermedad, el tratamiento previo con varios anti-bióticos de amplio espectro y el uso crónico de cor-ticoides, ya sea por vía oral o inhalatoria2. El diag-

PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y ASPERGILLUS SPP.

25

nóstico de la aspergilosis se basa en el cultivo demuestras respiratorias, la presencia de anticuerposfrente a Aspergillus spp. o la positividad del antíge-no de galactomanano. El aislamiento de Aspergillusspp. en secreciones respiratorias no discrimina entrela colonización y la infección, sobre todo en pacien-tes inmunocompetentes o levemente inmunodepri-midos3, como es el caso de los enfermos con EPOC4,lo que obliga a la valoración clínica en el momentodel hallazgo, que en la mayoría de los casos suele serinespecífica e indistinguible de la de una agudiza-ción por otro agente causal. Esto trae como conse-cuencia la dificultad de la decisión sobre iniciar o notratamiento antifúngico. En estos pacientes, apartede una agudización de su enfermedad de base,Aspergillus puede producir distintos cuadros clíni-cos, como el aspergiloma, la aspergilosis semiinva-siva o la aspergilosis necrotizante crónica, la aspergi-losis pleural o la traqueobronquitis por Aspergillus2,5.Se ha propuesto la detección de anticuerpos frentea Aspergillus para el diagnóstico de la aspergilosis cró-nica necrotizante, sugiriendo que títulos altos dedichos anticuerpos podrían significar mayor gradode severidad y de ahí que puedan ser útiles para detec-tar agudizaciones2,6. El uso de la determinación delantígeno de galactomanano en pacientes severamen-te inmunodeprimidos actualmente está bien estable-cido en la práctica clínica diaria, sobre todo para eldiagnóstico precoz7; sin embargo, en pacientes leve-mente inmunodeprimidos o con enfermedades res-piratorias de base su uso no está extendido. El vori-conazol ha demostrado ser efectivo en el tratamientode la aspergilosis pulmonar crónica con un gradoaceptable de efectos secundarios8. A pesar de que,en la mayoría de los casos, el aislamiento de Asper-gillus spp. en una muestra respiratoria de un pacien-te con EPOC signifique la colonización y no la infec-ción por dicho hongo, creemos que es un germenque debe considerarse relevante, sobre todo enpacientes con una historia reciente de agudizaciones

sin mejoría completa con los tratamientos antibió-ticos convencionales4,9. Además, debería considerar-se como causa de agudización en pacientes conEPOC grave2 que habitualmente requieren variosperíodos de tratamiento con corticoides orales o cor-ticoides inhalados de manera crónica y en aquelloscon comorbilidades que favorezcan la inmunosupre-sión, como la diabetes mellitus, el alcoholismo cró-nico o la desnutrición.

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Uno de cada cinco fumadores sufre enfermedad pulmonar obstructiva crónica

30 de mayo de 2011

Con comentarios del doctor Trigueros, médico de atención primaria en el Centro de SaludMenasalbas, y del doctor Corral, médico en el Servicio de Neumología del Hospital San Pedro deAlcántara de Cáceres, salen de nuevo en los medios de comunicación dos de los grandes problemasque tiene la EPOC: su elevada prevalencia y su enorme nivel de infradiagnóstico. La realización de adecuados estudios espirométricos y la potenciación del empleo de la espirometría en atenciónprimaria es fundamental para encarar el futuro con un mayor optimismo.

El País

COPD Prevalence Stable, but Death Rate Declines in Men29 de junio de 2011

Tras haber analizado las estadísticas sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) entre los años 1998 y 2009, el CDC (Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos) haconcluido que la tasa de prevalencia de la EPOC se ha mantenido estable, si bien en la poblaciónmasculina se ha detectado una disminución en la tasa de mortalidad. Además, se destaca cómo la prevalencia de la enfermedad es más alta en las mujeres y cómo los adultos con recursos económicosmás limitados y que viven por debajo del umbral de la pobreza tienen el riesgo más elevado de padecer la enfermedad.

www.webmd.com

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MUNDO EPOC

PEDRO J. MARCOS RODRÍGUEZ Y ANGÉLICA CONSUEGRA VANEGASServicio de Neumología. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña.

