View
88
Download
2
Category
Preview:
DESCRIPTION
Thuốc Điều Trị Cao Huyết Áp- SV
Citation preview
THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH
1.THUỐC ĐIỀU TRỊ CAO HUYẾT ÁP
Nhóm ức chế men chuyển Nhóm kháng thụ thể angiotensin II Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic Nhóm ức chế dòng calci Nhóm ức chế thần kinh giao cảm Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp Nhóm thuốc lợi tiểu hạ huyết áp
2.THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP
3.THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
Huyeát aùp laø aùp löïc maùu ño ôû ñoäng maïch
- HA tâm thu = HA tối đa - HA tâm trương = HA tối thiểu
Các yếu tố chính ảnh hưởng đến HA:
HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
Đại cương
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Phân lọai cao HA HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)
HA tối ưu
Bình thường
Bình thường cao
Cao HA độ 1
Cao HA độ 2
Cao HA độ 3
<120
<130
130-139
140-159
160-179
≥ 180
<80
<85
85-89
90-99
100-109
≥ 110
Bảng phân loại huyết áp theo WHO/ISH 1999, 2005, JNC VI VII,
khuyến cáo của Hội tim mạch VN.
(JNC = Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)
Đại cương
HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
Nguyên nhân gây cao HA - Cao HA vô căn (nguyên phát): 90 % trường hợp - Cao HA thứ phát: 10 % trường hợp
Tăng lưu lượng tim (suy thận)
Tăng SCNB (xơ mỡ động mạch)
CAO HUYẾT ÁP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP Đại cương
Ñieàu trò huyeát aùp cao baèng thuoác
Caàn chuù yù:
- Duøng thuoác laâu daøi (coù theå suoát ñôøi)
- Chæ neân haï huyeát aùp töø töø tôùi huyeát aùp thích hôïp cho töøng ngöôøi.
- Tuyeät ñoái khoâng ngöøng thuoác ñoät ngoät, maø giaûm lieàu töø tö,ø
- Neân keát hôïp caùc thuoác haï huyeát aùp khaùc nhau.
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP Đại cương
Các nhóm thuốc chống tăng huyết áp: 1. Nhóm ức chế men chuyển 2. Nhóm kháng thụ thể angiotensin II 3. Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic 4. Nhóm ức chế dòng calci 5. Nhóm ức chế thần kinh giao cảm 6. Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp 7. Nhóm thuốc lợi tiểu hạ huyết áp
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP Đại cương
1. NHOÙM CHẤT ÖÙC CHEÁ MEN CHUYEÅN ANGIOTENSIN
(ACEI = Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors)
Được chỉ định trong điều trị cao huyết áp, suy tim và ngăn chận đột quỵ
ACEI tác động trên hệ renin-angiotensn-aldosteron (liên quan đến việc tụt huyết
áp, thể tích máu giảm, natri giảm.)
Để đáp ứng với những yếu tố này, renin, một enzym thủy giải protein được phóng
thích vào trong tuần hòan bởi thận. Renin tác động trên angiotensinogen trong
tuần hòan và chuyển chất này thành angiotensin I, sau đó được chuyển thành
angiotensin II bởi men chuyển angiotensin (ACE).
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Angiotensin II tác động :
1. tại thụ thể AT1, đưa đến sự co những mạch máu đề kháng dẫn đến áp suất động mạch gia tăng.
2. trên tuyến thượng thận làm phóng thích aldosteron, gây tác động trên thận gây giữ natri và nước.
3. trên thận như 1.
4. khắp cơ thể gây ra sự co mạch
5. đưa đến sự phóng thích ADH từ tuyến yên
Gia tăng angiotensin
II làm tăng HA, do
vậy ức chế tác động
của ACE có thể làm
hạ HA.
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
Những năm 1960 dựa trên giả định rằng ACE liên quan
đến cao huyết áp.
Một trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jararcara được
nghiên cứu và cho thấy là chất ức chế ACE mạnh.
Từ trích tinh chỉ họat tính cao, một số peptid
được tách và sequence acid amin được làm sáng tỏ. Một
trong những peptid này, teprotid nanopeptid (Glu-Trp-
Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) được cho là có họat tính cao,
nhưng không may chúng không có họat tính đường uống.
Sự tìm kiếm sau đó bắt đầu với những hợp chất
có họat tính ức chế ACE có họat tính khi dùng đường
uống.
Sau nhiều nghiên cứu, captopril được xem như
chất ức chế ACE đường uống đầu tiên được sử dụng
trong lâm sàng.
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
Khi được đưa vào lâm sàng, captopril thể hiện công hiệu mạnh nhất mặc dù nhiều
tác dụng phụ được quan sát như đỏ da, mất vị, và do đó người ta bắt đầu tìm kiếm
những chất ức chế ACE tốt hơn và đưa đến một số các chất ức chế ACE :
cilazapril, enalapril (maleat), fosinopril, imidapril, lisinapril, moexipril (hydrclorid),
perindopril, quinapril, ramipril và trandolapril.
Tác dụng phụ đi kèm với captopril được cho là được cho là đi kèm với
nhóm sulphydryl vì những quan sát tương tự đã được thực hiện trong
trường hợp của L-penicillamin.
L-penicillamin
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
Enalapril là thành viên đầu tiên của lớp dicarboxylat của chất ức chế ACE được
giới thiệu. Trong những hợp chất này nhóm sulphydryl được thay thế bởi một
acid carboxylic.
Để tăng sinh khả dụng đường uống, tiền dược ester ethyl enalapril được phát
triển. Chất này được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể để phóng thích dạng
họat tính.
[(Enalapril (BP, USP)]
NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
Nghiên cứu QSAR chỉ rằng có một túi
hydrophobic hiện diện trong ACE cạnh nơi mà
nhóm prolin định vị.
Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi bao
gồm hệ spiro và bicyclic thay cho hệ
proline, có thể tạo được những hợp
chất mạnh hơn.
NH
OO
N
N
OO
OHCilazapril
NHO
O
O
N
HH
OHORamapril
O
O
O
N
H
OHOTrandolapril
H
NH
NHO
O
O
N
HH
OHO
PerindoprilO
ONH O
N
O
OH
Quinapril
NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
Nghiên cứu QSAR cũng cho thấy khả năng của những nhóm phosphinic có
thể hội nhập vào trong những chất ức chế.
PN
O
HO
OO
O
O
O
Fosinopril
PN
O
HO
OO
O
Fosinoprilat
Foscinopril: một tiền dược, bị thủy giải in vivo thành dạng
họat tính fosfinoprilat.
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
NH
OO
N
N
OO
OHCilazapril
NHO
O
O
N
HH
OHORamapril
O
O
O
N
H
OHOTrandolapril
H
NH
NHO
O
O
N
HH
OHO
PerindoprilO
ONH O
N
O
OH
Quinapril
Kiểm nghiệm
Định lượng
Acid base môi trường nước (Dung dịch chuẩn độ: NaOH)
Acid base môi trường khan (Dung dịch chuẩn độ: acid percloric)
HPLC
Phương pháp iodid-iodat (captopril)
NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Định tính : phổ IR, năng suất quay cực
Kiểm tinh khiết:
pH
Năng suất quay cực
Tạp liên quan (sắc ký lỏng)
Enalapril Maleate
Chế phẩm: Hỗn dịch uống, viên nén, viên nén phối hợp với hydrochlorothiazid
BP 2013
(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine- 2-carboxylic acid (Z)-butenedioate.
Solubility
Sparingly soluble in water, freely soluble in methanol, practically insoluble in
methylene chloride. It dissolves in dilute solutions of alkali hydroxides.
mp About 144 °C.
IDENTIFICATION
Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Comparison enalapril maleate CRS.
Enalapril Maleate
BP 2013
TESTS
Solution S
Dissolve 0.25 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 mL with the
same solvent.
Appearance of solution
pH (2.2.3)
2.4 to 2.9 for solution S.
Specific optical rotation (2.2.7)
- 48 to - 51 (dried substance), determined on solution S.
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29).
Enalapril Maleate
BP 2013
TESTS
Related substances
A. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-
(ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoyl]pyr
rolidine-2-carboxylic acid,
B. (2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoic acid
C. R = H: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-
3- phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-
2-carboxylic acid,
Enalapril Maleate
BP 2013
ASSAY
Dissolve 0.100 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 30 mL with the
same solvent. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide determining the end-
point potentiometrically (2.2.20). Titrate to the 2nd point of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 16.42 mg of C24H32N2O9.
C20H28N2O5,C4H4O4 492.5
Enalaprilat Dihydrate
C18H24N2O5,2H2O 384.4 CHARACTERS
Appearance
White or almost white, hygroscopic, crystalline powder.
