Mengenal Faktor Risiko Persalinan PrematurSebagai Upaya Rasional

Menurunkan Kejadian Persalinan Prematur

Sofie Rifayani Krisnadi

Pendahuluan:

Usia kehamilan merupakan salah satu prediktor penting bagikelangsungan hidup janin dan kualitas hidupnya. Umumnyakehamilan disebut cukup bulan bila berlangsung sekitar 9 bulan1 minggu (37-41 minggu) dihitung dari hari pertama siklus haidterakhir pada siklus 28 hari. Persalinan Kurang Bulan yanglebih dikenal dengan istilah “Persalinan Prematur” adalahpersalinan yang terjadi sebelum janin genap berusia 37 minggu.1

Dibandingkan dengan bayi yang lahir cukup bulan, bayiprematur terutama yang lahir dengan usia kehamilan < 32minggu, mempunyai risiko kematian 70 kali lebih tinggi, karenamereka mempunyai kesulitan untuk beradaptasi dengan kehidupandi luar rahim akibat ketidak matangan sistem organ tubuhnyaseperti paru-paru, jantung, ginjal, hati dan sistempencernaannya. Sekitar 75% kematian perinatal (sekitarpersalinan), disebabkan oleh prematuritas2. Sekitar seperlima bayi yang lahir di bawah usia 32 minggu

tidak dapat bertahan hidup dalam tahun pertama dibandingkandengan 1% kematian bayi yang lahir dengan usia 33-36 minggudan hanya sekitar 0,3% kematian bayi bila lahirnya pada usiacukup bulan. Masalah lain yang dapat timbul adalah masalah perkembangan

neurologi yang bervariasi dari gangguan neurologis berat,seperti serebral palsi, gangguan intelektual, retardasimental, gangguan sensoris (kebutaan,gangguan penglihatan,tuli), sampai gangguan yang lebih ringan seperti kelainanperilaku, kesulitan belajar dan berbahasa, gangguankonsentrasi/atensi dan hiperaktif. Hal ini dapatmengakibatkan rendahnya kualitas sumber daya manusia di masayang akan datang. Selain itu perawatan bayi prematur jugamembutuhkan teknologi kedokteran canggih dan mahal (misalnya

1

Neonatal Intensive Care Unit/NICU; Surfactant) yang bagi negara kita saatini sulit disediakan sebagai pelayanan bagi masyarakat luas. Kejadian persalinan prematur berbeda pada setiap Negara, di

Negara maju, misalnya di Eropa, angkanya berkisar antara 5–11%.3 Di USA, satu dari delapan bayi dilahirkan prematur,4 dandi Australia kejadiannya sekitar 7%. Meskipun di negara2 majudeteksi dini, pencegahan, pengelolaan persalinan prematurtelah dilakukan dengan baik, namun dalam dekade terakhirterdapat sedikit kenaikan insidensi sebagai akibat darimeningkatnya angkatan kerja wanita, meningkatnya kehamilandengan teknologi berbantu (bayi tabung, ART-assisted reproductivetechnic) yang meningkatkan kejadian bayi kembar.

Di Negara yang sedang berkembang angka kejadian masih jauhlebih tinggi, di India sekitar 30%, di Afrika Selatan sekitar15% dan di Sudan 31% dan di Malaysia 10%. Di Indonesia angkakejadian prematuritas nasional belum ada, namun angka kejadianBayi dengan Berat Lahir Rendah (BBLR) dapat mencerminkanPrematuritas secara kasar; angka nasional rumah sakit adalah27,9%.5 Di Ujung Berung, Jawa Barat Alisjahbana, dkk (1983)melaporkan angka 14,7%; sedangkan di RSHS pada tahun yang samaAlisjahbana melaporkan angka 17.4%.6 Data Laporan TahunanBagian Obstetri-Ginekologi mencatat kejadian prematuritas diRSUP Dr.Hasan Sadikin sebesar 18%, dan tidak banyak berubahselama 10 tahun terakhir.7

