Embed Size (px)
Citation preview
TRANSMISIÓ TRANSGENERACIONAL DE LA HIPERACTIVITAT
INTRODUCCIÓ
Introducció: Definició Definició del ADHD (TDAH)El ADHD (de l’anglès, Attention deficit hyperactivity disorder) és un
desordre de comportament neuronal caracteritzat per la hiperactivitat, desatenció i impulsivitat.
Definició del TDAH en el DSM – IV – TRLa característica essencial del TDAH és un patró persistent de desatenció i/o hiperactivitat – impulsivitat, què és més freqüent i greu que l’observat habitualment en subjectes d’un nivell de desenvolupament similar.
Modificacions en la regulació del TDAH en el DSM – V“El TDAH s’ha modificat lleugerament per a recollir la possibilitat del seu diagnòstic en l’etapa adulta. En nens, s’ha canviat l’edat d’aparició per al diagnòstic de TDAH (ara els símptomes han d’aparèixer abans dels 12 anys, en comptes d’abans dels 7 anys).
Introducció: EpidemiologiaDades epidemiològiques
ADHD affects 10% of children and 5% of adults in the United States.
El TDAH s’inicia en la infància i pot continuar més enllà de l’edat adulta fins arribar a la vellesa (Dr. Antoni Ramos Quiroga, Psiquiatra de l’Hospital Universitari Vall d’Hebrón de Barcelona. Especialista en TDAH en adults.)
El 6% de la població general presenta aquest trastorn, en la infància les xifres són del 5,27%, i en la població adulta del 4,4 %, segons uns estudi realitzat per Polanczyk et al (2007).
Aquestes xifres es mantenen constants en totes les races i a totes les parts del món.
Segons dades del DSM – IV – TR, la prevalença del TDAH s’ha estimat en un 3-7% dels nens en edat escolar.
Introducció: Epidemiologia
Centers for Disease Control and Prevention. National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities. Division of Human Development and Disabilities. Atlanta.
Introducció: EpidemiologiaEl diagnòstic sembla anar en augment en els
últims anys.
Millor precisió en el diagnòstic?O... Una moda de la psiquiatria i la psicologia clínica actuals?
Introducció: Etiologia Els factors genètics i ambientals
contribueixen a la etiologia del ADHD. La exposició a la nicotina durant el període
prenatal i el període postnatal inicial és una gran contribució ambiental.
Els nens de mares que van fumar cigarretes ABANS, DURANT, o INMEDIATAMENT DESPRÉS de l’embaràs tnene el DOBLE de risc de desenvolupar ADHD. X 2!
Introducció: Etiologia El ADHD associat a l’exposició prenatal a
la nicotina és simptomàticament indistingible respecte el ADHD desenvolupat a través d’altres causes.
El model en ratolins sobre l’exposició prenatal a la nicotina comparteix característiques anatòmiques, bioquímiques i comportacionals amb els humans que pateixen ADHD.
Introducció: Etiologia Etiopatogènia TDAH
Estat hipodopaminèrgic cortical frontal
del volum de l'escorça cingulada (20% aprox.)
significativa en el gruix radial, suggerint del gruix de les capes corticals
Paper clau en els mecanismes d’atenció
El volum de l’escorça cingulada pot ser un biomarcador estructural del SNC del TDAH en éssers humans i en models animals (Zhu et al.,
2012)
Introducció: Etiologia Alguns estudis han publicat que no existeixen majors
conseqüències adverses de l’activitat maternal de fumar cigarretes sobre les capacitats cognitives dels nens i nenes (I)Obel, C., Olsen, J., Henriksen, T.B., Rodriguez, A., Järvelin, M.R., Moilanen, I., Parner, E., Linnet, K.M., Taanila, A., Ebeling, H., Heiervang, E., Gissler, M. (2011). Is maternal smoking during pregnancy a risk factor for hyperkinetic disorder? Findings from a sibling design. International Journal of Epidemiology. 40: 338 - 345.
We found a much smaller association between exposure to maternal smoking during pregnancy and risk of HKD in children using the sibling-matched analysis [hazards ratio (HR) = 1.20, 95% confidence interval (CI) 0.97-1.49] than was observed in the entire cohort (HR 2.01, 95% CI 1.90-2.12).
Our findings suggest that the strong association found in previous studies may be due to time-stable familial factors, such as environmental and genetic factors. If smoking is a causal factor, the effect is small and less important than what the previous studies indicate.