Solubility
Very slightly soluble or slightly soluble in water, sparingly soluble in methanol,
practically insoluble in acetonitrile.
It shows pseudopolymorphism (5.9).
IDENTIFICATION
A. Specific optical rotation (see Tests).
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Enalaprilat Dihydrate
C18H24N2O5,2H2O 384.4
ASSAY
Dissolve 0.300 g in glacial acetic acid R and dilute to 50 mL with the same
solvent. Titrate with 0.1 M perchloric acid , determining the end point
potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 34.84 mg of C18H24N2O5.
SV đọc chuyên luận captopril trong BP 2013
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Trên bệnh nhân cao huyết áp, nhóm thuốc này làm giảm nhiều sức cản ngoại
vi nên cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm rõ.
Tác dụng phụ:
Ho khan (do bradykinin), tăng kali huyết, mẫn ngứa, mất vị (captopril),
Suy thận cấp
Thuốc làm giảm phì đại thất (do giảm áp) Điều trị suy tim
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Không dùng các chất ức chế men chuyển với:
- Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali
- Các thuốc an thần kinh (do làm giảm tác dụng hạ HA và có thể gây hạ
HA thế đứng).
- Các NSAID và corticoid vì làm giảm tác dụng hạ HA.
2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
Mặc dù công hiệu nhưng
các thuốc ức chế men
chuyển thể hiện nhiều
tác dụng phụ được quy
cho sự gia tăng nồng độ
bradykinin như: ho khan,
phù mạch (angiodeme)
Tìm thuốc khác tương
tác trên hệ renin-
angiotensin
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
Caùc thuoác khaùng receptor
Angiotensin II (AIIRAs) öùc
cheá söï co maïch vaø sự baøi
tieát aldosteron cuûa
angiotensin II do caûn trôû söï
gaén angiotensin II leân
receptor AT1 (receptor
angiotensin type 1).
Receptor AT1 coù ôû nhieàu
moâ (nhö cô trôn maïch,
tuyeán thöôïng thaän).
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ
thể của angiotensin II, type 1)
Định vị ở mạch, tim, thận ,não
Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II (A.T. II)
Angiotensin II
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)
Định vị ở mạch, tim, thận ,não
Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin
Saralasin
Sarmesin
- không hiệu quả đường uống,
- không bền chuyển hóa và
có hoạt tính chủ vận một phần
(partial agonist).
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)
Định vị ở mạch, tim, thận ,não
Chất đối vận non-peptid đầu tiên: D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide
Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng
Sự khám phá Losartan
1-Benzylimidazole-5-acetic acids, 1982, Takeda Chemical Industries, Ltd. (Japan)-US patent.
John V. Duncia,* David J. Carini, Andrew T. Chiu, Alexander L. Johnson, William A. Price, Pancras C. Wong,
Ruth R. Wexler, and Pieter B.M.W.M. Timmermans
The DuPont Muck Pharmaceutical Company, Experimental Station, P.O. Box 80402, Wilmington, Delaware 19880--040
Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
Đối vận tác động co
thắt động mạch chủ
thỏ gây bởi AII in vitro
và hạ HA in vivo gây
bởi AII.
Hợp chất 5 và 8 (S-8307 và S-8308) qua nhiều thử
nghiệm in vitro cho thấy cả 2 h/c này ở đường IV và
uống làm hạ huyết áp ở liều 30 (iv) and 100 (uống)
mg/kg ở chuột.
Biến đổi những chất hoạt tính yếu này thành
những chất trị liệu hữu ích ???
CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND)
MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH
Cả AII và các chất khởi nguồn đều gắn với cùng một thụ thể
Ái lực gắn kết yếu của các chất khởi nguồn takeda là do kích thước
nhỏ của chúng, điều đó làm cho chúng chỉ bắt chước một phần AII.
Chồng hợp chất 3 với cấu dạng phân giải của AII (hình 8) theo cách sau:
(hợp chất 3)
(Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,
Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).
Vị trí tích
điện
dương
của thụ
thể
MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH
(hợp chất 3)
(Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,
Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).
Vị trí tích điện
dương của thụ
thể
- Acid carboxylic của 3 được xếp thẳng hàng với acid carboxylic C-terminal của AII. Cả
hai nhóm acid này tồn tại dưới dạng anion ở pH sinh lý và hướng vào một điện tích
dương giả định trên thụ thể.
- Nhóm imidazole của h/c 3 được gióng với imidazole histidin của AII.
- Chuỗi n-butyl thân dầu của 3 hướng vào trong vùng ở đó nhánh thân dầu của
isoleucine (Ile) định vị.
- Nhóm benzyl hướng về phía N-terminus của AII. Vị trí para của benzyl thì lý
tưởng để đưa vào đó một nhóm chức để mở rộng hợp chất này cho phép chúng
bắt chước tốt hơn AII.
MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH
(một nhóm acid ở pH sinh lý sẽ cung cấp một điện tích âm trong không
gian ở đó nhóm OH phenol của Tyr và nhóm acid β-COOH của AII định vị).
(hợp chất 3)
Nhóm chức gì ???
Sự hiện diện của 2 nhóm mang tính acid β-COOH của Asp và OH của Tyr trong
các acid amin N-terminus của AII
Nhóm COOH
Chất khởi nguồn mới
Một loạt các chất được tổng hợp và
thử hoạt tính sinh học
EXP 6155
Không có dẫn chất nào chứa nhóm
acid carboxylic thể hiện hoạt tính hạ
huyết áp đường uống (do sự phân cực
của nhóm COOH).
Cần đưa vào các isoster thân lipid
- Trifluoromethanesulfonamid
- Tetrazol
Losartan (DuP 753)
DuP 753
DuP 753 là một chất đối vận tương tranh.
Trên chuột thử nghiệm, DuP 753 thể hiện hoạt tính đối vận tương tranh đối với
đáp ứng huyết áp (pressor response) của AII tiêm tĩnh mạch.
DuP 753 không ảnh hưởng đối với đáp ứng với KCl, norepinephrine,
isoproterenol, vasopressin, bradykinin, acetylcholine, histamine, và serotonin
cũng không ảnh hưởng đến enzyme chuyển hay hoạt tính renin.
EXP 6155
Tóm tắt những đặc điểm tối quan trọng các chất đối vận thụ thể AII N-(biphenyl)-
imidazole và cách tương tác của chúng với thụ thể AII.
Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
Abitesartan Azilsartan kamedoxomil Azilsartan medoxomil Azilsartan Candesartan cilexetil Candesartan Elisartan Embusartan Eprosartan mesylate Eprosartan Fimasartan Forasartan
Irbesartan Losartan potassium Milfasartan Olmesartan medoxomil Olmesartan Pomisartan Pratosartan Ripisartan Saprisartan potassium Saprisartan Tasosartan Telmisartan Valsartan
2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Candesartan Cilexetil Irbesartan Losartan Potassium
Valsartan Olmesartan Medoxomil
Không tan/H2O, dễ tan / alcol khan
ĐT: IR, năng suất quay cực
Tạp liên quan: HPLC
ĐL: môi trường khan/dd chuẩn đô
tetrabutyl amonium hydroxid
Không tan/H2O, tan nhẹ/ alcol khan
ĐT: IR
Tạp liên quan: HPLC
ĐL: môi trường khan/HClO4
Không tan/H2O và trong
methanol
ĐT: IR. Ion K+
Tạp liên quan: HPLC
ĐL: môi trường khan/HClO4
Không tan/H2O, tan nhẹ/
alcol khan
ĐT: IR
Tạp liên quan: HPLC
ĐL: môi trường khan/HClO4
Không tan/H2O, tan nhẹ / alcol
ĐT: IR, năng suất quay cực
Tạp liên quan: HPLC
ĐL: HPLC
Telmisartan
Không tan/H2O, tan nhẹ / alcol
ĐT: IR
Tạp liên quan: HPLC
ĐL: môi trường khan/HClO4
KIỂM NGHIỆM
LOSARTAN KALI
Tạp liên quan
B. R = OH: [2’-(1H-tetrazol-5-
yl)biphenyl-4-yl]methanol,
E. R = H: 5-(4’-methylbiphenyl-2-yl)-
1H-tetrazole,
C. R1 = CH2-OH, R2 = Cl: [2-butyl-5-chloro-1-[[2’-
(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol-
4-yl]methanol,
F. R1 = Cl, R2 = CH2-O-CH(CH3)2: 5-[4’-[[2-butyl-
4-chloro-5-[[(1- methylethyl)oxy]methyl]-1H-
imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole,
I. R1 = Cl, R2 = CH2-O-CPh3: 5-[4’-[[2-butyl-4-
chloro-5-[[ (triphenylmethyl]oxy]methyl]-1H-
imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole,
Kiểm nghiệm
- Định tính: IR
- Tạp liện quan: HPLC
- Định lượng: môi trường khan (dd chuẩn độ HClO4 hoặc tetrabutyl
amonium hydroxid).