Alasan masih tingginya kejadian persalinan kurang bulan adalahkarena kurangnya pengetahuan mengenai faktor antenatal yangberkontribusi terhadap kejadian prematuritas; banyaknyafaktor-faktor penyebab prematuritas; ketidak jelasanpatofisiologinya, sarana diagnostik yang tidak memadai, dankurangnya pengetahuan tentang pencegahan persalinan prematur.Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mencari faktor–faktor risiko terjadinya persalinan prematur, namun adanyafaktor risiko tersebut tidak selalu menyebabkan terjadinyapersalinan prematur, bahkan sebagian persalinan prematur yangterjadi spontan tidak mempunyai faktor risiko yang jelas.

Faktor Risiko Persalinan Prematur :1. Idiopatik2. Iatrogenik (Elektif)3.Sosio Demografik

2

4. Faktor Ibu5. Penyakit medis dan Keadaan Kehamilan 6. Infeksi7. Genetik

1. Idiopatik

Meskipun di masa lampau dikatakan sekitar 50% penyebabpersalinan prematur tidak diketahui, saat ini penggolonganidiopatik dianggap berlebihan, karena ternyata setelahdiketahui banyak faktor yang terlibat dalam persalinanprematur, maka sebagian besar penyebab persalinan prematurharus dapat digolongkan ke dalamnya. Apabila faktor-faktorpenyebab lain tidak ada sehingga penyebab prematuritas tidakdapat diterangkan, maka penyebab persalinan prematur inidisebut idiopatik.

2. Iatrogenik 3

Dalam mengupayakan kelangsungan hidup bayi prematur,perkembangan ilmu, teknologi kedokteran dan perkembanganetika kedokteran, menempatkan janin sebagai individu yangmempunyai hak atas kehidupannya (Fetus as a Patient). Makaapabila kelanjutan kehamilan diduga dapat membahayakanjanin, ibunya akan ”dipecat” sebagai tempat tinggal danjanin akan dipindahkan ke dalam lingkungan luar yangdianggap lebih baik dari rahim ibu sebagai tempatkelangsungan hidupnya. Sebaliknya, apabila keadaan Ibuterancam oleh kehamilannya, maka dokter akan mengakhirikehamilan meskipun janin masih membutuhkan rahim ibu sebagaitempat hidupnya dan memaksa janin hidup di dunia luar agaribu dan janin selamat. Kondisi tersebut menyebabkanpersalinan prematur buatan/Iatrogenik yang disebut jugasebagai Elective preterm.

a. Keadaan ibu yang sering menyebabkan persalinan prematurelektif adalah:- Preeklamsi berat dan eklamsi- Perdarahan antepartum- Korioamnionitis- Penyakit jantung yang berat atau penyakit paru/ginjal

yang berat.

3

b. Keadaan janin yang dapat menyebabkan persalinan prematurdilakukan adalah:- Gawat janin, (anemia, hipoksia, asidosis atau gangguanjantung janin)- Infeksi intrauterin - Pertumbuhan janin terhambat (PJT/ IUGR-Intra Uterine GrowthRestriction)- Isoimunisasi Rhesus- Simpul Tali pusat (Cord Entanglement) pada kembarmonokorionik.

3. Faktor Sosio-demografik

Yang termasuk kedalam faktor ini adalah : 3.1 Faktor psiko-sosial, seperti kecemasan, depresi,keberadaan stres, respons emosional, suport sosial,pekerjaan, perilaku ibu, aktivitas seksual, dan keinginanuntuk hamil; dan 3.2 Faktor demografik, seperti usia ibu,status marital, kondisi sosio-ekonomi, faktor ras dan etnik.