PUBEPOC - MUNDO EPOC

Pacientes respiratorios estrenan

La vida en mil suspiros

03 de junio de 2011

Con la iniciativa de SeparPacientes, el grupo de trabajo que dentro de la Sociedad Española deNeumología y Cirugía Torácica centra susesfuerzos en la atención de los pacientes y suentorno, se ha puesto en marcha la página webwww.pacientescomotu.org. Paralelamente se hadesarrollado la grabación de un documentalrealizado por 3 pacientes con enfermedadesrespiratorias titulado La vida en mil suspiros. En ella participa Rosario, que padece EPOC y que durante una semana y con una cámara de vídeo ha intentado reflejar su particular visión de la enfermedad y su vida.

elmundo.es

La mitad de los pacientes fumadores

con EPOC puede curarse con

tratamiento de deshabituación

tabáquica

27 de junio de 2011

En un estudio desarrollado desde el área de tabaquismo de la SEPAR, que incluyó a 472 pacientes con EPOC grave y tabaquismoactivo, se refleja cómo gracias a una atenciónespecializada y con soporte farmacológicoadecuado se consigue un 48% de tasa deabandono del tabaco durante un año de seguimiento.

Europa Press

Rehabilitación pulmonar

prequirúrgica, útil en EPOC y cáncer12 de junio de 2011

El diario Público recogía los resultadospublicados en la revista Lung Cancer, donde se demostraban los beneficios de un programade 4 semanas de rehabilitación respiratoria enpacientes con EPOC antes de ser intervenidosmediante cirugía de resección pulmonar porcáncer de pulmón. Se observaron beneficiossignificativos, como una menor estanciahospitalaria o menor necesidad de soporteventilatorio en los pacientes.

Público

27

Lanzan la Guía Española de la EPOC,

que incluye como novedad la

aproximación al paciente con EPOC

basada en fenotipos20 de junio de 2011

Una aproximación al manejo de la EPOC,basada en las características individuales de cada paciente más que solamente en elgrado de obstrucción, es una de las ideasfundamentales recogidas en la nueva guía parael manejo de esta enfermedad que fuepresentada durante el 44 Congreso de laSociedad Española de Neumología y CirugíaTorácica (SEPAR), celebrado en Oviedodurante el pasado mes de junio.

20minutos.es

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) ha sido considerada durante mucho tiem-po una patología exclusivamente pulmonar, carac-terizada básicamente por una limitación crónica,progresiva y poco reversible al flujo aéreo. Sin embar-go, en la actualidad se entiende como una enferme-dad inflamatoria crónica «multidimensional», conmanifestaciones pulmonares y otras sistémicas. Elobjetivo de la presente sección ha sido sintetizarlos tres temas de probablemente mayor novedad eimpacto de la EPOC en el contexto de la neumolo-gía: «EPOC y trastornos endocrinometabólicos»,«EPOC y enfermedad infecciosa» y «EPOC y enfer-medad cardiovascular». Está especialmente dirigi-da al neumólogo con un perfil prioritariamente asis-tencial, o a cualquier especialista de medicina internao atención primaria con interés en ponerse al día enlos aspectos más debatidos y recientemente publica-dos.

EPOC y trastornos

endocrinometabólicos

Fenotipo metabólico e inflamación del tejido adi-poso en pacientes con enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica. Desde la década de 1990 hemossido testigos de la consideración del tejido adiposocomo un auténtico órgano de gran actividad endo-crina y metabólica. Su célula esencial, el adipocito,no sólo expresa receptores para las hormonas del res-to de ejes endocrinos, catecolaminas y citocinas, sinotambién marcadores proinflamatorios (tradicional-mente relacionados con la obesidad y la génesis delsíndrome metabólico) y proapoptóticos. Sobre labase de estudios previos, se sospecha que existe unnexo común entre estos últimos y el deterioro meta-bólico observado en pacientes con EPOC con nor-mopeso o caquexia secundarios a pérdida de masamagra y grasa por la inflamación sistémica subya-cente. El objetivo del estudio que comentamos fueanalizar la expresión de marcadores proinflamato-rios (interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoralalfa [TNF-α], TNFRSF1A, CD68) y proapoptóti-cos (caspasa 3 y Bax), así como su relación con elfenotipo metabólico de los pacientes con EPOC. Setrata, pues, de un estudio transversal en el que parti-