Losartan
SV đọc chuyên luận Valsartan và Telmisartan trong BP 2013
Cơ chế tác dụng
làm mất hiệu lực của angiotensin II. Do vậy mạch máu bị dãn, dẫn đến
giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp. Khác với các chất ức chế men chuyển, các
chất này không làm ứ đọng bradykinin nên không gây ho dai dẳng.
Tác dụng phụ
Thuốc ít gây tác dụng phụ, có thể thấy chóng mặt, buồn nôn. Thuốc không làm hạ
huyết áp nhiều ở liều đầu tiên (trừ trường hợp ở bệnh nhân mất nước do dùng
thuốc lợi tiều liều cao đồng thời).
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP 2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Thần kinh đối giao cảm
Thần kinh giao cảm
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Thần kinh đối giao cảm
Acetylcholin ------ thụ thể Tác động (tim, mạch máu, phế quản)
Thần kinh giao cảm
Noradrenalin ------ thụ thể Tác động (tim, mạch máu, phế quản) (α, β)
HO
HO
NH2
OHH
Noradrenalin
Kích thích dây giao cảm - Tăng nhịp tim - Co mạch, tăng HA - Dãn phế quản - Giảm nhu động ruột - Giảm tiết dịch
Kích thích dây đối giao cảm - Giảm nhịp tim - Dãn mạch, hạ HA - Co phế quản - Tăng nhu động ruột - Tăng tiết dịch
Cô quan Thuï theå
1
Thuï theå
1
Thuï theå 2 Taùc ñoäng
Tim X Taêng hoaït ñoäng (tim
ñaäp nhanh)
Maïch maùu(sôïi cô
trôn)
X
Co thaét
Maïch vaønh(ñoäng
maïch)
X
Co thaét
Pheá quaûn (cô trôn) X Daõn
Chất chẹn 1 + 2
Propanolol, Timolol, Labetalol….
Chất chẹn chọn lọc 1
Atenolol, Betaxolol, Metoprolol
SỰ PHÁT TRIỂN NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Chất đối vận thụ thể β1 được phát triển
cùng thời gian với chất chủ vận β2
Mục tiêu: đạt được tính chọn lọc tại thụ
thể β1 để sự điều trị giảm nhịp tim không
gây co thắt phế quản do tác động tại thụ
thể β2 hay tác động trên thụ thể α.
Một trong các chất đối vận sớm nhất là
dichloroisoprenaline, được khám phá năm 1957.
Mặc dù hợp chất này đối vận ở cả thụ
thể β1 và β2, nó cũng có hoạt tính chủ vận
đáng kể (# về cơ bản nó hoạt động như một chất
chủ vận yếu hơn adrenalin).
Việc bỏ nhóm catechol là một bước hữu
ích đối với hoạt tính đối vận thuần túy
SỰ PHÁT TRIỂN NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Daãn chaát phenylethanolamin
Khoảng cách
giữa vòng thơm
và nhánh bên
được thay bằng
nhóm OCH2
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Daãn chaát phenylethanolamin
3. NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Sotalol Labetalol
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-isopropyl)
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Propranolol Pindolol Befunolol
Atenolol Betaxolol Metoprolol
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-terbutyl)
NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Timolol Nadolol
Carteolol Tertatolol
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Thụ thể nằm trên màng tê bào:•Thụ thểT liên hợp G-protein
Các AMP vòng này khơi mào cho các quá
trình chuyển hóa tín hiệu mãnh liệt tiếp theo
trong tế bào với các tín hiệu tiếp tục được
khuếch đại và kết quả là rất nhiều các
enzym trong tê bào chịu sự chi phối của các
yếu tố này trở nên hoạt động hay bất hoạt.
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Cô cheá taùc ñoäng
- Lieàu nhoû coù aùi löïc maïnh vôùi receptor -1 vaø -2 naèm
treân teá baøo cuûa caùc cô quan nhaän taùc ñoäng cuûa thaàn
kinh giao caûm.
- Caáu truùc gioáng noradrenalin tranh chaáp vôùi
norepinephrin treân receptor -1 vaø -2 (chuû yeáu laø -1
coù ôû cô tim ) laøm maát söï hoaït hoaù treân caùc receptor
naøy daãn tôùi giaûm co boùp tim, haï taàn soá tim daãn tôùi
haï huyeát aùp.
Chuù yù: -2 coù nhieàu ôû caùc cô trôn khaùc maø khoâng coù ôû
cô tim neân caån thaän khi duøng cho nhöõng beänh nhaân bò
cao huyeát aùp keøm hen suyễn.
HO
HO
NH2
OHH
Noradrenalin
OHN
OHH
H3C
CH3
OH
HOH
H
CH3
nadolol
OHN
OHH
H3C
CH3N
S
NN
O
CH3
timolol
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Propranolol HCl viên 10-80mg
Propranolol HCl capsule 80mg + 2.5 mg thuốc lợi tiểu
bendroflumethazide
Propranolol HCl tiêm 1mg/mL
Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn
Propranolol
Atenolol
Oxprenolol
Metoprolol
Esmolol
Timolol
2.65
0.5
2.22
1.72
1.83
2.34
1.72
0.46
0.79
1.59
1.08
- Chống chỉ định trong hen suyễn
- Tính thân lipid cao đi vào CNS
tác dụng phụ: ác mộng
(sử dụng ở dạng racemat)
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Atenolol dạng base viên nén 25 mg
Atenolol tiêm 0,5 mg/mL
Atenolol HCl capsule 25mg + 1.25 mg thuốc lợi tiểu
bendroflumethazide
Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn
Propranolol
Atenolol
Oxprenolol
Metoprolol
Esmolol
Timolol
2.65
0.5
2.22
1.72
1.83
2.34
1.72
0.46
0.79
1.59
1.08
(sử dụng ở dạng racemat)
- Chọn lọc β1
- Ít thân lipid nên ít t/d phụ trên CNS
NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
(sử dụng ở dạng racemat)
Metoprolol tartrat viên nén 50mg hoặc 100mg
Metoprolol tartrat tiêm 1mg/ml
- Chất đối vận chọn lọc β1
- Thân lipid hơn nhiều so với atenolol
Esmolol HCl tiêm truyền tĩnh mạch 250mg/ml
- Được thiết kế để có tác động ngắn: nhóm thế ester
được thủy giải nhanh chóng bởi esterase/huyết
tương để phóng thích nhóm COOH tự do (sản
phẩm thủy giải không có hoạt tính).
- T1/2 esmolol huyết tương # 9 phút
- Chỉ định trong trường hợp không cần sự ức chế
nhịp tim kéo dài (trước hay sau phẫu thuật) hay ở
những bệnh nhân có nguy cơ từ chẹn β kéo dài.
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Timolol maleat
Timolol hydrogen malerat nhỏ mắt 0,25% hay
0,5% w/v.
Timolol hydrogen maleat viên 10 mg.
- Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm thế isopropyl.
- Vòng thơm được thay đổi thành hệ dị vòng thơm.
- Timolol là chẹn β được kê toa rộng rãi nhất trong điều
trị glaucoma (tác động chính xác dựa trên việc tác
động vào thụ thể vẫn còn chưa biết).
- Vẫn được dùng để điều trị cao huyết áp.
- Là một trong số ít những chất đối vận β1 được dùng
dưới dạng một đồng phân đơn lẻ S(-) trong trị liệu.
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Kiểm nghiệm
Định tính
IR, năng suất quay cực , điểm chảy, Độ hấp thu UV, sắc ký lớp mỏng
Phản ứng màu (của Timolol)
Kiểm tinh khiết
Các tạp thông thường clorid, sulfat, kim loại nặng
Năng suất quay cực
Tạp liên quan
Định lượng
- Môi trường khan (timolol)
- Nếu là dạng muối HCl, có thể định lượng gốc HCl đi kèm.
3- NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
SV đọc chuyên luận Timolol, Propranolol hydroclorid, Atenolol trong BP 2013
Timolol maleat (BP 2013)
Tạp liên quan
A. (2R)-1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-
yl]oxy]propan-2-ol ((R)-timolol).
B. (2RS)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-
yl]oxy]propan-1-ol
Timolol maleat (BP 2013)
Tạp liên quan
C. (2RS)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,3-bis[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-
3- yl]oxy]propan-1-amine
D. 4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-ol
SV đọc chuyên luận propranolol hydroclorid trong BP 2013
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
HA = lưu lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Những tác động sinh lý như co cơ,
tiết hormone, biểu hiện gen, tổng
hợp protein và kiểm sóat những
tác động nội bào khác.
