Curs 6. Leucemii Acute

LEUCEMIILE ACUTELEUCEMIILE ACUTE

BOALA MALIGNA: definitieBOALA MALIGNA: definitie

Anomalie fenotipica

Monoclonalitate

HEMATOPOIEZA NORMALAHEMATOPOIEZA NORMALA

Procesul de formare a elementelor celulare din sange

Celula stem multipotenta: - autoreplicare - migrare in sange periferic - diferentiere ( angajare )

CFU = Unitati Formatoare de Colonii( CS angajate )

Linia mieloida Linia limfoida

HEMATOPOIEZA NORMALAHEMATOPOIEZA NORMALA

lipocit

lipocit

megakariocit

sinus

Vena centrala

Celule endoteliale

HEMATOPOIEZA NORMALAHEMATOPOIEZA NORMALA

Care este suportul genetic al procesului de diferentiere ?

rearanjament genic => diferentiereCFU = Unitati Formatoare de

Colonii( CS angajate )

Linia mieloida Linia limfoida

Studiul celulelor hematopoietice:Studiul celulelor hematopoietice:

Examen citologic si histologic

Imunofenotipare

Biologie moleculara

Patologia maligna hematologica: Patologia maligna hematologica: clasificareclasificare

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

Acute:-LAM

Cronice - PV- TE-_LGC- MMM

Acute:-LAL

Cronice - LLC- HCL- LNH - BH - BW- MM

Leucemii Acute : DefinitieLeucemii Acute : Definitie

Leucemiile acute ( LA) sunt un grup heterogen de boli maligne ale celulelor stem hematopoietice nediferentiate sau partial diferentiate.

Incidenta – 3-5 cazuri / 100 000 loc/ an

- pred. sex masculin

Varsta mediana: 62-65 ani pentru LAM

30-40 ani pentru LAL

Factori de risc pentru aparitia Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acuteleucemiilor acute

Radiatiile ionizanteRadiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Radiatiile Ionizante:

Expunere accidentala Expunere profesionala Expunere terapeutica

Factori de risc pentru aparitia Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acuteleucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamenteSubstante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Substante chimice si medicamente:Substante chimice si medicamente:

Benzen Arsenic Fenilbutazona Cloramfenicol Agenti alchilanti Inhibitori de topoisomeraza II

Factori de risc pentru aparitia Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acuteleucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medularHipoplazia medulara Factori genetici Agenti virali

Hipoplazia medulara

Anemia aplastica dobandita Anemia Fanconi Hemoglobinuria paroxistica nocturna

Factori de risc pentru aparitia Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acuteleucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori geneticiFactori genetici Agenti virali

Factori genetici:

Sindromul Down Sindromul Fanconi Sindromul Bloom Sindromul Klinefelter Telangiectazia ereditara ataxica

Factori de risc pentru aparitia Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acuteleucemiilor acute

Radiatiile ionizante Substante chimice si medicamente Hipoplazia medulara Factori genetici Agenti viraliAgenti virali

Agenti virali

HTLV1( retrovirus )=> Limfomul / Leucemie cu celule T al adultului

Patogeneza leucemiilor acute:Patogeneza leucemiilor acute:

Transformare maligna clonala Proliferarea unei populatii celulare imature si fara

functie fiziologica

Hematopoieza leucemica:- monoclonala- blocare in maturatie / diferentiere- necontrolabila

Mecanismul transformarii leucemice:1. ONCOGENE CELULARE

Factori de crestere extracelulari sis

Tirozin-kinaze membranare fms, kit, erb-B

Transductori de semnal intracelular:

a.) leaga GTP

b.)Serina / Treonina kinaza

c.) nuclear – factori de transcriptie

-receptori pt vit. / hormoni

- tirozin- kinaza

H-ras, K-ras, N-ras

raf, mos

jun, fos, myc, myb, ets,

erb-A, RARA-abl

2. GENE SUPRESOARE DE TUMORA p53, Rb

3. INHIBITORI DE APOPTOZA bcl-2

Rezultatul expansiunii populatiei leucemice:

Infiltrare leucemica medulara=> insuficienta medulara

Infiltratie leucemica in tesuturi si organe

LEUCEMII ACUTE: tablou clinicLEUCEMII ACUTE: tablou clinic

Sindrom anemic Sindrom infectios Sindrom hemoragipar: - cutanat - mucos - visceral Alte manifestari: - hipertrofie de organe - hipertrofie gingivala - neurologice - tumori mediastinale

Hipertrofie gingivala – LAM 5

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

Criterii FAB:

1. Examen citologic ( SP / MO )

2. Examen citochimic standard

3. Citochimia ultrastructurala

4. Examenul markerilor de suprafata si intracitoplasmatici = citometrie in flux

5. Citogenetica si biologie moleculara

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

1. Examen citologic :

- recunoasterea celulelor blastice

- numararea blastilor in MO .