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SELECCIÓN EPOC

GEMA TIRADO-CONDEMédica especialista en Neumología. Unidad de Gestión Clínica de Neumología.

Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz.

PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC

ciparon 44 pacientes con EPOC estable desde el pun-to de vista ambulatorio, en el que se recogieron datossociodemográficos, consumo de tabaco, grado dedisnea, distancia recorrida en la prueba de 6 minu-tos marcha, parámetros de función pulmonar y decomplexión corporal, y se determinó el grado de sen-sibilidad a la insulina así como los parámetros de la-boratorio previamente mencionados. Los pacien-tes fueron estratificados según su fenotipo metabólicoen: caquécticos (9 de 44), con normopeso (12 de44), con sobrepeso (12 de 44) y obesos (11 de 44).Se apreció una asociación positiva y estadísticamen-te significativa entre el índice de masa corporal y laexpresión de IL-6, TNF-α, y CD68 (p < 0,001, p = 0,005 y p < 0,001, respectivamente), e inversa-mente proporcional al grado de sensibilidad a la insu-lina (p < 0,001). No se observaron diferencias entrelos pacientes caquécticos y de peso normal respectoa la expresión de marcadores proinflamatorios o pro-apoptóticos. Curiosamente, la expresión de CD68y TNF-α por el tejido adiposo mostró tener un valorpredictivo del grado de sensibilidad a la insulina inde-pendientemente de los factores de confusión detec-tados en el estudio (p = 0,005, p = 0,025, R2 =0,840). Los autores concluyeron que la inflamaciónen pacientes obesos con EPOC se relacionaba conla resistencia a la insulina, mientras que los pacien-tes caquécticos mostraron ser más sensibles, sin queexistiese un fenómeno de regulación al alza de losmarcadores proinflamatorios ni proapoptóticos.Skyba P, Ukropec J, Pobeha P, Ukropcova B, JoppaP, Kurdiova T, et al. Metabolic phenotype and adi-pose tissue inflammation in patients with chronicobstructive pulmonary disease. Mediators Inflamm.2010;2010:173498. Epub 2010 Dec 21.

EPOC y enfermedad infecciosa

Efecto de la expectoración crónica en los sínto-mas respiratorios del paciente con enfermedadpulmonar obstructiva crónica grave. Estudios pre-

liminares, todavía no suficientemente consistentes,han demostrado que la producción crónica de espu-to, especialmente en la enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica (EPOC) grave, está comúnmenteasociada con mayor mortalidad y aumento del ries-go y frecuencia de infecciones respiratorias.Desafortunadamente, se desconoce la asociaciónentre las características del esputo y las consecuen-cias clínicas en la historia natural del paciente conEPOC. Kim et al. especularon con la posibilidad deque para un determinado grado de obstrucción, aque-llos pacientes con expectoración crónica pudieranexperimentar un empeoramiento de sus síntomasrespiratorios, un descenso en el pico-flujo (PEF),mayor afectación de la vía respiratoria, y menor gra-do de enfisema, en comparación con pacientes sinexpectoración crónica a diario. En el estudio quecomentamos participaron 50 pacientes con EPOCgrave que emplearon un diario electrónico en el quequedaban grabadas las determinaciones periódicasde PEF y los síntomas respiratorios acompañantesdurante un período de seguimiento de 2 años. Paracategorizar la magnitud del esputo se empleó uníndice específico de expectoración (IE), con tres varia-bles (cantidad, color y consistencia), cuya puntua-ción abarcaba del 0 al 12, y que permitió estratifi-car a los pacientes en tres grupos (IE bajo = 0-3, IEmedio = 3-7, IE alto = > 7). La presencia y gravedadde los síntomas respiratorios fueron medidas con loscuestionarios ATS DLD 78A y Symptom SeverityScore (SSS), respectivamente. El grado de obstruc-ción se valoró mediante las mediciones basales dia-rias de PEF, y el componente de enfisema se cuan-tificó mediante tomografía computarizada. El estudiodemostró que el grupo con mayor grado de obstruc-ción al flujo aéreo y superior IE obtuvo mayor pun-tuación en el cuestionario de gravedad de síntomasrespiratorios. También se observó una correlaciónpositiva entre el SSS y el cuestionario ATS DLD78A. Curiosamente, se apreció la existencia de unaasociación con el deterioro del grado de obstrucciónal flujo aéreo. Respecto al componente de enfisema,