Sự thay đổi điện thế tế bào từ
tình trạng phân cực (tình trạng
nghỉ) sang tình trạng khử cực
được kiểm sóat bởi những kênh
ion như kênh Ca2+, kênh Na+,
kênh K+.
Ca2+ đóng vai trò sống còn trong họat
động tế bào khác nhau thông qua tương
tác với protein gắn kết Ca2+ (receptor),
được phân bố khắp nơi trong cơ thể
họat hóa enzyme hay tương tác với
những protein khác
Xúc tiến sự phóng thích của các chất đưa tin (messengers) thứ cấp.
Người ta cũng tin rằng Ca2+ có ảnh hưởng đến sự phóng thích các
neurotransmitter thông qua một con đường tế bào đặc hiệu
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Dòng Ca2+ đi qua màng tế
bào đến môi trường nội bào
được kiểm sóat bởi các lọai
kênh Ca2+ khác nhau
voltage-gates calcium channel
receptor-activated calcium channel
ligand-gated calcium chanel
Voltage-gates calcium channel
Một sự thay đổi về điện thế tế bào, từ tình trạng phân cực sang tình trạng
khử cực (nó kiểm sóat việc calci đi vào kênh trong suốt pha khử cực)
chịu trách nhiệm cho sự khởi phát một tín hiệu điện cần thiết cho sự co, sự
tiết, neurotransmission và những họat động nội tế bào khác
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Kênh calci cổng voltage là
những protein phức tạp nó bao
gồm chủ yếu 4 tiểu đơn vị : α1,
α2, β và δ
- ‘Pore’ ở kênh calci (tiểu đơn vị α1) thể hiện vị trí tác động chính đối với
CCBs.
- Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận bằng cách
giảm sự đi vào ion calci qua màng tế bào làm chậm nhịp tim,
làm giảm co thắt cơ tim, cũng như giảm co thắt mạch máu.
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Có 6 lọai ‘voltage-gates calcium channel’
- 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu
- 4 lọai khác có ở hệ thần
Kênh Ca2+ có tính chọn lọc đối với CCBs
Vị trí gắn đối với CCBs
Tóm tắt các vị trí tương tác khác nhau đối với các chất chẹn kênh calci với
kênh calci cổng voltage type L. Thêm vào đó có thể là 8 vị trí tương tự khác
được liên kết allosteric với kênh calci.
Tác nhân chẹn kênh
calci
Nơi hiện diện Đặc tính
DHPs Mạch Tính chọn lọc cao ở
mạch máu với họat tính
tối thiểu ở cơ tim và hệ
dẫn truyền của tim
Benzothiazepine Cơ tim và hệ dẫn truyền
của tim (nút xoang và
nút nhĩ thất)
??
Phenylalkylamine Cơ tim và hệ dẫn truyền
của tim (nút xoang và
nút nhĩ thất)
??
Bảng tóm tắt tính chất của 3 lọai thuốc chẹn kênh calci
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
- Vòng DHP là thành phần chủ yếu cho họat tính của DHPs (sự thay thế bằng vòng pyridin
hay vòng piperidin sẽ giảm họat tính)
- Sự thay thế tại N1 cũng sẽ giảm họat tính của chất tương đồng DHP.
- Nhóm alkyl nhỏ như methyl, amino, cyano và nhóm formyl tại C2 và C6 có thể đóng góp
vào họat tính của DHPs (trong khi hydrogen và nhóm phenyl ở vị trí này có thể làm giảm
họat tính).
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
- Vòng phenyl tại C4 cũng quan trọng cho họat tính tối ưu của DHPs. Sự thay vòng
phenyl bằng cycloalkyl có thể giảm họat tính trong khi sự thay bằng dị vòng thơm có
thể gia tăng độc tính của các chất tương đồng DHPs.
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
- Một nhóm ester tại vị trí 3 cũng cần cho họat động trên mạch của DHPs trong khi nhóm ester
tại vị trí 5 có thể thêm vào tính thân dầu của phân tử thuốc. Nhóm ester ở vị trí 3 sẽ ảnh hưởng
đến họat tính trên mạch và khỏang thời gian tác động.
- Các đồng phân quang học có thể có do sự thay thế không giống nhau tại C3 và C5, sẽ tạo ra
trung tâm bất đối ở C4. Hai đối quang này sẽ thể hiện họat tính in vitro và in vivo khác nhau.
- Mức độ thân nước / thân dầu thì rất quan trọng trong tác động trên mạch của DHPs. Họat tính
giảm khi tỉ lệ này tăng.
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
- DHPs không bị ion hóa ở pH sinh lý bình thường 7,4 vì nguyên tử N trung tính của
vòng DHP sẽ không bị proton hóa, ngược với verapamil sẽ bị proton hóa hòan tòan
ở pH 7,4.
- DHPs mất họat tính mạnh khi độ thân nước tăng.
4-THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
- Chiến lược đưa một nhóm base vào trong phân tử trung tính cải thiện half-life.
- Amlodipin có một khả năng thân dầu có thể so sánh với nifedipin (trung tính) nhưng
khi đưa một trung tâm base vào amlodipin, làm gia tăng thể tích phân bố của dạng
‘unbound’ của thuốc, làm gia tăng half-life của thuốc và giảm thanh thãi của thuốc.
- Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thãi cho phép amlodipin sử dụng liều 1
lấn/ngày so với 2 hay 3 liều đối với nifedipin
HN1
53
H3C
O OH
OOH3C
CH3
Cl
ONH2
. C6H6S1O3
Amlodipine besilate
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
HN1
53
H3C
O OH
OOH3C
CH3
Cl
ONH2
. C6H6S1O3
Amlodipine besilate
- Họat tính đối vận của amlodipin được kiểm sóat bởi điện thế tế bào và pH ngọai
bào (tình trạng khử cực của tế bào và pH ngọai bào cao sẽ gia tăng họat tính đối
vận chống lại kênh calci).
- Thời gian để thuốc có họat tính (onset) của amlodipin nhanh hơn nifedipin
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
HN1
53
H3C CH3
O OH
OR1
OH3C
R2
R3
Dihydropyridines
N1
53
H3C CH3
O OH
OCH3
OH3C
NO2
CH3
CH3
Nifedipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
NO2
N
CH3
Nicardipine
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
Nisoldipine
CH3
CH3
NO2
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Felodipine
Cl
Cl
HN1
53
H3C CH3
O OH
OOH3C
CH3
Isradipine
CH3
O
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
HN1
53
H3C
O OH
OOH3C
CH3
Cl
ONH2
. C6H6S1O3
Amlodipine besilate
Dạng bào chế phẩm đóng vai trò ý nghĩa trong việc xác định tác dụng dược lý của
DHPs: DHP tác dụng dài (amlodipin, isradipin và felodipin) hay với dạng bào
chế phóng thích kéo dài của nifedipin cho tác dụng dược lý tốt hơn và ít tác
dụng phụ hơn (khi so sánh với thuốc tác động ngắn).
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
NH
CF3
COOMeO2N
H3C CH3
(-) . (S) Bay k8644agonist
NH
CF3
NO2MeOOC
H3C CH3
(+) . (R) Bay k8644antagonist
Tính hiệu lực độc nhất của đối quang ở DHPs (một đồng phân thể hiện họat tính
chủ vận và đối quang của nó thể hiện họat tính đối vận) cho thấy tính quan trọng
trong sự chọn lọc lập thể trong tác động của DHP.
Thí dụ một sự biến đổi nhẹ về hóa lập thể của chất tương đồng 1,4-
dihydropyridin (Bay k8644) có thể đưa đến một thay đổi đáng kể về tác dụng
dược lý của nó (dạng S thể hiện họat tính chủ vận đối với kênh calci cổng
voltage type L. trong khi dạng R thể hiện họat tính đối vận).
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
Sự chuyển hóa của DHPs
N CH3H3C
OO
OH3C
OCH3
O2N
H3C
CH3
Nifedipine
Oxidation
CYP3A4
CH3H3C
OO
OH3C
OCH3
O2N
H3C
Oxidised nifedipine
Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 của gan:
DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridine, tiếp theo là sự thủy giải 1
nhóm ester hoặc ở C3 hay C5 bởi esterase.
Đôi khi sự hydroxyl hóa và sự thủy giải ester đặc biệt ở nifendipin có thể
đưa đến sự tạo thành những nhóm gamma lacton.
