Systemmedizin und individualisierte Therapie beim ... · Gene‐Expression Report (GEP‐R)...

Systemmedizin und individualisierte Therapiebeim Multiplen Myelom

Dr. Dirk HoseSektion Multiples Myelom

Leiter: Labor für Myelomforschung27.09.2013, Heidelberg

Systemmedizin ‐Was ist das?

Definition der EU‐Kommission: 

Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.

Bundesministerium für Bildung und Forschung:

Übertragung  systemorientierter  Sicht‐ und  Herangehensweisen 

[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen 

Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet 

für eine individualisierte Therapie.

Systemmedizin ‐Was ist das?

Definition der EU‐Kommission: 

Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.

Bundesministerium für Bildung und Forschung:

Übertragung  systemorientierter  Sicht‐ und  Herangehensweisen 

[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen 

Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet 

für eine individualisierte Therapie.

Systemmedizin ‐Was ist das?

Definition der EU‐Kommission: 

Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.

Bundesministerium für Bildung und Forschung:

Übertragung  systemorientierter  Sicht‐ und  Herangehensweisen 

[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen 

Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet 

für eine individualisierte Therapie.

→ Personalisierte/individualisierte,  risikoadaptierte Therapie

Systemmedizin [beim Myelom] = individualisierte + 

risikoadaptierte Therapie

Dr. Dirk HoseSektion Multiples Myelom

Leiter: Labor für Myelomforschung27.09.2013, Heidelberg

Individualisierte Therapie – beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose  eines  individuellen  Patienten  (zielend  auf  Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich  ansprechen;  besonders  wichtig  für  Wirkstoffe,  die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

Systemmedizin ‐Was sind die Voraussetzungen?

1. Molekulare Analyse der Myelomzellen

2. Vorhandensein  von  Zielstrukturen für  eine  individualisierte, 

risikoadaptierte Therapie

3. Strategien  für den klinischen Einsatz einer  individualisierten, 

risikoadaptierten Therapie

1. Molekulare Analyse der Myelomzellen

• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (> 80 % der Patienten)

• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen

• Schnell genug,  so  dass  eine  klinische  Konsequenz  gezogen 

werden kann

• „Medizinersichere“ Reportierung

1. Molekulare Analyse der Myelomzellen

• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)

• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen

• Schnell  genug,  so  dass  eine  klinische  Konsequenz  gezogen 

werden kann

• „Medizinersichere“ Reportierung 

aCGH

mRNA

GEP

DNA

iFISH

Zellen miRNA

miRNomeWGS

DNA

KM‐Aspirat

MNCMNC

Ficoll

RNADNA

WBM

NH4‐Lyse

Zellkultur (BMSCs)KM Serum

KM Ausstrich

MNCFACS 

CD14

MMC

CD15

TC

MACS MMC

OC

CompoundExposition

MSCOB

31.08.2013n = 4125

PlasmazellaufreinigungenMM5‐Studie

Stand: 25.09.2013

n = 560

in %

7,14 %

1. Molekulare Anaylse der Myelomzellen

• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (> 80 % der Patienten)

• Möglichkeit  molekulare  Analysen  durchzuführen  am  Beispiel 

von iFISH und GEP

• Schnell  genug,  so  dass  eine  klinische  Konsequenz  gezogen 

werden kann

• „Medizinersichere“ Reportierung 

Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (iFISH)

iFISH

5‘

3‘

5‘

3‘

Einzelstrang DNA

DNA ‐ SondeFluoreszenz‐Farbstoff

• (Myelom‐) Zellen auf einen Objektträger spinnen

• In situ (= auf dem Objektträger):

• Denaturierung  (Aufspaltung)  der  doppelsträngigen  DNA  in einzelsträngige DNA ermöglicht:

• Hybridierung  der  interessierende  Region  mit  einer  für  diese spezifischen  „DNA‐Sonde“,  die  mit  einem  Fluoreszenz‐Farbstoff gekoppelt ist. 

• Detektion: Fluoreszenz‐Mikroskopie

iFISH – Wie sieht das Ergebnis aus?

Normal: 2 homologe Chromosomen 2 Spots

Zugewinn 11q13

Deletion 14q32

Translokation

t(11;14)

iFISH in der MM5‐Studie

Stand: 20.09.2013

92 %

Genexpressionsanalysen (GEP)

Affymetrix

Genexpressionsanalysen in der MM5‐Studie

Stand: 20.09.2013

1. Molekulare Anaylse der Myelomzellen

• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)

• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen

• Schnell  genug,  so  dass  eine  klinische  Konsequenz  gezogen 

werden kann

• „Medizinersichere“ Reportierung 

Gene‐Expression Report (GEP‐R)

Meißner et al., Clin Cancer Res 2011

Individualisierte Therapie – beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose eines  individuellen  Patienten  (zielend  auf  risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich  ansprechen;  besonders  wichtig  für Wirkstoffe,  die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

t(4;14) und Prognose

Hose et al., Haematologica 2011

Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben

del17p13: schlechte Prognose z.T. durch längere Bortezomib-Gabe aufgehoben

del17p13 und Bortezomib: HD4‐Studie

Neben et al., Blood 2012

GEP‐Hochrisiko‐Scores & Prognose

Hose et al., Haematologica 2011

P=.03IFM high‐risk

no high‐riskP=.001

IFM high‐risk

no high‐risk

Event‐free survival

P=.009

UAMS high‐risk

no high‐risk

Overall survival

P=.008UAMS high‐risk

no high‐risk

UAMS 70‐gene score(Shaughnessy et al.)

IFM 15‐gene score(Decaux et al.)

