Imunitní mechanismy

Ústav imunologieUK 2. lékařská fakulta

Praha

EdwardJENNER

1749-1823

Eradikace pravých neštovic

Funkce imunitního systému

Podíl na udržování homeostázy

Schopnost reakce na „nebezpečí“ - odlišeníneškodného podnětu od škodlivého

obranyschopnost (škodliviny infekční)

imunitní dohled (nádorové buňky)

autotolerance (vlastní tkáně a buňky)

Antigeny

• exo - antigeny: mikroby, cizorodébílkoviny (alo, xeno-transplantáty,

očkovací látky, séra), hapteny (léky..)• auto-antigeny: součásti vlastních tkání• chemicky: bílkoviny, glykoproteiny,

mukoproteiny, polysacharidy, lipidy, glykolipidy, fosfolipidy

• membránové receptory, enzymy, jadernéstruktury, secernované produkty (toxiny bakterií)

Obecné obranné mechanismy

• povrch kůže a sliznic• pohyb řasinek• tvorba hlenu• tvorba slz, slin• kyselina solná• odtok moči

Porucha těchto mechanismů -snížená odolnost k infekcím

Transplantace kmen. buněk (HSCT)

Rozdělení složek imunity

nespecifické specifické

buněčné polymorfonukleáry lymfocyty Tmonocyty-makrofágy, DC, NK buňky

humorální komplement protilátkyproteiny akutní (lymfocyty B)fáze (CRP,MBL..)

Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou

nespecifická specifickáfylogeneticky starší mladšírychlostreakce

minuty hodiny-dny

imunol.paměť

nemá má

receptor proAg

sdílené struktury(MAMP),nepřímo –opsoniny; všechnybuňky vybavenystejně

specifickéreceptory BCR,Igl, TCR,diversitarepertoáru, klony

Struktura protilátky (imunoglobulinu)

Lymfocyty T a jejich funkceCD8 CD4

Cytotoxické Tc Zánětlivé Th1 Pomocné Th2

Imunitní reakce - souhra nespecifické a specifické, humorální a buněčné imunity

Imunitní reakce.exe

Poruchy imunitního systému

• selhání obranyschopnosti sníženárezistence k infekcím (imunodeficity)• selhání rozlišení škodlivého podnětu od neškodného alergie (patologická reaktivita na vnější činitele)• selhání autotolerance autoimunitníonemocnění (patologická reaktivita na vnitřníčinitele)• selhání imunitního dohledu nádory

Imunodeficience

• Snížená obranyschopnost, zvýšenánáchylnost k infekcím

• vrozené - genové vady• získané - podvýživa (choroby

zažívacího traktu, diety, nedostatek vitaminů a prvků)

- infekce (HIV, spalničky...)- celkové choroby (cukrovka...)- léky,ozařování, operace, stres....

Alergie - atopieneadekvátní reaktivita na neškodnésoučásti vnějšího prostředí

alergie na vdechovanélátky (prach, pyly, roz-roči) - senná rýma,

astma bronchiale

atopický ekzém

potravinová alergie

léková alergie

Imunopatologická reakce I.typu - časnápřecitlivělost

alergen

IgEFc- ε receptor

degranulacehistamin

fosfolipáza A2

cyklooxygenáza

leukotrienyprostaglandinytromboxany

kyselina arachidonová

lipoxygenáza

žírná buňka

Autoimunitní choroby

systémové - lupus erytematodesrevmatoidní artritisSjogrenův syndromvaskulitidy

orgánové - endokrinopatie(thyreoiditis,

diabetes mellitus I.typ,poruchy reprodukce, mozek a nervy -

roztroušená skleróza, kůže - pemphigus, oči- uveitidy

Protinádorová imunita1.Rozeznání nádorovébuňky dendritickými buňkami v zánětlivém prostředí (signál nebezpečí), indukce im.reakce

2. Výkonné mechanismy buněčné imunity (TH1 a TCbuňky, makrofágy, NK buňky)

Selhání protinádorové imunity:1. Únikové mechanismy nádorů (malá imunogenicita, produkce inhibičních faktorů, indukce apoptózy lymfocytů)2. Porucha buněčné imunity - vzácné (HIV, transplantace, vrozené ID - jen proti virově indukovaným nádorům)

Transplantační imunita

alo-transplantacexeno-transplantace

dárce příjemce

rejekce -odvržení transplantátu

reakce štěpu proti hostiteli(GVH)

Léčba a prevence poruch imunity

Zdravý jedinec

prevence:prenatální vývoj - výživa matkykojení, správná výživaočkovánípřiměřená expozice infekcímdostatečná rekonvalescence

po infekcíchzdravý životní styl (výživa, pohyb,duševní pohoda)

Vrozené imunodeficityspeciální léčba a opatření

Získané imunodeficityodstranění příčiny, sympto-matická léčba, imunoterapie

Alergieomezit expozici alergenůmantihistaminikalokální protizánětlivá léčbaalergenová imunoterapie

Autoimunitní chorobycelková imunosupresenáhrada chybějících produktůomezení spouštěcích faktorů