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP) 4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
KIỂM NGHIỆM
Định tính
- Phổ IR
- Phổ UV
- Điểm chảy
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng màu: Thí dụ phản ứng tạo màu trong định tính nifedipin
D. To 25 mg in a test tube, add 10 mL of a mixture of 1.5 volumes of
hydrochloric acid R, 3.5 volumes of water R and 5 volumes of alcohol R
and dissolve with gentle heating. Add 0.5 g of zinc R in granules and
allow to stand for 5 min with occasional swirling. Filter into a second test
tube, add 5 mL of a 10 g/L solution of sodium nitrite R to the filtrate and
allow to stand for 2 min. Add 2 mL of a 50 g/L solution of ammonium
sulfamate R, shake vigorously with care and add 2 mL of a 5 g/L solution
of naphthylethylenediamine dihydrochloride R. An intense red colour
develops which persists for not less than 5 min.
ASSAY (Nifedipine)
Dissolve 0.1300 g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-
propanol R and 25 mL of perchloric acid solution R.
Titrate with 0.1 M cerium sulfate using 0.1 mL of ferroin R
as indicator, until the pink colour disappears. Titrate
slowly towards the end of the titration. Carry out a blank
titration.
1 mL of 0.1 M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of
C17H18N2O6.
Định lượng: Phương pháp oxy hóa khử
Cerium(III) sulfate
Ce2(SO4)3
Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
KIỂM NGHIỆM
NH
R
[OX]
N
R
-2e
2Ce(SO4)2(NH4)2SO4 Ce2(SO4)3+ (NH4)2SO4 + H2SO4
2Ce4+ 2Ce3+ Eq = M/2
Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
KIỂM NGHIỆM
Kiểm tinh khiết: Phương pháp sắc ký lỏng
Thí dụ: Tạp liên quan cần kiểm trong chuyên luận nifedipine (BP 2013)
Tạp D: methyl 3-aminobut-2-enoate
Tạp A. R = NO2: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-
dicarboxylate (nitrophenylpyridine analogue),
Tạp B. R = NO: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrosophenyl)pyridine-3,5-
dicarboxylate (nitrosophenylpyridine analogue),
Tạp C. methyl 2-(2-nitrobenzylidene)-3-
oxobutanoate,
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
OH3C
OH3C
N OCH3
OCH3
CN
CH3H3CCH3
Verapamil
OH3C
OH3C
N OCH3
OCH3
CN
CH3H3CCH3
OH3C
Gallopamil
OH3C
OH3C
N OCH3
OCH3
CH3
SSO
O
O
O
Tiapamil
N O
N
CH3
CH3
Bepridil
NH
CH3
Prenylamine
Phenylalkylamin được tin là
được gắn với vị trí đặc hiệu
trong kênh calci
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
(SAR)
- Dạng l (tả triền) của thuốc là dạng họat tính duy nhất. Vì chỉ có dạng tả triền
là có họat tính, cho nên bất cứ nhóm thế nào gần trung tâm bất đối đều ảnh
hưởng đến họat tính.
- Hai nhóm phenyl quan trọng trong họat tính
- Nhóm thế meta trên vòng thơm làm gia tăng họat tính, trong khi nhóm thế ở
vị trí ortho thể hiện sự cản trở không gian cho tương tác của thuốc với thụ thể
và điều này sẽ làm giảm họat tính.
- Nghiên cứu cũng cho thấy nhóm isopropyl không cần thiết cho họat tính
như trong trường hợp của verapamil.
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
(SAR)
- Verapamil (pKa 8,7) được thãi trừ chủ yếu bởi thận vì ở pH sinh lý 7,4 khỏang
95% thuốc được proton hóa.
- Sự thêm vào 2 nhóm SO2 phân cực cao trong tiapamil làm gia tăng tính thân
nước 3 lần so với verapamil và pKa giảm nhẹ (8,5) do sự rút electron từ nguyên
tử N bởi những nhóm SO2
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil Capsules
Prolonged-release Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-
dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-(1-
methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
IDENTIFICATION
First identification B, D.
Second identification A, C, D.
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
C. Thin-layer chromatography (2.2.27).
D. It gives reaction (b) of chlorides (2.3.1).
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil Capsules
Prolonged-release Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-
(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
TESTS
Solution S
Dissolve 1.0 g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute to
20.0 mL with the same solvent.
Appearance of solution
pH (2.2.3) : 4.5 to 6.0 for solution S.
Optical rotation (2.2.7)
- 0.10° to + 0.10°, determined on solution S.
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29
Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil Capsules
Prolonged-release Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-
(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
ASSAY
Dissolve 0.400 g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01 M
hydrochloric acid . Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the end-point
potentiometrically (2.2.20). Measure the volume added between the 2 points of
inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 49.11 mg of C27H39ClN2O4.
Nhóm Benzothiazepin
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
N
S
1,4-benzothiazepine
N
S
O
NH3C
H3C O
CH3
O
O
CH3
2
35
2
10
Diltiazem
Tính đồng phân lập thể là quan trọng trong benzothiazepin (BTZs) do sự hiện diện
của 2 trung tâm bất đối ở C2 và C3 của vòng 1,5-benzothiazepin với họat tính dãn
mạch do bởi dạng cis của thuốc.
Đưa vào nhóm alkoxy hay hydroxyl trong nhóm phenyl gắn với C2 dẫn đến
sự mất họat tính
Đưa vào một nguyên tử Clo tại C10 của vòng benzene gia tăng họat
tính của BTZ.
Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong họat tính của
BTZs, lọai nhóm thế ở N5 bằng cách dealkyl hóa dẫn đến sự bất họat hợp
chất này.
Diltiazem Hydrochloride
Preparations
Prolonged-release Diltiazem Tablets
IDENTIFICATION
First identification A, D.
Second identification B, C, D.
A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
B. Thin-layer chromatography (2.2.27). .
C. Dissolve 50 mg in 5 mL of water R. Add 1 mL of ammonium reineckate
solution R. A pink precipitate is produced.
D. It gives reaction (a) of chlorides (2.3.1).
Diltiazem Hydrochloride
Preparations
Prolonged-release Diltiazem Tablets
TESTS
Solution S
Dissolve 1.00 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 20.0 mL with the same
solvent.
Appearance of solution
pH (2.2.3) : 4.3 to 5.3.
Specific optical rotation (2.2.7) : + 115 to + 120 (dried substance).
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29).
Diltiazem Hydrochloride
Preparations
Prolonged-release Diltiazem Tablets
ASSAY
Dissolve 0.400 g in a mixture of 2 mL of anhydrous formic acid R and 60 mL of
acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M perchloric acid , determining the end-point
potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 45.1 mg of C22H27ClN2O4S.
Loaïi Thuoác
Thế hệ 1:
Taùc duïng ôû
tim vaø maïch
maùu
Verapamil
Diltiazem
Thế hệ 2:
Taùc duïng chuû
yeáu ôû maïch
Nifedipin
Nicardipin
Isradipin
Nitredipin
Felodipin
Lacidipin
Amlodipin
Nimodipin
Chæ ñònh
Tuøy töøng tình traïng beänh maø
choïn nhöõng thuoác khaùc nhau,
thí du:ï
- Verapamil duøng cho nhöõng
beänh nhaân cao huyeát aùp coù nhòp
tim nhanh
- Diltiazem duøng cho nhöõng
beänh nhaân cao huyeát aùp coù keøm
thieáu maùu cuïc boä
- Nifedipin duøng cho nhöõng
beänh nhaân cao huyeát aùp coù nhòp
tim chaäm
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Tác dụng phụ
- Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting- tác dụng kéo dài) sẽ gây ra một
sự gia tăng chậm hơn nồng độ DHP trong máu, điều này có thể gây ra tác dụng phụ
ít hơn khi so sánh với dạng tác dụng nhanh.
- Nhức đầu, chóng mặt, dãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập nhanh là tác
dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin khi so với DHP.
- Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm phenylalkylamin (ngọai
trừ gallopamin) do khả năng tương tác với kênh calci của cơ trơn trong ruột.
