Medžiagųapykaitos valdymas kasos hormonaisjulivan/MF pavasario semestras/Kasos...

Medžiagų apykaitos valdymas kasos hormonais

• Insulino sekrecijos valdymas• Insulino receptoriai ir veikimo mechanizmas• Insulino poveikis gliukozės apykaitai• Gliukagono sekrecijos valdymas• Gliukagono veikimo mechanizmas• Gliukagono poveikis gliukozės apykaitai• Somatostatinas ir jo poveikis medžiagų apykaitai

Kasos histologinis pjūvis

A -ląstelės

B -ląstelėsD -ląstelės

Langerhanso sąlelė

Insulinosintezės ir sekrecijosschema

K+ kanalai Insulino sekrecija

ProteazėSekrecinėpūslelė

Goldžiokompleksas

Proinsulinas

B-grandinėSignalinė sekaA-grandinė

C-peptidasGrūdėtasisET

Gliukozė

Insulino sintezė

INSULINAS

Jungiančioji dalis (C-peptidas)

ET

PROINSULINASLyderinė grandinė, nukreipiantipeptidą į ET ertmę

A grandinė

B grandinė

Goldžioaparate

PREPROINSULINAS

Insulino sekrecijos valdymas

Na+/K+-ATP-azė

Gliukozė Metabolizmas

K+ srautasslopinamas

ET Ca2+

Insulinogranulės

Mikrovamzdeliųmiozinofilamentai

Insulino sekrecijos svyravimai

Kasa

Insulino sekrecija

Insulino koncentracija kinta nuo mažesnės negu 100 pmol/liki 800 pmol/l

Insulino receptoriai

Insulino receptoriaus substratas (IRS)

Insulinas

Tirozinkinazė

AutofosforilinimasCitozolis

Ląstelių-taikinių atsakas į insuliną

• Greitas – nedelsiant po išsiskyrimo 2/3 organizmo ląstelių (raumenų ir riebalų) pasisavina gliukozę iš kraujo. Aktyvinami gliukozę naudojantys procesai (glikogeno sintezė, glikolizė)Keičiasi kitų fermentų aktyvumas (pvz. acetil-CoA karboksilazės, HMG-CoA reduktazės)

• Lėtas – kelios paros po išsiskyrimo. Aktyvinama genų raiška, ląstelių dalijimasis ir diferencijacija

Insulino veikimo mechanizmas

GLUT4 savybės

• Perneša gliukozę abiemis kryptimis• GLUT4 kiekį membranoje reguliuoja

insulinas

Kaip veikia insulinas gliukozės pernašą?

• Aktyvina GLUT4 transcitozę.• Nesant insulino, kalveolių (membranos duobelių)

baltymas flotrinas verčia membranos krašussusilieti, todėl susidaro pūslelės.

• Insulinas aktyvina viduląstelinę serino/tirozinokinazių kaskadą, kuri keičia flotrino savybes irverčia pūsleles grįžti į membraną:

GLUT 4 transcitozėInsulinas Gliukozės nešiklis (GLUT 4)

Insulino receptorius

Insulino poveikis glikogeno sintezei

Glikogensintazėskinazė

Glikogensintazė

GliukozėGlikogenas

Sekrecijos/veikimo sutrikimai

• Cukrinis diabetas I (nuo insulino priklausantis)• Cukrinis diabetas II (nuo insulino nepriklausantis)

Cukrinio diabeto I požymiai

• Atsiranda vaikystėje, paauglystėje, jauniems žmonėms (iki 30 metų amžiaus)

• Maža kūno masė• Hiperglikemija, gliukozurija• Ketozė• Kraujyje yra B ląstelių antikūnių• Mažas insulino kiekis kraujyje

Ląstelinisimuninis atsakas,

sukeliantis kasos beta-ląstelių žūtį

Naturalkillers

Makrofagai

MHC-II klasės antigenas

Citokinai

Natūralūsnaikintojai

Citoksiškimakrofagai

cT-ląstelės

Beta-ląsteliųžūtis

Cukrinio diabeto II požymiai

• Atsiranda žmonėms virš 30-40 metų amžiaus• Kūno masė padidėjusi (ligoniai nutukę)• Hiperglikemija, gliukozurija• Ketozė būna retai• Kraujyje B ląstelių antikūnių nebūna• Insulino kiekis kraujyje normalus, padidėjęs,

sumažėjęs būna retai

Insulino inaktyvinimas

• Insulino egzistavimo pusperiodis 3-5 min.• Daugiausia insulino inaktyvina kepenys• Taip pat jį inaktyvina inkstai ir placenta

Inaktyvinimo sistemos:glutationo-insulino transhidrogenazė, kuri atskiria A ir B grandines. Proteazės.

Gliukagonas

• 29 a.r. turintis polipeptidas (masė 3,4 kDa)• Sintezuojamas kaip ilgesnis polipeptidas

progliukagonas (masė 9 kDa)• Pernašamas su krauju laisvas.• Egzistavimo pusperiodis 5 min.

Inaktyvinamas kepenyse, veikiant proteazėms

Gliukagono sekrecijos valdymas

• Sekrecija aktyvinama, esant mažai [gliukozės] kraujyje.

• Sekreciją slopina somatostatinas ir didelis gliukozės kiekis kraujyje.

Gliukagono taikiniai

• Hepatocitai (daugiausia receptorių)• Adipocitai

GG

GlikogenfosforilazAktyvi fosforilinta

GliukagonasReceptorius

-baltymas Adenilatciklaz ė

Plazminės membranos išorė

Proteinkinazė A

NeaktyviProteinkinazė Aaktyvi

Receptorius

-baltymas Adenilatciklaz ė

Plazminės membranos išorė

Proteinkinazė A

NeaktyviProteinkinazė AaktyviFosforilazės kinazė

Neaktyvi, defosforilintaFosforilazės kinazėAktyvi, fosforilinta

ATP ADPGlikogenfosforilazė bNeaktyvi defosforilinta ATP ADP

Glikogenas n

(Gliukozės-1-fosfatas) n

Gliukagono veikimo mechanizmas

Gliukagono poveikis

• Didina gliukozės kiekį kraujyje, nes aktyvina glikogenolizę ir gliukoneogenezę

• Didina laisvų riebalų rūgščių kiekį kraujyje, nes aktyvina lipolizę

• Insulino antagonistas

Somatostatinas

• 14 aminorūgščių turintis polipeptidas

• Sintetinamas kaip prosomatostatinas, kuris bręsta ir virsta 28 a.r. polipeptidu, o vėliau aktyviu 14 a.r. somatostatinu

Ala Gly Cys CysLysLys Asn PhePhe Phe Trp Thr Thr Ser -COOHNH2-

Somatostatino taikiniai

• Hipofizės somatotrofai• Kasos A ir B ląstelės• Enterocitai

Somatostatino poveikis

• Stabdo AH sekreciją• Stabdo insulino ir gliukagono sekreciją• Slopina kasos fermenų sekreciją• Stabdo virškinimo hormono gastrino sekreciją

ir todėl druskos rūgšties susidarymą• Lėtina chymuso pasišalinimą iš žarnyno• Slopina monosacharidų rezorbciją