Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with uncontrolled Asthma

Peters SP et al. NEJM 28 oct 2010

Refereeravond 31-5-2011

Tam Nguyen

AchtergrondVeel volwassenen met inadequate controle astma symptomen bij

laag tot gemiddeld doses inhalatie corticosteroid (ICS)

Behandelingsopties: • Anti-leukotriënen• Langwerkende beta-agonisten ( LABA)• Verhoging ICS

Huidige richtlijnen voorkeur voor laaste 2

Plaats van anticholinergica in de behandeling onduidelijk

Langwerkende anticholinergicum ( tiotropium) goedgekeurd voor COPD behandeling, niet voor astma

Hypothese

Primaire hypothese:

additie tiotropium superieur aan dosisverdubbeling van ICS bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS

Secundaire hypothese:

additie van tiotropium niet inferieur aan LABA bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS

Materiaal en methodenStudie opzet: • dubbelblind, driewegs crossover trial

• Amerikaanse centra. Begin 2007. 826 patienten in gemeenschappelijke toelatingsperiode voor 2 astma studies:o BASALT studie -> mild tot gemiddelde ziekte

o TALC studie -> slecht gecontroleerde ziekte: 289 toegewezen , 79 exclusie voor randomnisatie, 210 randomnisatie, uiteindelijk 174 pt trial voltooid

Materiaal en methodenInclusiecriteria:• Minimaal 18 jaar• Bekend met astma bevestigd door bronchodilatator reversibiliteit

of bronchiale hyperresponsiviteit• FEV1 > 40%• Niet roken status ( en < 10PY)

Exclusiecriteria: • Andere astma medicatie of medicatie met interactie studie med• Significante ziekten (o.a andere longziekten, vocal cord dysf.,

sign. exacerbatie astma <4wkn. Levensbedreigende astma VG)• Hyposensitisatietherapie• Onvermogen effectief gebruik inhalatie apparaten.• Zwanger, onvermogen informed consent.

Materiaal en methodenProtocol:• Alle patienten beclomethason (Qvar) 2dd80mcg 4 weken

voorbehandeld voor run- in periode. Andere astma medicatie gestaakt.• Bij week 4:

o of BASALT studieo of TALC studie:

geen medische contra indicatie tiotropium FEV1 <70 % laatste 2 wkn run-in:

symptomen ≥ 6 dagen/weekof rescue medicatie ≥ 6 dagen/weekWakker door symptomen ≥ 2 nachten/week

Materiaal en methoden• Basislijn informatie en infectieparameters = week 3 en 4 run in

periode

• Behandeling voor 14 weken met run-in dosis beclomethason +o Tiotropium (Spiriva)18mcg + salmeterol placeboo Beclomethason verdubbeling 2dd80mcg + tiotropium

placebo + salmeterol placeboo Salmeterol ( Serevent) 2dd50mcg + tiotropium placeboTussen elke behandeling: 2 weken washout periode met

alleen de run-in dosis beclomethason

Materiaal en methodenPrimaire eindpunt: • Ochtend PEF

Secundaire eindpunten:• FEV1 voor bronchodilatatie• Dagen gecontroleerde astma• Astma symptomen• Gebruik rescue bronchodilator• Astma exacerbatie• Gebruik van gezondheidszorg• Biomarkers voor luchtweg inflammatie• Resultaten gevalideerde vragenlijsten ( ACQ, ASUI, AQLQ)

Resultaten primaire hypothese:additie tiotropium superieur aan dosisverdubbeling van ICS

Primaire eindpunt• ochtend PEF: significant verschil (25.8 L/min) in voordeel

tiotropium

Secundaire eindpunten• avond PEF:significant verschil (35.3 L/min) in voordeel

tiotropium• Prebronchodilator FEV1: niet significant• Gecontroleerde astma dagen: niet significant

Resultaten secundaire hypothese:additie van tiotropium niet inferieur aan LABA bij inadequaat

gecontroleerde astma met alleen ICS

Geen significante verschillen tiotropium vs salmeterol in:primair eindpunt• Ochtend PEF ( 6.4 L/min tiotropium>salmeterol )secundair eindpunten• Avond PEF (10.6L/min tiotropium>salmeterol )

• Prebronchodilator FEV1• Gecontroleerde astma dagen

Resultaten: Astma exacerbatie:• Tiotropium: 9 patienten• Dubbele dosis ICS: 16 patienten• Salmeterol: 5 patienten

Ongeplande polibezoek/SEH bezoek:• Tiotropium: 2/2 patienten• Dubbele dosis ICS: 6/4 patienten• Salmeterol: 2/1 patienten

2 ziekenhuis opnames voor astma: 1 tiotropium/1 dubbel ICS

12 ziekenhuis opnames ongewenste voorvallen 3/4/3

Conclusie:• Toevoeging van tiotropium is superieur aan dosisverdubbeling

van ICS bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS als onderhoud

• Toevoeging van tiotropium is niet inferieur aan LABA bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS als onderhoud

Discussie:• Ochtend PEF als primaire eindpunt punt van kritiek ondanks

adequate power.

• Geen evaluatie verhoging ICS met een factor >2

• 3 maanden therapie periode waarschijnlijk insufficient om verandering in frequentie van exacerbaties te identificeren

• Gemiddelde BMI 31.4 suggereert meerderheid obees. Obesitas is geassocieerd met vals positieve resultaten in bronchiale reactiviteit meting.

BronnenArtikel: Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with

uncontrolled Asthma Peters SP et al. NEJM 2010 oct 28

Gina: global strategy for asthma management and prevention

NHG standaard astma

Farmacotherapeutisch kompas