- Tác dụng phụ của benzothiazepine dường như là phụ thuộc liều (bao gồm, nhức
đầu, phù),
4- THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Các thuốc khác (ungrouped)
Gắn chọn lọc với kênh
Ca2+ non L-type
Vị trí gắn không xác định Mibefradil
Anandamide
Chất điều biến kênh
Ca2+ không chọn lọc
a. Benzylisoquinolin
a. Diphenylalkylamin
a. Pyrazine
b. Diphenylbutylpiperidine
Tetrandrine
Papaverine
Nepridile
Cinnarizine
Flunarizine
Fendilline
Amiloride
Pimozide
Fluspirilene
Penfluridol
papaverine
cinnarizin
amiloride
fluspirilene
5.1. Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
Guanethidine
Bretylium tosylate
5.2. Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline
Methyl dopa
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
- Chất chủ vận α2:
Clonidine
- Chất đối vận thụ thể α:
+ Phenoxybenzamine
+ Phentolamine
+ Prazosin, tetrazosin và doxazosin
+ Tamsulosin
5.4. Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic
blockers)
Trimethaphan
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP 5- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.1- Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
Guanethidine
Khả năng bắt chước một ion vô cơ có thể giải thích cho khả năng của
guanethidine ức chế Ca2+ ( ion này làm gia tăng sự hòa lẫn (fusion) của túi
chứa noradrenaline với màng của một neuron) và do đó tác động như một
chất hạ huyết áp. (anti-hypertensive agent)
Guanethidine làm giảm sự phóng thích noradrenaline
Guanethidine có thêm tính chất làm suy yếu dự trữ (depleting) noradrenalin, có
thể do làm vỡ túi dự trữ trước khi có sự hòa lẫn của chúng với màng của tận
cùng thần kinh
Thuốc này không được sử dụng rộng rãi vì có thể gây ra hạ huyết áp
trầm trọng. Được dùng trong những trường hợp cao HA không đáp ứng
với các điều trị khác.
Dạng bào chế: thuốc tiêm Guanosine monosulphat 10mg/mL (IM).
5- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
- Noradrenaline được dự trữ trong những túi phospholipid trong tận cùng thần
kinh.
- Sự phóng thích noradrenaline được trung gian hóa (mediated) bởi ion Ca2+, nó
làm cho túi hòa lẫn với màng của tận cùng thần kinh và do đó phóng thích
noradrenalin vào khe synap.
Guanethidine
- Guanidine là một base rất mạnh với pka khoảng 13.65, do đó có thể tạo muối
ngay cả với acid rất yếu (do sự bền hóa cộng hưởng).
- Mức đối xứng cao của ion guanidinium và sự ion hóa hoàn toàn của nó với điện
tích được phân bố trên hoàn toàn một ion lớn khiến cho nó có thể bắt chước
những ion vô cơ ở một mức độ nào đó.
5.1- Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Guanethidine Monosulfate (BP 2013)
1-[2-(Hexahydroazocin-1(2H)-yl)ethyl]guanidine monosulfate.
IDENTIFICATION
A. Dissolve about 25 mg in 25 mL of water R, add 20 mL of picric acid solution R
and filter. The precipitate, washed with water R and dried at 100-105 °C, melts
(2.2.14) at about 154 °C.
B. Dissolve about 25 mg in 5 mL of water R. Add 1 mL of strong sodium
hydroxide solution R, 1 mL of α-naphthol solution R and, dropwise with shaking,
0.5 mL of strong sodium hypochlorite solution R. A bright pink precipitate is formed
and becomes violet-red on standing.
C. It gives the reactions of sulfates (2.3.1).
Guanethidine Monosulfate (BP 2013)
1-[2-(Hexahydroazocin-1(2H)-yl)ethyl]guanidine monosulfate.
ASSAY
Dissolve 0.250 g, warming if necessary, in 30 mL of anhydrous acetic
acid R and add 15 mL of acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M
perchloric acid , determining the end- point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 29.64 mg of
C10H24N4O4S.
5.1- Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
Bretylium tosylate
Bretylium tosylate hoạt động theo cách tương tự guanethidine và được dùng
trong hồi sức.
Dạng bào chế thuốc tiêm bretylium tosylat 50mg/mL.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.1. Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
Guanethidine
Bretylium tosylate
5.2. Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline
Methyl dopa
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
- Chất chủ vận α2:
Clonidine
- Chất đối vận thụ thể α:
+ Phenoxybenzamine
+ Phentolamine
+ Prazosin, tetrazosin và doxazosin
5.4. Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
Trimethaphan
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP 5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.2- Thuốc tác động lên sự STH noradrenalin
- Methyl dopa được dùng như một thuốc hạ huyết áp: hữu ích vì an toàn trong điều
trị cao HA trong asthmatics, trong trường hợp suy tim và trong trường hợp mang
thai (vì methyl dopa không tác động trực tiếp lên thụ thể adrenergic).
- Trong STH noradrenalin, Methyl Dopa ức chế sự decarboxyl hóa DOPA thành
dopamin.
STH Noradrenaline
5- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Methyl dopa tương tranh với Dopa trước enzyme decarboxylase. Sự decarboxyl
hóa methyl dopa thì chậm hơn sự decarboxyl dopa và vì enzyme này chỉ phóng
thích chất nền sau khi decarboxyl hóa, tác động tổng thể là một sự giảm tốc độ
STH noradrenaline.
STH Noradrenaline
5.2- Thuốc tác động lên sự STH noradrenalin
5- THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Chất chủ vận α2
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
Clonidine
Clonidine là một hợp chất imidazole, là một base
yếu hơn xylometazoline (pKa 8,25) và dường như
chọn lọc trên thụ thể α2 tiền synap, ức chế sự
phóng thích nor adrenaline.
Thụ thể α2 tiền synap thực hiện chức năng chủ yếu
như một cơ chế feedback ở đó noradrenaline được
phóng thích vào khe synap tự nó ức chế sự phóng
thích xa hơn. Do đó sự phóng thích nor
adrenaline bị ức chế và mạch máu bị dãn.
Clonidine ít được kê toa hơn các tác nhân hạ HA
khác bởi vì nó có thể tạo tác động ‘rebound’ khi
ngừng sử dụng, đưa đến cao HA nặng
(hypertensive crisis).
(chủ vận thụ thể α1
mạch máu)
(viên nang 0.25 mg)
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Clonidine Hydrochloride
Preparations
Clonidine Injection
Clonidine Tablets
SV đọc trong BP 2013
Tạp liên quan (BP 2013)
A. 1-acetylimidazolidin-2-one
B. 1-acetyl-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-4,5-
dihydro-1H-imidazole,
C. 2,6-dichloroaniline.
Chất đối vận thụ thể α
Chất đối vận thụ thể α không là một nhóm thuốc lớn, công dụng chính là điều
trị cao huyết áp.
Có nhiều thuốc có tác dụng đối vận cả 2 thụ thể α1 và α2 và vài chất thì chọn
lọc trên thụ thể α1. Không có chất nào chọn lọc trên thụ thể α2.
Phenoxybenzamine
Viên nang pheoxybenzamine
hydrochloride 10 mg
Phenoxybenzamine là một chất đối vận mạnh thụ thể α.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
Chất đối vận thụ thể α
Phenoxybenzamine
Viên nang pheoxybenzamine
hydrochloride 10 mg
Thuốc chứa một nguyên tử Cl, được làm cho reactive hơn các alkyl halides thông
thường bởi sự cận kề với nhóm amine.
Phenoxybenzamine còn được dùng trong điều khiển ngắn hạn giai đoạn cao HA
do bởi ‘phaeochromocytoma’.
Phaeochromocytoma: extra-adrenal chromaffin tissue that failed to
involute after birth[1] and secretes high amounts of catecholamines,
mostlynorepinephrine, plus epinephrine to a lesser extent
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
Chất đối vận thụ thể α
Phentolamine
Chế phẩm tiêm 10mg/ml
phentolamine mesilat
Chỉ định chính của phentolamine là trong điều khiển pheochromocytoma
Thuộc về nhóm hợp chất imidazoline như xylometazoline nhưng chức năng là
một chất đối vận thụ thể α hơn là chủ vận.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
Chất đối vận thụ thể α
Prazosin, terazosin và doxazosin
Chế phẩm : Prazosin HCl
viên nén 0.5 mg ; tetrazosin
HCl viên nén 1, 2,10 mg ;
doxazosin maleat viên nén
1mg.
- Prazosin là chất chẹn chọn lọc thụ thể α1
- Được dùng điều trị cao HA, tác động giảm áp suất
máu mà không ảnh hưởng đến tim.
- Cũng được dùng trong trường hợp ứ tiểu bằng cách
gia tăng sự đi tiểu thông qua sự dãn cơ vòng bàng
quang (sphincter of the bladder) qua trung gian thụ
thể α1.
- Terazosin và doxazosin rất tương tự về cấu trúc của
prazosin và có cùng chỉ định. Tetrazosin có một half-
life huyết tương dài hơn prazosin, nên được dùng ở
liều một lần/ngày.
Terazosin
Doxazosin
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.3. Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
5.4- Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
- Những tác nhân này chẹn tín hiệu acetylcholine sau hạch (postganglionic
acetylcholine signal) đối với cả thần kinh giao cảm lẫn đối giao cảm.
- Đối với những mô chịu tác động của cả hai loại, tác động rõ ràng của sự
chẹn này phụ thuộc vào trương lực ưu thế của mô (predominant tone).