Introducció: Etiologia Alguns estudis han publicat que no existeixen majors
conseqüències adverses de l’activitat maternal de fumar cigarretes sobre les capacitats cognitives dels nens i nenes (II)
Thapar, A., Rice, F., Hay, D., Boivin, J., Langley, K., van den Bree, M., Rutter, M., Harold, G. (2009). Prenatal smoking might not cause attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence from a novel design. Biological Psychiatry. 66: 722 - 727.
Association between smoking in pregnancy and lower birth weight was found in unrelated and related mother-offspring pairs, consistent with a true risk effect. However, for ADHD symptoms, the magnitude of association was significantly higher in the related pairs (beta = .102, p < .02) than in the unrelated pairs (beta= -.052, p > .10), suggesting inherited effects.
Our findings highlight the need to test causal hypotheses with genetically sensitive designs. Inherited confounds are not necessarily removed by statistical controls. The previously observed association between maternal smoking in pregnancy and ADHD might represent an inherited effect.
Estudi realitzat per Zhu et al.* En el present estudi es mostra que el
PNE (Prenatal Nicotine Exposure) es transmet en el model de ratolins d’una generació a la següent.
Les nostres observacions poden tenir implicacions per la transmissió transgeneracional de ADHD induït ambientalment en poblacions humanes.
* Article: Transgenerational transmission of hyperactivity in a mouse model of ADHD. Autors: Jinmin Zhu, Kevin P. Lee, Thomas J. Spencer, Joseph Biederman and Pradeep G. Bhide. Institucions vinculades:Center for Brain Repair, Florida State University College of Medicine, Tallahassee, Florida 32311.; Pediatric Psychopharmacology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02114
Transgenerational transmission of hyperactivity in a mouse model of ADHD
Article: Transgenerational transmission of hyperactivity in a mouse
model of ADHD.
Autors: Jinmin Zhu, Kevin P. Lee, Thomas J. Spencer, Joseph Biederman
and Pradeep G. Bhide.
Institucions vinculades:Center for Brain Repair, Florida State University College of
Medicine, Tallahassee, Florida 32311.Pediatric Psychopharmacology, Massachusetts General Hospital,
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02114
MATERIALS I MÈTODES
Mètodes: Animals
Animals: Ratolins C57BL/6 (Charles River Laboratories)
Mètodes: Disseny experimental
Disseny experimental de les 4 generacions de ratolins en condició PNE.
Els animals en condició SAC passen per les mateixes fases.
Mascles
Femelles
Mètodes: Tractament en F0
Mètodes: Tractament femelles en F1
Mètodes: Tractament femelles en F2
Mètodes: Tractament femelles en F3
Mètode: Tractament mascles F1 i F2
Cal notar que en els mascles no s’arriba a la generació F3
Mètodes: Conclusions disseny experimental
La única exposició a la nicotina va ser per les femelles F0 adultes en l’aigua de beguda i sobre els ratolins de F1 (mascles i femelles) in utero.
Cap de les generacions de F2 i F3 van ser exposades a la nicotina directament ni durant el seu desenvolupament ni durant la etapa adulta.
Mètodes: Comentaris al disseny experimental
a) Com es duu a terme el cross – fostering en la generació F1? Es fa només en aquesta generació?
b) Es fan mesures de conducta materna? Com es fan?
c) Per quin motiu no s’arriba a la tercera generació en els mascles? d) En quin moment es treu el mascle per evitar que hi hagi contacte amb les cries?
L’explicació és molt breu i poc clara
Si es fa cross – fostering: Els animals podrien tractar diferent a les cries segons la condició experimental d’aquestes.Si no es fa cross – fostering: Els animals podrien tractar diferent a les seves cries segons el seu tractament experimental o el de l’altre progenitor.
Franklin et al., 2010
(Zhu et al., 2012)
No hi ha diferències entre WATER i SAC.
Per aquest motiu en el present estudi es treballa nomès amb el grup control SAC
Mètodes: Anàlisi de l’activitat locomotriu
Per tal d’enregistrar la mobilitat, es va emprar el Photobeam Activity System (San Diego Instruments, San Diego, CA).
Mètodes: Anàlisi de l’activitat locomotriu
• The analysis was conducted over a 17 h period from 15:00 to 08:00 h.
• Because locomotor activity increases transiently upon placement in the novel environment of the testing apparatus, we excluded from analysis the initial 4h period from 15:00 to19:00 h.
• Because the hyperactivity occurred in the F1 generation only during the lights – off period, we performed the current analysis over a 12 h period from 19:00 to 07:00 h when the lights were off.
