Funkce imunitního systému. Imunodefekty

Funkce imunitního systému. Imunodefekty.

BT-BIO16.3.2010

Imunitní systém a jeho funkce

snížená resistence k infekcím

patologická reakce na vnější antigeny

patologická reakce na vnitřní antigeny

snížený imunitní dohled

imunodeficience

alergie

autoimunita

onkologická onemocnění

rozlišuje užitečné a škodlivézajišťuje obranu organismuzajišťuje imunitní dohlednavozuje mechanismy tolerance

Rozdělení složek imunity

nespecifické specifické

buněčné polymorfonukleáry lymfocyty T monocyty-makrofágy, DC, NK buňky

humorální komplement protilátky proteiny akutní (lymfocyty B) fáze (CRP...)

Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou

nespecifická specifická fylogeneticky starší mladší

rychlost reakce minuty hodiny-dny

imunol. paměť nemá má

receptor pro Ag sdílené struktury (MAMP), nepřímo – opsoniny; všechny buňky vybaveny stejně

specifické receptory BCR, I gl, TCR, diversita repertoáru, klony

Hlavní typy buněkHlavní typy buněk

T+

Nespecifická

Specifická

Nespecifická (vrozená) imunita

FagocytózaKomplement Reakce akutní fáze

Fagocytující buňky

• Polymorfonukleární leukocyty• Eosinofilní leukocyty(obrana proti extracelulárním

mikrobům)• monocyty-makrofágy(obrana proti intracelulárním

mikrobům, antigenní prezentace)• dendritické buňky (antigenní

prezentace)

Proces fagocytózy

• vycestování - diapedéza, chemotaxe• rozpoznání (receptory pro TLR, Fc

receptory, komplementové receptory)

• pohlcení• nitrobuněčné usmrcení - mikrobicidní

systémy • degradace • sekrece extracelulárně

Fagocytoza.exe

Mikrobicidní systémy

závislé na kyslíku

EnzymyNADPH oxidázamyeloperoxidáza

nezávislé na kyslíku

pHdefensinyantibakteriální enzymya další součásti granul

Komplementsystém cca 50 sérových bílkovin produkovaných ponejvíce

v játrech, částečně v monocytech a makrofázích.

Klasická Lektinová Alternativní cesta

Aktivace komplementu

Lytická fáze

0902_Complement_system.swf

Funkce komplementu 1. Opsonizace Pokud je cizorodá částice obklopena specifickými protilátkami nebo částmi komplementu, je jejich pohlcení usnadněno. Tomuto

specifickému obalení se říká opsonizace) 2. FagocytózaC3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech)(v průběhu fagocytózy bílá krvinka cizorodou částici obklopí svými výběžky, následně pohltí a zlikviduje pomocí účinných enzymů).

3. Chemotaxe, anafylaxe (další významnou vlastností neutrofilních granulocytů je schopnost reagovat na koncentraci určitých látek bakteriálního nebo vlastního původu. Neutrofily mají schopnost migrovat k místu s největší koncentrací těchto látek. Tento proces "nalákávání" neutrofilů se označuje jako chemotaxe.

C3a, C5a, komplex C567 mají chemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny (způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév)

Funkce komplementu

CytolýzaKonečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů

Proteiny akutní fáze

• C-reaktivní protein (CRP)• MBL (lektin vázající manózu),

orosomukoid, alfa-2-makroglobulin aj.

• Syntetizované játry v odpověď na prozánětlivé cytokiny (IL-1,6,TNF)

Získaná imunita

Th0

Th3Th1 Th2 Tr

IFN-LFIL-2

IL-4IL-5IL-6IL-13

TGF- IL-10

IFN-yIL-12

IL-4

IL-10,?