- Sự thiếu tính chọn lọc trong tác động được suy ra bởi những thuốc này gây
ra sự thay đổi lớn giữa các cá thể trong đáp ứng và đưa đến giới hạn việc
sử dụng lâm sàng của nó.
- Sự chẹn thụ thể nicotinic ở hạch sẽ ngừng sự phóng tác động (discharge)
giao cảm ở tĩnh mạch và động mạch, đưa đến giãn mạch.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
5.4- Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
Hexamethonium là một tác nhân amoni bậc 4. Đây là liệu pháp trị cao HA thành
công đầu tiên. Tuy vậy do tác dụng phụ nên nó bị ngưng sử dụng.
Người ta cho rằng nó thể hiện tác động bằng cách chẹn kênh ion hơn là vị trí tác
động (acitive site) của acetylcholine.
Tetraethylammonium là một tác nhân ammonium bậc 4 với một thời gian tác
động rất ngắn.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Mecamylamin là một amin bậc 2 được thiết
kế để cải thiện sinh khả dụng đường uống
của tác nhân chẹn hạch. Nó được dung để
điều trị cấp cứu những trường hợp cao HA
ác tính, nhưng được thay thế bởi tác nhân
an toàn hơn là natrinitroprussid.
5.4. Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
Trimethaphan là một tác nhân kháng cholinergic tác động ngắn hoạt động tại vị trí
hạch (ganglionic site).
Trimethaphan có cấu trúc phức tạp so với những tác nhân khác trong nhóm: mang
hai amid bậc ba kề cận, nhưng nó vẫn không thể được hấp thu ở ruột hay qua
hàng rào máu não (BBB) do điện tích dương của ion sulphonium.
Cấu trúc này dường như không liên quan đến acetylcholin. Nó được dùng bằng
đường IV để điều trị cao HA ác tính.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Trimethaphan
6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP Thuốc dãn động mạch
Hydralazine hydrochloride
Minoxidil
Diazoxid
- Làm giảm sức cản ngoại biên và áp suất máu bằng một tác động dãn mạch trực
tiếp trên cơ trơn mạch máu bằng cách hoạt hóa (mở) kệnh kalium điều biến – bởi
ATP (ATP modulated potassium channel).
- Sự hoạt hóa, vì vậy gia tăng thoát (efflux) dòng ion K+ từ tế bào gây ra sự đại
phân cực (hyperpolarization) tế bào cơ trơn mạch máu, do đó kéo dài sự mở của
kênh kali và làm dai dẳng sự dãn động mạch lớn hơn là ở tĩnh mạch.
Huyết áp tâm trương (diastolic) bị giảm thường nhiều hơn là huyết áp tâm thu
(systolic).
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Hydralazine Hydrochloride (BP 2013)
IDENTIFICATION
First identification B, E.
Second identification A, C, D, E.
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
C. Dissolve 0.5 g in a mixture of 8 mL of dilute hydrochloric acid R and 100 mL of
water R. Add 2 mL of sodium nitrite solution R, allow to stand for 10 min and filter.
The precipitate, washed with water R and dried at 100-105 °C, melts (2.2.14) at
209 °C to 212 °C.
D. Dissolve about 10 mg in 2 mL of water R. Add 2 mL of a 20 g/L solution of
nitrobenzaldehyde R in ethanol (96 per cent) R. An orange precipitate is formed.
E. It gives reaction (a) of chlorides (2.3.1).
(1-Hydrazinophthalazine hydrochloride)
Hydralazine Hydrochloride (BP 2013)
(1-Hydrazinophthalazine hydrochloride)
TESTS
pH (2.2.3)
3.5 to 4.2 for solution S.
Hydrazine
Thin-layer chromatography (2.2.27).
ASSAY
Dissolve 80.0 mg in 25 mL of water R. Add 35 mL of hydrochloric acid R and titrate
with 0.05 M potassium iodate, determining the end-point potentiometrically (2.2.20),
using a calomel reference electrode and a platinum indicator electrode.
1 mL of 0.05 M potassium iodate is equivalent to 9.832 mg of C8H9ClN4.
STORAGE
Protected from light.
Hydralazine Injection
Hydralazine Tablets
Diazoxid (BP 2013)
Diazoxide Injection
Diazoxide Tablets
7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-
benzothiadiazine 1,1-dioxide
IDENTIFICATION
First identification B.
Second identification A, C, D.
A. Dissolve 50.0 mg in 5 mL of 1 M sodium hydroxide and dilute to 50.0 mL with
water R. ……The specific absorbance at the maximum is 570 to 610.
B. Examine by infrared absorption spectrophotometry (2.2.24
C. Examine the chromatograms obtained in the test for related substances in
ultraviolet light at 254 nm.
D. Dissolve about 20 mg in a mixture of 5 mL of hydrochloric acid R and 10 mL of
water R. Add 0.1 g of zinc powder R. Boil for 5 min, cool and filter. To the filtrate add
2 mL of a 1 g/L solution of sodium nitrite R and mix. Allow to stand for 1 min and add
1 mL of a 5 g/L solution of naphthylethylenediamine dihydrochloride R. A red or
violet-red colour develops.
Diazoxid (BP 2013)
Diazoxide Injection
Diazoxide Tablets
7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-
benzothiadiazine 1,1-dioxide
ASSAY
Dissolve 0.200 g with gentle heating in 50 mL of a mixture of 1 volume of water R
and 2 volumes of dimethylformamide R. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide,
determining the end-point potentiometrically (2.2.20). Carry out a blank titration.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 23.07 mg of C8H7ClN2O2S.
A white or almost white, fine or crystalline powder, practically
insoluble in water, freely soluble in dimethylformamide,
slightly soluble in alcohol. It is very soluble in dilute solutions
of the alkali hydroxides.
Thuốc dãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch
Natri nitroprussid (Natri nitroferricyanid)
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
Natri nitroprussid là một tác nhân tạo nitric oxide (NO) hay tác
nhân dãn mạch nitro chuyển hóa hoạt tính là NO
NO hoạt hóa guanylate cyclase cGMP gia tăng, khởi sự cho sự dãn
mạch ở cả động mạch và tĩnh mạch.
Tác động hạ HA của natri nitroprussid gia tăng khi dùng đồng thời với những tác
nhân hạ HA khác và không bị chận bởi tác nhân kháng adrenergic.
Tiêm truyền tĩnh mạch natri nitroprussid tạo ra hầu hết một sự giảm ngay
lập tức áp suất máu. Áp suất máu bắt đầu tăng ngay lập tức sau khi ngừng
hay chậm tiêm truyền và trở lại mức độ trước điều trị trong 1-10 phút.
6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Chỉ định: cao HA ác tính
Thuốc dãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch
Natri nitroprussid (Natri nitroferricyanid)
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
- Khi pha dd tiêm natri nitroprussid với dextrose 5%, dd natri nitroprussid trở
nên nâu đỏ với pH 3.5-6.
- Tinh thể và dung dịch natri nitroprussid nhạy cảm và không bền dưới ánh
sáng và nên được che chở tối đa với ánh sáng và nhiệt.
- Sự tiếp xúc của dd natri nitroprussid với ánh sáng gây ra sự hủy hoại có
thể được thấy bằng sự chuyển màu nâu đỏ sang xanh lá tới xanh dương (sự
khử phức Fe3+ thành phức Fe2+ không hoạt tính).
6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Thuốc dãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch
Natri nitroprussid (Natri nitroferricyanid)
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
- Dung dịch natri nitroprussid trong chai thủy tinh trãi qua sự phân hủy khoảng 20%
trong 4h khi tiếp xúc với ánh sang huỳnh quang và ngay cả phân hủy nhanh hơn
trong bao plastic. DD natri nitroprussid nên được bảo vệ tránh ánh sáng bằng cách
gói chai đựng trong giấy nhôm hay các chất liệu đục khác.
- Khi được bảo vệ tránh ánh sáng đầy đủ dd này bền trong 24h. Những vết kim loại
như sắt và đồng có thể xúc tác sự phân hủy của dd natri nitroprussid.
- Bất cứ sự thay đổi nào về màu sắc của dd natri nitroprussid cũng là một chỉ báo
cho sự phân hủy và dd này nên được bỏ đi.
- Không có những thuốc khác hay chất bảo quản nào được thêm vào để ổn định dd
tiêm truyền natri nitroprussid.
6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Sodium Nitroprusside (BP 2013)
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
Preparation : Sodium Nitroprusside Infusion
Solubility
Freely soluble in water, slightly soluble in ethanol (96 per cent)
IDENTIFICATION
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).