Proliferation und Prognose

Hose et al., Haematologica 2011

Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben

Genexpressionsbasierter Proliferationsindex (GPI)

P=.002

GPIhigh

GPImedium

GPIlow

GPIhigh

GPImedium

GPIlowP=.002

Risikostratifikation

GPIhigh

GPImedium

GPIlow

P=.002

EFSEFS

P=.009

Shaughnessy‐HR

no HRt(4;14)

no t(4;14)

P<.001

EFS

P<.001t(4;14)

no t(4;14)

OS

EFSISS1ISS2 ISS3

P=.02

OS

ISS1ISS2 ISS3P=.002P=.002

GPIhigh

GPImedium

GPIlow

OSOS

P=.008Shaughnessy‐HR

no HR

Vielzahl  prognostischer  Faktoren  macht  es  im  klinischen 

Alltag  schwierig,  eine  zusammenfassende  prognostische 

Einschätzung abzugeben.

Hose et al., Haematologica 2011

Beispiel

Patient: *1968

• Shaughnessy‐Score (UAMS): Hochrisiko

• Decaux‐Score (IFM): Niedrigrisiko

• GPI: mittleres Risiko

• ISS‐Stadium: 1

• Translokation t(4;14):  ja

HM‐Metascore

Meißner et al., Clin Cancer Res 2011

P<0.001

low riskmedium risk high risk

P<0.001

low riskmedium risk high risk

19 %

61 %

89 %

LR-groupHM-group

OS

Individualisierte Therapie – beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose eines  individuellen  Patienten  (zielend  auf  risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich  ansprechen;  besonders  wichtig  für Wirkstoffe,  die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

Individualisierte Therapie – beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose eines  individuellen  Patienten  (zielend  auf  risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich  ansprechen;  besonders  wichtig  für Wirkstoffe,  die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

Expression therapeutischer Zielgene mittels GEP

Hose et al., Blood 2009

Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben

Aurora kinase A (AURKA)

P<.001

AURKA present

AURKA absent

AURKA present

AURKA absent

P<.001

Aurora‐Kinase A: 

1. therapeutisches Ziel2. prognostischer Faktor

Individualisierte Therapie – beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose  eines  individuellen  Patienten  (zielend  auf  Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich  ansprechen;  besonders  wichtig  für  Wirkstoffe,  die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

Individualisierte Therapie [„Systemmedizin“]–beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose eines  individuellen  Patienten  (zielend  auf  Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich  ansprechen;  besonders  wichtig  für  Wirkstoffe,  die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

??

??

1. Molekulare Analyse der Myelomzellen

• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)

• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen

• Schnell  genug,  so  dass  eine  klinische  Konsequenz  gezogen 

werden kann (→ 4‐6 Wochen)

• „Medizinersichere“ Reportierung (→ vgl. GEP‐R) 

2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie

• Identifikation

• Medikamenten‐Findung bzw. Entwicklung

• Validierung/Klinische Studien

2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie

• Identifikation

• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung

• Validierung/Klinische Studien

Expression therapeutischer Zielgene mittels GEP

Hose et al., Blood 2009

Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben

Aurora kinase A (AURKA)

P<.001

AURKA present

AURKA absent

AURKA present

AURKA absent

P<.001

Aurora‐Kinase A: 

1. therapeutisches Ziel2. prognostischer Faktor

2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie

• Identifikation

• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung

• Validierung/Klinische Studien

Ein Beispiel

Hose et al., Blood 2009

VX680 ‐ Aurora Kinase A Inhibitor

2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie

• Identifikation

• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung

• Validierung/Klinische Studien

(      )

• Identifikation (z.B. mittels GEP/Sequenzierung)

• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung

• Validierung/Klinische Studien                 →

2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie

??

3. Strategien für den klinischen Einsatz einer individualisierten, risikoadaptierten Therapie

Randomisation

CAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

1 x RPAd

P***

2 x R

+/- α-Arka+/- α-IGF1R 2 x RPAd

R 1

0mg

2 x RPAd

1 x RPAd

molecularcharacterization

MEL 200 + PBSCT

P***

2 x PAd

1 x PAd

2 x PAd

1 x PAd+/- α-Arka

+/- α-IGF1R

A1 A2 B1 B2

GMMG-IE7

Backbone

Randomisation

CAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

P***

2 x R

R 1

0mg

molecularcharacterizationimaging

MEL 200 + PBSCT

P***

A1

GMMG-IE8 1 x RPAd

2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R

2 x RPAd

A2

R 1

0mg

+/- α-Arka+/- α-IGF1R 2 x RPAd2 x R +/- α-Arka

+/- α-IGF1R

B1 B2

R 1

0mg

R 1

0mg

Randomisation

CAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

P***

R 1

0mg

molecularcharacterizationimaging

MEL 200 + PBSCT

P***

A1

GMMG-IE9 1 x RPAd

2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R

A2

Tx bone lesions P +/- α-Arka

+/- α-IGF1R

B1 B2

2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R

imaging

R 1

0mg

R 1

0mg

P +/- α-Arka+/- α-IGF1R

Tx bone lesions

R 1

0mg

Zusammenfassung

• Systemmedizin  [beim  Myelom]  = individualisierte + 

risikoadaptierte Therapie

• Backbone  +  „add  on“ (riskoadaptiert  und  (bis  zu  einem 

gewissen Grad) individualisiert)

Vielen Dank

• Anja Seckinger

• Tomi Bähr‐Ivacevic

• Maria Dörner

• Ewelina Nickel

• Sybille Seyfried

• Hartmut Goldschmidt

• Thomas Hielscher

• Axel Benner

• Uta Bertsch

• Jana Schlenzka

• Véronique Pantesco

• Bernard Klein

• Michaela Brough

• Anna Jauch

iFISH• W. Huber

• J. Gehring

• V. Benes

http://code.google.com/p/gep‐r