(Zhu et al., 2012)
En l’estudi precedent s’observa?
Mètodes: Anàlisi de l’activitat locomotriu
(Zhu et al., 2012)
Mètodes: Anàlisi de l’activitat locomotriu
Temps d’enregistrament final
Mètodes: Estadística Les diferències de més de
dos grups experimentals van ser comparats mitjançant ANOVA. Les diferèncis entre els grups van ser analitzats utilitzant ‘Turkey – Kramer pairwise comparisons’.
Quan només dos grups
experimentals estaven involucrats, s’ha emprat el test de la t de Student
Resultats
Resultats
L’activitat locomotriu augmenta en F2 (mascles i femelles).Fills de femelles PNE de la F1.
Resultats
L’activitat locomotriu augmenta en F3 (mascles i femelles).Fills de femelles PNE de la F2.
Resultats
Resultats
L’activitat locomotriu en F2 (mascles i femelles), fills de mascles PNE en F1 no mostra diferències significatives.
Resultats
Resultats
Resultats L'activitat locomotriu espontània es
transmet de F1 a F2 i de F2 a F3, encara que F2 no té exposició directa a nicotina.
Resultats La transmissió es
dóna via materna.
Herència epigenètica. Un factor
ambiental produeix canvis genètics. Només hi ha contatcte
amb nicotina en F1 i tot ia així es transmet a F2 i F3.
MPH - Metilfenidat(Zhu et al., 2012) 0,75mg/kg de MPH redueix l’ activitat en
F1.
(Balcioglu et al., 2009) 0,75mg/kg = dosi terapèutica TDAH en
humans.
Resultats
Mateixa dosi de MPH (metilfenidat): GRUP PNE
Redueix activitat locomotriu en F2.Redueix activitat locomotriu en F3.
Resultats
F3F2
Mateixa dosi de MPH: GRUP SAC
L’administració de MPH no té efecte en l’activitat locomotriu de F2.
Resultats
Discussió
Discussió: Avantatges model presentat
Administració de nicotina a través d’aigua Evita l’estrès associat amb l'administració sistèmica
de la nicotina (p.e. injecció intraperitoneal)
Nivell d’estrès
No alteració significativa en nombre de receptors
Sparks JA, Pauly JR (1999) Effects of continuous oral nicotine administration on brain nicotinic receptors and responsiveness to nicotine in C57BL/6 mice. Psychopharmacology (Berl) 141:145–153.
Discussió: Avantatges model presentat
Administració de nicotina a través d’aigua potable Canvis
Exposició continuada a nicotina (30 dies) per via oralTolerànciaReceptors nicotínics al cervell
canvis de comportament i bioquímics semblants als canvis que es produeixen per subministrament crònic de nicotina
(Sparks & Pauly, 1999)
Activitat locomotora Activitat del receptor nicotínic de l’acetilcolina
Discussió: Critiques al model proposat La nicotina oral és que no imita els pujades i baixades dels
nivells de nicotina en plasma associats amb el consum de cigarrets
Els nivells de nicotina en el cos varien àmpliament entre els individus, fins i tot quan es fuma la mateixa quantitat de cigarrets idèntics diferències interpersonals
El fum de la cigarreta conté milers d'ingredients únics, molts dels quals són perjudicials conseqüències negatives del fum de la cigarreta pot no ser degut a la nicotina sola.
Benowitz NL, Kuyt F, Jacob P 3rd (1982) Circadian blood nicotine concentrations during cigarette smoking. Clin Pharmacol Ther 32:758–764.
Discussió: Critiques al model proposat
TRANSMISSIÓ TRANSGENERACIONAL DE LA HIPERACTIVITAT EN EL MODEL DE RATOLÍ PNE ÉS
ÚNICAMENT RELLEVANT PER AL TDAH Rosegadors prenatalment exposats a la nicotina
mostren hiperactivitat i dèficit d'atenció Efectes PNE relacionats amb
L'atenció, El control inhibitori (impulsivitat) L'aprenentatge tardà
expressió del gen del receptor D5 (Estriat)
Schneider T, Ilott N, Brolese G, Bizarro L, Asherson PJ, Stolerman IP (2011) Prenatal exposure to nicotine impairs performance of the 5-choice serial reaction time task in adult rats. Neuropsychopharmacology 36:1114–1125.