B. Dissolve about 20 mg in 2 mL of water R and add 0.1 mL of sodium sulfide
solution R. A deep violet-red colour is produced.
C. Dissolve 50 mg in 1 mL of water R and acidify the solution by the addition of
hydrochloric acid R. Place a drop of the solution in an oxidising flame. A persistent
yellow colour is produced.
Sodium Nitroprusside (BP 2013)
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
TESTS
Ferricyanides
Ferrocyanides
ASSAY
Dissolve 0.250 g in 100 mL of water R and add 0.1 mL of dilute sulfuric acid
R. Titrate with 0.1 M silver nitrate, determining the end-point potentiometrically
(2.2.20) with a silver-mercurous sulfate electrode system.
1 mL of 0.1 M silver nitrate is equivalent to 13.10 mg of Na2[Fe(CN)5(NO)].
STORAGE
Protected from light.
Thuốc lợi tiểu là những thuốc gia tăng sự tạo thành và bài tiết nước tiểu tại thận
Có nhiều lọai thuốc lợi tiểu khác nhau được sử dụng và nhiều cơ chế bao gồm:
- Lợi tiểu thẩm thấu: mannitol, ngừa và điều trị suy thận cấp, giảm áp và thể tích dịch
não tủy.
- Ức chế carbonic anhydrase: acetazolamid, trị tăng nhãn áp
- Lợi tiểu thiazide hoặc tương tự thiazide: trị cao huyết áp
- Lợi tiểu quai: trị cao huyết áp
- Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolacton, thường được phối hợp với các thuốc lợi tiểu
mất K+ để điều hòa nồng độ K+ huyết.
7. NHÓM THUỐC LỢI TIỂU HẠ HUYẾT ÁP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
7. NHÓM THUỐC LỢI TIỂU HẠ HUYẾT ÁP
Cô cheá taùc ñoäng
Taêng baøi tieát Na+ daãn ñeán giaûm nöôùc, giaûm theå tích huyeát töông,
giaûm cung löôïng tim, haï HA. Na+ laøm taêng ñoä cöùng nhaéc cuûa caùc
tieåu ñoäng maïch, taêng tính phaûn öùng thaàn kinh cuûa caùc tieåu ñoäng
maïch (xem theâm thuoác lôïi tieåu).
Chæ ñònh
Cao huyeát aùp nheï vaø vöøa. Huyeát aùp ôû ngöôøi giaø vaø maäp phì.
Taùc duïng phuï
Roái loaïn nöôùc vaø ñieän giaûi ( K+, Na
+, Ca
++, Mg
++)
Roái loaïn chuyeån hoùa lipid, acid uric, ñöôøng
Choáng chæ ñònh
Suy thaän, ñaùi thaùo ñöôøng
HA = lưu lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
THUÔC LỢI TIỂU SULPHONAMIDE
Các hợp chất sulphonamide lợi tiểu như thiazide và tương tự thiazid và lợi tiểu
quai, có cơ chế liên quan đến ức chế carbonic anhydrase và liên quan của chúng
đến symporter Na/Cl/K:
- Acetazolamide: ức chế carbonic anhydrase
- Thiazid và tương tự thiazid: ức chế sự tái hấp thu Na+ Cl-
- Furosemid: Chất ức chế symporter Na/K/Cl.
7. NHÓM THUỐC LỢI TIỂU HẠ HUYẾT ÁP
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
THUÔC LỢI TIỂU SULPHONAMIDE
Sự phát triển sulphonamide lợi tiểu do việc quan sát từ sớm việc dùng sulfanilamide
như tác nhân kháng khuẩn. Sulfanilamid là chất chuyển hóa họat tính của protonsil
khi dùng in vivo.
NH2N N S
NH2
O
O Azo reductaseNH2H2N H2N S
NH2
O
O+
sulfanilamide
Người ta quan sát rằng hợp chất này tạo ra tác động lợi tiểu mặc dù tác động lợi
tiểu còn hạn chế.
Một nổ lực được thực hiện để tổng hợp ra một lọat các sulphonamide có tác động
lợi tiểu được cải thiện
Hợp chất tổng hợp có chứa
nhóm SO2NH2 gắn với nhân
thơm hay hệ dị vòng thơm.
N N
SHN
O
S
O
O
NH2
Acetazolamide
Sulfanilamid và acetazolamid thể hiện họat tính ức chế carbonic anhydrase
NHÓM THUỐC LỢI TIỂU HẠ HUYẾT ÁP
THUÔC LỢI TIỂU SULPHONAMIDE
Thế trên vòng
benzene của
sulfanilamide
4-amino-6-chloro-3-benzenedisulfonamide (lợi tiểu yếu)
Cl NH2
H2NO2S SO2NH2
4-amino-6-chloro-3-benzendisulfonamide
Cl
H2NO2S
HCONH2
CHO
SNH
N H
O O
Cl
H2NO2S SNH
HN
O O
H
Thiazide Hydrothiazide
THUÔC LỢI TIỂU SULPHONAMIDE
Các hợp chất lợi tiểu giống thiazid
NH
N
Cl
S
O
NH2
OO
Indapamide
SH2N
O
O
NH
N
O
Cl
Metolazone
NH
Cl
OH
O
S NH2
O
O
Chlortalidone
ONH
Cl
OHO
S
O
O
NH2
Furosemide
THUÔC LỢI TIỂU SULPHONAMIDE
Các hợp chất lợi tiểu giống thiazid
NH
O
Cl
HO S O
O
NH2
Xipamide
N
HN
S
O
O NH
O NH
Torasemide
O
HO
O
SO
O
NH2
NH
Bumetanide
Thuốc lợi tiểu quai dùng trong lâm sàng
Thiazid tác động ở ống xa bằng cách can thiệp
vào sự tái hấp thu ion Na+ và Cl-, tác động này
là do sự gắn với symporter Na/Cl/K (protein
màng đồng chuyển vận Na+/K+/2Cl-)
Hydrochlorothiazid
- Bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng.
- Tan rất ít trong nước, tan trong dung dịch kiềm lõang
6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide
Preparations
Co-amilozide Oral Solution
Co-amilozide Tablets
Co-triamterzide Tablets
Hydrochlorothiazide Tablets
Hydrochlorothiazid
Định tinh - độ hấp thu UV - phổ IR - sắc ký lớp mỏng - Phản ứng màu với acid chromotrpoic/H2SO4
Định lượng - chuẩn độ môi trường khan với dung dịch chuẩn độ tetrabutylammonium
hydroxide trong 2-propanol . (hai điểm uốn) - HPLC
Acid chromotropic
Furosemide
Action and use
Loop diuretic.
Preparations
Co-amilofruse Tablets
Furosemide Injection
Furosemide Tablets
4-Chloro-2-[(furan-2-ylmethyl)amino]-5-
sulfamoylbenzoic acid.
SV xem chuyên luận furosemide trong BP 2013
Amiloride Hydrochloride
3,5-Diamino-N-carbamimidoyl-6-chloropyrazine-2-carboxamide
hydrochloride dihydrate.
Action and use
Sodium channel blocker; potassium-sparing diuretic.
Preparations
Amiloride Tablets
Co-amilofruse Tablets
Co-amilozide Oral Solution
Co-amilozide Tablets
CHARACTERS
Appearance
Pale yellow or greenish-yellow powder.
Solubility
Slightly soluble in water and in anhydrous ethanol.
Amiloride Hydrochloride
3,5-Diamino-N-carbamimidoyl-6-chloropyrazine-2-carboxamide
hydrochloride dihydrate.
IDENTIFICATION
First identification A, D.
Second identification B, C, D.
A. Infrared absorption spectrophotometry
B. Thin-layer chromatography
C. Dissolve about 10 mg in 10 mL of water R. Add 10 mL of a 200
g/L solution of cetrimide R, 0.25 mL of dilute sodium hydroxide
solution R and 1 mL of bromine water R. A greenish-yellow colour
is produced. Add 2 mL of dilute hydrochloric acid R. The solution
becomes deep yellow and shows blue fluorescence in ultraviolet
light at 365 nm.
D. It gives reaction (b) of chlorides Cetrimide
Amiloride Hydrochloride
3,5-Diamino-N-carbamimidoyl-6-chloropyrazine-2-carboxamide
hydrochloride dihydrate. ASSAY
Dissolve 0.200 g in a mixture of 5.0 mL of 0.01 M hydrochloric acid and 50 mL of
ethanol (96 per cent) R. Carry out a potentiometric titration (2.2.20), using 0.1 M
sodium hydroxide. Read the volume added between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 26.61 mg of C6H9Cl2N7O.
STORAGE
Protected from light.
IMPURITIES
A. methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carboxylate.
Recommended