?

buněčná imunita

humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

Vývoj imunity dítěte

• vývoj imunokompetentních buněk je spojen s hematopoezou, jež začíná v 1.měsíci embryogenese

• protilátky plodu jsou přeneseny od matky

• úloha FcRn

• cytokiny

IgM

IgG

IgA

narození 6 měsíců

Lymfocyty T a jejich funkce

Cytotoxické Tc Zánětlivé Th1 Pomocné Th2

Struktura protilátky Struktura protilátky (imunoglobulinu(imunoglobulinu))

,,,,,,,,

variabilní část(vazba Ag)

konstantní část(funkce, vazba Fc receptoru)

Funkce protilátekFunkce protilátek•neutralizace

•opsonizace

•aktivace komplementu

•senzibilizace pro zabíjení NK buňkami (ADCC), příp. pro aktivaci granulocytů

•senzibilizace pro mastocyty + jejich aktivace

IgG, IgAIgG, IgA

IgGIgG

IgM, IgG3 >G1>G2IgM, IgG3 >G1>G2

IgGIgG

IgEIgE

Charakteristika IgCharakteristika Ig

Izotyp M.h. Obsah v séru

LokalizaceT (1/2)

biolFunkce

(kDa) (g/l) (dny)

I gG 155 8- 18sérum, intersticiální

tekutina 21opsonizace; neutralizace; přestupuje

placentu; sekundární odpověď

I gA 160-

3500.9- 3.5

sérum, slzy, sliny,

povrch sliznic, mléko6

ochrana sliznic, opsonizace

I gM 900 0.9- 2.5sérum, povrch B- buněk

6aktivace komplementu; primární

odpověď; receptor pro antigen

I gD 180 0.1sérum, povrch B- buněk

3receptor pro antigen

I gE 190 3x10- 4 sérum, intesticiální

tekutina2

ochrana proti parazitům

Vývoj hladin Ig po Vývoj hladin Ig po narozenínarození

Protilátková odpověď-časový Protilátková odpověď-časový průběhprůběh

HLA - vývoj imunity• HLA jsou membránové

glykoproteiny, které představují vrchol organizace fungování imunitního systému

• ve vývoji imunitního systému se objevují až u obratlovců

HLA – MHC-6p21.3• HLA molekuly jsou zodpovědné za histokompatibilitu

-

slučitelnost tkání

• kombinace HLA molekul je unikátní u každého jedince

• jediný příklad shody HLA molekul představují jednovaječná dvojčata

• HLA molekuly jsou zodpovědné za odvržení transplantátu

• histokompatibilní molekuly v této situaci fungují jako antigeny, které vyvolají imunitní odpověď zaměřenou na odvržení štěpu

• v této souvislosti se tyto molekuly nazývají transplantační či histokompatibilní antigeny

.

Struktura HLA molekul

• HLA molekuly se dělí na 2 hlavní třídy: I. a II. třídy

• HLA molekuly obou tříd jsou glykoproteiny, heterodimery, složené ze dvou řetezců

• Struktura HLA molekul obou tříd umožňuje vazbu antigenu a kontakt s receptory T lymfocytů

HLA geny

• mezi HLA III.třídy patří složky komplementu, TNF, HSP a další

HLA oblast

D HLA III.třídy B C E A G F

DP DQ DR

chromozom 6

HLA a antigeny • antigeny, které jsou předkládány

imunitnímu systému v kontextu s HLA molekulami, pocházejí jednak z extracelulárního prostředí, tak zvané vnější antigeny, jednak jsou lokalizovány uvnitř buňky, tak zvané vnitřní antigeny.

• povaha vnitřních a vnějších antigenů se výrazně liší, každý indukuje zcela jiný typ imunitní reakce

• vnitřní antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA I. třídy

• vnější antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA II. třídy

Prezentace antigenu

• Antigeny jsou molekuly, které vyvolají imunitní odpověď.

• Antigeny jsou většinou proteiny či glykoproteiny, nebo polysacharidy.

• Antigeny pocházející z vnějšího prostředí se do organismu dostanou přes gastrointestinální trakt, respirační trakt, kůži nebo arteficiálně např. injekčně.