29

PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC

pese a que se detectó que era menor en los pacien-tes más sintomáticos y con mayor IE, este resultadopuede estar relacionado con el escaso tamaño mues-tral, ya que tan sólo 23 pacientes del estudio apor-taron tomografía computarizada. Kim V, GarfieldJL, Grabianowski CL, Krahnke JS, Gaughan JP,Jacobs MR, et al. The effect of chronic sputum pro-duction on respiratory symptoms in severe COPD.COPD. 2011;8:114-20.

EPOC y enfermedad cardiovascular

La elevación de la troponina T ultrasensible se asocia con el aumento del riesgo de mortali-dad tras la exacerbación de la enfermedad pul-monar obstructiva crónica. La comorbilidad car-díaca tiene un impacto sustancial en la supervivenciade la enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC). Se ha implicado a la inflamación sistémi-ca en la patogénesis de la cardiopatía isquémica y laarteriosclerosis en los pacientes con EPOC. Estudiosretrospectivos en pacientes seleccionados muestranque la elevación de enzimas cardíacas, concretamen-te de la subunidad T de la troponina, ocurre frecuen-temente en los pacientes con EPOC durante las exa-cerbaciones (AEPOC), y que se asocia a peorpronóstico a largo plazo. Los autores del trabajo quecomentamos diseñaron un estudio prospectivo en elque participaron 99 pacientes hospitalizados porEPOC. Como marcador de lesión miocárdica se

determinó la troponina T ultrasensible (hsTnT), queopera en concentraciones picomolares. Tras un tiem-po medio de seguimiento de 1,9 años, más de lamitad de los pacientes (un total de 57) fallecieron.Noventa y siete pacientes (98%) mostraron nivelesdetectables de hsTnT, y 73 (74%) por encima delrango normal (≥ 14,0 ng/l). En función de estosvalores fueron clasificados en terciles: niveles bajos(< 14,0), intermedios (14,0-39,9) y altos (≥ 40,0).La tasa bruta de mortalidad fue superior en el tercertercil (4,6, 30,2 y 58,3 por 100 pacientes-año, res-pectivamente). Ajustando por las covariables másrelevantes, el riesgo de muerte con un intervalo deconfianza del 95% fue de 4,5 (1,2-16) en los pacien-tes del segundo tercil y de 8,9 (2,4-32) en los pacien-tes del tercero, es decir, los que tenía niveles de hsTnT≥ 40 ng/dl. Curiosamente, esta asociación era aúnmás fuerte (p < 0,001) en aquellos pacientes contaquicardia que en los que tenían frecuencia cardía-ca normal. Los autores sugieren que este subgrupode pacientes podría beneficiarse del efecto cronotró-pico negativo de los fármacos β-bloqueantes. Sinembargo, el temor a que puedan provocar bronco-espasmo ha promovido el miedo y la resistencia autilizarlos en pacientes con EPOC aun cuando esténindicados por comorbilidades cardíacas. HøisethAD, Neukamm A, Karlsson BD, Omland T, BrekkePH, Søyseth V. Elevated high-sensitivity cardiac tro-ponin T is associated with increased mortality afteracute exacerbation of chronic obstructive pulmo-nary disease. Thorax. 2011 Jun 8. [Epub ahead ofprint]