3.1 Faktor Psiko-sosial

a. Kecemasan dan DepresiPenelitian awal tentang pengaruh psiko-sosial terhadap

kejadian persalinan kurang bulan yakni mengenai kecemasandan depresi pada ibu, dilakukan oleh Gorsuch dan Key(1974),8 ternyata sulit memisahkan faktor tingkatkecemasan dengan faktor depresi. Dari 11 penelitianprospektif yang menghubungkan tingkat kecemasan ibudengan kejadian persalinan prematur, ternyata 9menyimpulkan adanya hubungan kecemasan denganprematuritas, sedangkan 2 penelitian menyimpulkan adanyahubungan antara kecemasan dengan gangguan pertumbuhanjanin, bukan dengan usia kehamilan; dan hanya padagolongan kulit putih.9

Dole dkk, 2003 membuat skoring risiko dari berbagaifaktor kecemasan dan menemukan hanya ibu hamil yangmengalami kecemasan disertai kenaikan berat badan tidakadekuat yang berhubungan dengan kejadian persalinanprematur.10 Di Indonesia belum ada penelitian nasional(multisenter) yang menghubungkan kecemasan dan depresiterhadap usia kehamilan.

4

b. StresStresor adalah rangsang eksternal atau internal yang

memunculkan gangguan pada keseimbangan hidup individu.Karenanya, secara sederhana stres dapat didefinisikansebagai suatu keadaan dimana individu dituntut beresponadaptif. Stres merupakan suatu keadaan yang menuntutpola  respon individu, karena peristiwa/rangsang/haltersebut mengganggu keseimbangannya.11

Stres ditampilkan antara lain dengan meningkatnyakegelisahan, ketegangan, kecemasan, sakit kepala,ketegangan otot, gangguan tidur, meningkatnya tekanandarah, cepat marah, kelelahan fisik, atau perubahan nafsumakan, kehilangan selera makan atau sebaliknya terusmenerus makan dan depresi. 11

Stres pada ibu dapat meningkatkan kadar katekholamindan kortisol yang akan mengaktifkan placental corticotrophinreleasing hormone dan mempresipitasi persalinan melaluijalur biologis. Stres juga menganggu fungsi imunitas yangdapat menyebabkan reaksi inflamasi atau infeksiintraamnion dan akhirnya merangsang proses persalinan.Moutquin (2003), membuktikan bahwa stres yang berhubungandengan prematuritas adalah adanya kematian atau keluargayang sakit, kekerasan dalam rumah tangga, disruption, ataumasalah keuangan.12

c. Pekerjaan ibuBukti-bukti menunjukkan bahwa kejadian prematuritas

lebih rendah pada ibu hamil yang bukan pekerjadibandingkan dengan ibu pekerja yang hamil.13,14.

Pekerjaan ibu dapat meningkatkan kejadian persalinanprematur baik melalui kelelahan fisik atau stres yangtimbul akibat pekerjaannya. Jenis pekerjaan yangberpengaruh terhadap peningkatan kejadian prematuritasadalah bekerja terlalu lama (long work hours), pekerjaanfisik yang berat, dan pekerjaan yang menimbulkan stresseperti berhadapan dengan konsumen atau terlibat denganmasalah uang/kasir.

Pada EUROPOP Case Control Survey yang dilakukan olehSaurel-Cibizoles dkk (2004) dan melibatkan ibu hamil yangbekerja sampai dengan trimester ketiga kehamilan,didapatkan 2.369 kasus prematur serta 4.098 persalinancukup bulan. Ternyata kejadian persalinan prematur

5

meningkat 1,3 kali lebih tinggi bila ibu hamil bekerjalebih dari 42 jam per minggu, wanita hamil yangpekerjaannya berdiri lebih dari 6 jam sehari, dan wanitayang tingkat kepuasan kerjanya rendah.15 Newman dkk(2001), lebih spesifik menyatakan peningkatan terhadapkejadian ketuban pecah dini pada mereka yang pekerjaannyamelelahkan yang mereka ukur berdasarkan 5 indikator yaknipostur, bekerja di pabrik, pekerjaan fisik (physicalexertion), stres mental, dan stres lingkungan. Dalampenelitiannya mereka mendapatkan peningkatan kejadianpersalinan prematur 2 kali lipat pada ibu hamil yangmengalami 4 dari lima indikator tersebut.16

d. Perilaku IbuFaktor perilaku yang diduga ada kaitannya dengan

persalinan prematur adalah merokok, alkohol, NAZA(Narkotika dan Zat Adiktif lainnya), pola makan, danaktivitas seksual.17