Discussió: model animal de TDAH
La validació d'un model de TDAH s'ha de basar en el comportament. Hiperactivitat i dèficit d'atenció principals àmbits de
la simptomatologia del TDAH. Models animals usualment tenen sistemes
nerviosos més simples, i els seus comportaments són més fàcils d'interpretar que els casos clínics.
Sagvolden T, Russell VA, Aase H, Johansen EB, Farshbaf M (2005) Rodent models of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 57: 1239–1247.
Discussió: model animal TDAH
El model animal òptim per al TDAH hauria idealment d’imitar en tots els aspectes TDAH: 1. La impulsivitat deu estar absent inicialment i
desenvolupar-se gradualment amb el temps; 2. Dèficit d'atenció sostinguda s’ha de demostrar
només quan els estímuls són molt espaiats en el temps; i
3. Igual que els nens amb TDAH, el model no ha de mostrar hiperactivitat en un nou medi ambient
(Sagvolden et al., 2005)
Discussió: model animal de TDAH
El model PNE porta validesa ecològica El consum de cigarrets durant l'embaràs s'associa
amb un augment de gairebé el doble al risc de TDAH en la descendència. 22% antecedent matern de fumar durant
l'embaràs 8% dels subjectes sense TDAH amb
antecedents matern de fumar durant l’embaràs.
Milberger S, Biederman J, Faraone SV, Chen L, Jones J (1996) Is maternal smoking during pregnancy a risk factor for attention deficit hyperactivity disorder in children? Am J Psychiatry 153:1138–1142.
Discussió: Augment de diagnostic de TDAH en el temps Taxes de diagnòstic de TDAH van un 24%
entre 2001 i 2010 Criteris revisats de diagnòstic Eines de diagnòstic més sofisticat Major consciència en pares, pacients i en
general Nova moda de diagnosticar TDAH
Contribució a l'augment de la incidència de TDAH
Discussió: Augment de diagnostic de TDAH en el temps
de l'exposició a factors ambientals nocius Bifenils policlorats (PCB) ++ Exposició fetal a l’alcohol ++ Embaràs i complicacions en el part (com
hipòxia) + Adversitats psicològiques en ambients de
baixa classe social + Factors dieta i televisió
Banerjee TD, Middleton F, Faraone SV (2007) Environmental risk factors for attention-deficit hyperactivity disorder. Acta Paediatr 96:1269–1274.
Discussió: Transmissió transgeneracional com responsable diagnòstic TDAH
La nicotina produeix metilació de l'ADN en gens, incloent el que codifica per a la monoamina oxidasa. Metabolització dopamina i altres monoamines.
Modificacions epigenètiques hereditàries del genoma de cèl·lules germinals
MECANISME PROPOSAT I Canvis epigenètics induïts per la nicotina
emergeixen com un mecanisme potencial per a la heretabilitat transgeneracional Els gens mitocondrials poden ser importants
contribuents. Les cèl·lules germinals masculines no adquireixen
ni transmeten els canvis epigenètics induïts pel medi ambient
Les cèl·lules germinals masculines poden ser resistent als efectes de l'exposició prenatal a la nicotina, el que impedeix la transmissió a través del pare.
Discussió: Transmissió transgeneracional com responsable diagnòstic TDAH
MECANISME PROPOSAT II L‘impronta genòmica pot promoure
l'heretabilitat de la hiperactivitat en el model PNE. Efectes del progenitor d’origen (impronta) sobre la
transcripció de >1300 loci Poden existir 350 gens autosòmics específics del
sexe dels progenitors d'origen amb efectes en el cervell del ratolí Contribució materna expressió gènica al cervell en
desenvolupament Contribució paterna important en el cervell adult.
Gregg C, Zhang J, Weissbourd B, Luo S, Schroth GP, Haig D, Dulac C (2010b) High-resolution analysis of parent-of-origin allelic expression in the mouse brain. Science 329:643–648.
Discussió: Transmissió transgeneracional com responsable diagnòstic TDAH
Conclusions
Conclusions El model de ratolí PNE mostra
Validesa aparent Validesa de constructe Validesa predictiva
Compleixen els criteris per a un model animal vàlid del TDAH humà.
La transmissió transgeneracional de la hiperactivitat en aquest model té una considerable importància i rellevància per al TDAH.
(Sagvolden et al.,2005)
Conclusions
L'exposició prenatal a la nicotina (PNE) es transmet d'una generació a la següent, encara que només les generacions fundadors estan exposats a la nicotina.
La transmissió es produeix a través de la de la mare i no la línia paterna.