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 ó 300 microgramos de indacaterol. La dosis liberada por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 ó 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cápsula contiene 24,8 ó 24,6 mg, respectivamente, de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 150” impreso en negro por encima de una línea negra y el logotipo de la compañía ( ) impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 300” impreso en azul por encima de una línea azul y el logotipo de la compañía ( ) impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Oslif Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha demostrado que la inhalación del contenido de una cápsula de 300 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clínicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 microgramos una vez al día. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse el día siguiente a la hora habitual. Población de edad avanzada La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administración Para vía inhalatoria exclusivamente. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver sección 6.6). Las cápsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. Broncoespasmo paradójico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos. Efectos sistémicos Aunque no suelen observarse efectos clínicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular después de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta

2-adrenérgicos, indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos

cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Efectos

cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea

y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prologación del intervalo QTc en ensayos clínicos con Oslif Breezhaler a las dosis terapéuticas recomendadas. Hipocaliemia Los agonistas beta

2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no

requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver sección 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta

2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes

diabéticos. Durante los ensayos clínicos, se observó, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Agentes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta

2-adrenérgicos de larga duración

ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocaliémico La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta

2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Bloqueantes beta-adrenérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los

agonistas beta2-adrenérgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes

beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la e�posición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposición clínicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta

2-adrenérgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los

riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión respecto a la discontinuación de la lactancia o a la discontinuación/abstinencia del tratamiento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infección de las vías respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación beta

2-adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF

en comparación con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clínico de fase III de Oslif Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacientes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al día y 853 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 años, con un 47% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (89%) de raza caucásica. Las reacciones adversas se citan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuente: fibrilación auricular. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolaríngeo, rinorrea, congestión del tracto respiratorio. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: Edema periférico. Poco frecuente: Dolor torácico no cardiaco. Con una dosis doble de la máxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler resultó similar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clínicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien y no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de la EPOC y únicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes beta

2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor,

palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cápsula Gelatina. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalación de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC – Alu, que contienen 10 cápsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plásticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cápsulas (1 × 10 cápsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cápsulas (3 × 10 cápsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase múltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cápsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva prescripción. Deseche el inhalador después de 30 días de uso. Instrucciones de uso y manipulación 1. Retire el capuchón. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrirá el inhalador. 3. Prepare la cápsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cápsula del blister. 4. Introduzca la cápsula: Introduzca la cápsula en el compartimiento para la cápsula. No coloque nunca una cápsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un “click”. 6. Perfore la cápsula: • Sujete el inhalador en posición vertical con la boquilla hacia arriba. • Perfore la cápsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operación solo una vez. • Deberá oír un “click” en el momento en que se perfore la cápsula. 7. Suelte completamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento profundamente en sus vías respiratorias: • Sujete el inhalador quedando situados los pulsadores a la derecha e izquierda. No presione los pulsadores. • Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. • Inspire de forma rápida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Información adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cápsula se fragmente aumenta si la cápsula se perfora accidentalmente más de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido: La cápsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: • Abra el inhalador y libere la cápsula con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. • Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 8 y 9. 11. Contenga la respiración: Después de que haya inhalado el medicamento: • Contenga la respiración durante un mínimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. • Seguidamente espire. • Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. Si queda polvo en la cápsula: • Cierre el inhalador. • Repita los pasos 8, 9, 10 y 11. La mayoría de las personas son capaces de vaciar la cápsula en una o dos inhalaciones. Información adicional. Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. 12. Después de que haya acabado de tomar su medicamento: • Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cápsula vacía extrayéndola del compartimiento de la cápsula. Coloque la cápsula vacía en la basura de su casa. • Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. No conserve las cápsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recuadro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripción/Condiciones de dispensación. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida.

Bibliografía:

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Updated 2010. Disponible para su descarga en la web http://www.goldcopd.com. 2. Ficha técnica de Oslif® Breezhaler®. 3. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.

— Está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con EPOC. Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa.

Para la información completa, remitirse a la Ficha Técnica

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