• Antigeny vnitřní se nacházejí přímo v buňkách, může se jednat např. o proteiny kódované virovými geny nebo proteiny kódované mutovanými geny v nádorově změněných buňkách.

Cesty zpracování antigenu

exogenní antigeny, HLA II.třídyendogenní antigeny, HLA I.třídy

Antigen prezentující buňky a T lymfocyty

• K iniciaci imunitní odpovědi je nutné rozpoznání antigenu T lymfocyty

• Povaha imunitní odpovědi je určována druhem prezentovaného antigenu.

– prezentace exogenního antigenu

HLA II.třídyantigenTCR

CD4

T lymfocyt

APClysozom

ER, Golgi

Antigen prezentující buňky a T lymfocyty • K iniciaci imunitní

odpovědi je nutné rozpoznání antigenu T lymfocyty

• Povaha imunitní odpovědi je určována druhem prezentovaného antigenu.

– prezentace endogenního antigenu

HLA I.třídyantigenTCR

CD8

T lymfocyt

APCER, Golgi

Prezentace antigenu

CD4

T lymfocyt

B lymfocytHLA I.třídyantigenTCR

CD8

T lymfocyt

APCER, Golgi

HLA II.třídyantigenTCR

CD4

T lymfocyt

APClysozom

ER, Golgi

HLA II.třídyantigen

TCR

endogenní exogenní B lymfocytydestrukce buňky rozvoj imunitní odpovědi sekrece protilátek

Imunodeficience• Snížená obranyschopnost, zvýšená

náchylnost k infekcím• vrozené - genové vady• získané - podvýživa (choroby zažívacího

traktu, diety, nedostatek vitaminů a prvků)

- infekce (HIV, spalničky...) - celkové choroby (cukrovka...) - léky,ozařování, operace, stres....

Imunodeficience

1. primární vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému

2. sekundární poruchy imunity nasedající na základní onemocnění

Primární imunodeficience

základní dělení na deficity

humorální (asi 70%)

buněčné a kombinované (asi 20%)

fagocytární (asi 10%)

deficity komplementu (méně než 1%)

Deficity fagocytózyřada jednotek

základní onemocnění:

chronická granulomatózaLAD syndrom 1, 2deficit myeloperoxidázydeficit G6PDChédiak-Higashi syndromneutropenie

Fagocytární imunodeficienceLAD syndrom

deficit adhezivních molekul

LAD syndrom I. - deficit leukocytárních integrinůCD 18

Deficity komplementuřada jednotek

základní onemocnění:

deficity časných složek komplementové kaskádydeficity pozdních složek komplementové kaskádyangioneurotický edémporuchy v alternativní cestě aktivace komplementu

SCIDporucha adenosin deaminázy deficience ADA,

přibližně 25% SCID

SCID T-B- deficit RAG2 rekombinázy

SCID T-B+X vázaný 70%

deficit g řetězce receptoru pro cytokiny IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15autosom.reces. 30%

deficit JAK3 kinázy

Sekundární imunodeficience

V celosvětovém měřítku sekundárním imunodeficiencím dominuje onemocnění virem HIV a malnutrice.

Rozdělení sekundárních imunodeficiencí

poruchy centrálních lymfatických orgánů kostní dřeň, thymus, slezina poruchy počtu a funkce periferních leukocytů

sekundární protilátkové deficity

metabolické choroby, malnutrice, hypovitaminózy

ID v souvislosti s léčbou včetně chir. postupů a intenzivní péče

ID navozené infekčními činiteli

ID a nádorová onemocnění

CD CD nomenklaturanomenklatura

CD nomenklaturaCD nomenklatura

CD3 = T řadaCD4 = T pomahače (helpery)*CD8 = cytotoxické T*CD19 = B řadaCD10 = nezralé lymfoidní buňky*CD34 = progenitory*

*i jiné buňky CD40/CD40L

Děkuji vám za pozornost