Komunikace mezi složkami imunity

Cytokiny a adhesivní molekuly

Mezibuněčná komunikace v imunitním systému

• Přímý dotyk: buňka-buňka, buňka-mezibuněčná hmota: vývoj imunokompet. buněk, diapedéza, prezentace antigenu T lymf., kooperace T-B.....ADHEZIVNÍ MOLEKULY

• Komunikační molekuly: CYTOKINY

ADHEZIVNÍ MOLEKULY

• selektiny L, P, E• integriny alfa/beta beta1- 8 (1,2,3,7..) • imunoglobulinová rodina (TCR, BCR,

HLA, ICAM, VCAM, CD4,CD8,kostim.CD80, CD86)

• muciny a další

Příklad adhezivních interakcí -diapedéza neutrofilů

diapedéza.exe

obr.4

Příklad adhezivních interakcí -prezentace antigenu

obr. 42, 43

Příklad adhezivních interakcí -cytotoxicita lymfocytů T (NK)

ytotoxicita T lymfocytů.ex

Cytokiny

• tkáňové hormony• pleiotropní účinek, redundance• kaskáda; receptory; • cytokinová síť

Klasifikace cytokinů

• interleukiny IL-1 - IL-32• interferony alfa, beta, gama• faktory stimulující kolonie (G-CSF, GM-CSF)• cytokiny skupiny TNF (TNF, LT, Fas, CD40L)• chemokiny (IL-8, MCP, MIP, RANTES..)• transformující růstové faktory (TGF alfa, beta)• Jiné (SCF, EPO, NGF..)

Klasifikace podle funkce I.

• prozánětlivé cytokiny včetně chemokinů(IL1, 6, 8 a další CXC chemokiny, IL12, 18, TNF)

• protizánětlivé (IL-1Ra, IL-4,IL-10,TGF-b)• růstové faktory hematopoézy (CSF, IL-

2,3,4,5,6,7,9,11,14,15, EPO)• antivirové (interferony)

Klasifikace podle funkce II.cytokiny uplatňující se v humorální a buněčné imunitě

Th0

Th3Th1 Th2 Tr

IFN-γLFIL-2

IL-4IL-5IL-6IL-13

TGF-β IL-10

IFN-yIL-12

IL-4

IL-10,?

?

humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojeníbuněčná imunita

Receptory cytokinůpodjednotková struktura - vazebná a signalizační jednotka

Klinické použití cytokinů

• Interferon alfa - virové hepatitidy, adjuvantní terapie nádorů

• interferon beta - roztroušená skleróza• růstové faktory (rHU-EPO, GM-CSF, G-

CSF - léčba anémie, neutropenie, adjuvantní léčba nádorů)

• IL-2 nádory • v klinickém zkoušení: IL-7, IL-12, TNF

Nespecifická imunita

FagocytózaKomplement, proteiny akutnífáze

Fagocytující buňky

• Polymorfonukleární leukocyty• Eosinofilní leukocyty(obrana proti extracelulárním mikrobům)• monocyty-makrofágy(obrana proti intracelulárním mikrobům,

antigenní prezentace)• dendritické buňky (antigenní

prezentace)

Proces fagocytózy

• vycestování - diapedéza, chemotaxe• rozpoznání (receptory pro MAMP, TLR,

Fc receptory, komplementovéreceptory)

• pohlcení• nitrobuněčné usmrcení - mikrobicidní

systémy • degradace • sekrece extracelulárně

Fagocytoza.exe

Mikrobicidní systémynezávislé na kyslíku

pHdefensinyantibakteriální enzymya další součásti granul

(PR3, BPI...)

závislé na kyslíku

NADPH oxidázaROImyeloperoxidáza

Defekty fagocytózy - LAD sy

Defekty oxidačního metabolismu

CGD-chronic granulomatousdisease

defekt NADPH oxidázy

Komplementsystém cca 50 sérových bílkovin produkovaných ponejvíce v játrech, částečně v monocytech a makrofázích.

Klasická Lektinová Alternativní cesta

Aktivace komplementu

Lytická fáze

0902_Complement_system.swf

Funkce komplementu I.Opsonizace C3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech)

Chemotaxe, anafylaxe C3a, C5a, komplex C567 majíchemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny (způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév)

Cytolýza Konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů

Funkce komplementu II.

Transport antigenu Složky C3b a C4b transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytechPrezentace antigenu Složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlináchAktivace lymfocytů B Složky C3b,d vázané na imunokomplexzajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementovýreceptor CR2; Potenciace ADCC a NK aktivity Komplementové složky potencují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkovanéprotilátkami (ADCC) a v NK aktivitě

Proteiny akutní fáze

• C-reaktivní protein (CRP)• MBL (lektin vázající manózu),

orosomukoid, alfa-2-makroglobulin aj.• Syntetizované játry v odpověď na

prozánětlivé cytokiny (IL-1,6,TNF)• Funkce opsoninů, marker akutního

zánětu (nerozliší zánět infekční od neinfekčního)

Důležité hodnoty

• Krevní obraz• Proteiny akutní fáze: CRP, nepřímo -

FW• CD znaky: CD3,4,8, CD34, CD16,

CD19,20• Cytokiny: prozánětlivé IL-1, 6,12, TNF• Protizánětlivé TGFb, IL-10• Používané klinicky