> 20 % = leucemie acuta

< 20 % = sindrom mielodisplazic

Leucemie acuta M1

Leucemie acuta limfoblastica

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

2. Examen citochimic :

- PAS

- Negru Sudan

- Mieloperoxidaze

- Esteraza

- TDT

Blasti PAS +

Blasti MPOX +

Blasti Esterazo +

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

3. Citochimia ultrastructurala:

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

4. Examenul markerilor de suprafata si intracitoplasmatici ( imunofenotipare )

foloseste Ac. Monoclonali

Anticorpi Monoclonali

Citometria in flux

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB 4. Examenul markerilor de suprafata si

intracitoplasmatici ( imunofenotipare ) foloseste Ac. Monoclonali - LAL B - CD 10; CD 19; CD 20; CD 22 - LAL T - CD 1; CD 2; CD 3: CD 4; CD5; CD 7 ; CD 8 - LAM - CD13; CD33

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- citogenetica clasica

Examen citogenetic

Examen citogenetic

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- citogenetica clasica in LA

t 8:14 (q24:q32) = LAL 3

t 15:17 (q22:q21) = LAM3

t 8:21 (q22:q22) =LAM 2

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- reactia de hibridizare fluorescenta in situ ( FISH )

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- PCR ( reactia in lant cu polimeraza )

- RT- PCR

- secventializarea ADN

Examene de biologie moleculara = structura genei

LEUCEMII ACUTE: diagnosticLEUCEMII ACUTE: diagnostic

criterii FABcriterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- PCR ( reactia in lant cu polimeraza )

- RT- PCR

- secventializarea ADN

Avantaje:

- identifica celulele nediferentiate

- demonstreaza caracterul clonal al proliferii

- studiul bolii minime reziduale

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:ACUTE:

Leucemii acute limfoblastice (LAL )

Leucemii acute mieloide (LAM )

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:ACUTE:

Leucemii acute limfoblastice (LAL )Citologic: L1 L2 L3Imunofenotipic: LAL comuna ( CALLA +) LAL B ( Burkitt like) LAL T LAL nullGenetic :

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:ACUTE:

Leucemii acute mieloida ( LAM ):

- LA mieloida cu diferentire minima(LAM-M0 )

- LA mieloida fara maturatie (LAM-M1 )

- LA mieloida cu maturatie (LAM-M2 )

- LA promielocitara (LAM-M3 / LAP )

- LA mielo- monocitara (LAM-M4 )

- LA monocitara (LAM-M5 )

- Eritroleucemia (LAM-M6 )

- LA megacariocitara (LAM-M7 )

Leucemia acuta promielocitara - particularitati: - citologice corpi AUER - biologice => CID - citogenetic => t 15:17 (q22:q21) => onc PML / RAR alfa

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Principii:

Criterii de remisiune completa:

- < 5% blasti in MO

- sange periferic normal

- absenta altor determinari de boala

Remisiune moleculara

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Tratamentul LA are 2 faze:

1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva pentru obtinerea RC.

LAL: VCR, Cortizon, FRB, L-ASP, CFA, MTX, ARA-C

LAM: FRB, ARA-C

2. Faza de postinductie are 2 etape:

- intretinere

- intensificare ( consolidare )

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Terapie speciala: Terapie ajutatoare: - terapia suportiva - substitutie – ME - MG - MT (afereza Tb) - terapia infectiilor - factori de crestere - reechilibrare H-E si metabolica - psihoterapia - izolare

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH):

- in functie de sursa de CSH :

=> allotransplant

=> autotransplant

- in functie de modalitatea de recoltare a CSH:

=> CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa

=> CSH (CD 34 + ) din sangele periferic

prin citafereza

=> CSH ( CD 34 + ) din cordonul ombilical

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Transplantul de celule stem hematopietice -

rezultate: Supravietuire libera de boala (Leukemia free survival) la 3 ani.

Transplant CSH Chimioterapie

LAL

prima RC 30-60 % 20-70 %

a doua RC 30-50 % 10 %

LAM

prima RC 40-60 % 10-50 %

a doua RC 30 % 10 %