MerokokMerokok dalam kehamilan mempunyai hubungan yang kuat

dengan kejadian solusio plasenta, Berat Badan LahirRendah (BBLR) dan kematian janin,18 namun akibat langsungterhadap prematuritas hanya jelas terlihat pada ibu yangtetap merokok pada trimester akhir kehamilan dan tidakterlihat hasil persalinan yang buruk pada ibu yangberhenti merokok segera setelah hamil atau pada trimesterpertama. Risiko persalinan prematur pada perokokmeningkat sebanyak 1,2 kali. Demikian juga wanita hamilyang merokok pasif (suaminya perokok atau bekerja dilingkungan perokok) akan mengalami sulit tidur, tidurkurang nyenyak dan rasa sulit bernafas dibandingkan ibuhamil yang tidak terpapar asap rokok. Akibat merokokaktif selama masa kehamilan tidak jauh berbeda denganmerokok pasif selama kehamilan.19

AlkoholPemakaian alkohol semasa kehamilan mempunyai hubungan

erat dengan pertumbuhan janin dan cacat janin, demikianjuga dengan kejadian prematuritas.20 Marijuana dan kokain merupakan obat-obatan yang banyakditeliti dan dihubungkan dengan kejadian prematuritas.Pemakai kokain mempunyai kemungkinan prematuritas 2 kali

6

lebih tinggi. Meskipun disebutkan penyebabnya adalahvasokonstriksi, masih harus dipikirkan apakah benarhanya hal itu yang berhubungan dengan persalinanprematur. Pertama karena ibu hamil pemakai NAZA biasanyajuga peminum alkohol, yang sering mempunyai masalah lainseperti infeksi atau nutrisi yang buruk; kedua, perkiraanmemakai kokain bisa lain dengan memang memakai kokain,termasuk cara pemakaiannya.20

Yang menarik dari pengaruh perilaku ini adalah bahwaterbukti perilaku dapat diubah, sehingga dapat menurunkanangka kejadian prematur; di pihak lain, kebenaran datayang diperoleh sulit, karena pada umumnya penelitianberdisain retrospektif, sehingga terkadang recall sulitatau ada stigma pada pemakai NAZA/ alkohol.

7

Berat Badan sebelum hamilBerat badan sebelum hamil bukan merupakan perilaku,

namun berhubungan dengan pola makan/diet, oleh karena itudimasukkan ke dalam faktor kebiasaan. Bukti menunjukkanbahwa BB sebelum hamil yang rendah berhubungan dengankejadian persalinan prematur. Preterm Prediction Studymendapatkan risiko relatif (RR) 1,5 pada ibu denganIndeks Massa Tubuh (BMI, Body Mass Index) yang rendah,21

sedangkan Hendler, 2005 mendapatkan RR 2,5 pada BMI yangrendah dan peningkatan persalinan prematur spontan padawanita dengan berat badan berlebihan,22 namun Honest dkk,2005 melakukan metaanalisis dan tidak mendapatkanhubungan antara BMI dengan prematuritas.23

Pertambahan Berat Badan selama kehamilanKenaikan berat badan selama hamil dan BMI sebelum

hamil juga berhubungan dengan kejadian prematuritas,Berkowitz dan Papiernik (1993) mendapatkan hubunganantara persalinan prematur dengan pertambahan berat badanselama hamil yang rendah terutama untuk wanita yang tidakobese dengan risiko relatif antara 1,5– 2,5.24 Ibu denganBMI rendah (< 19,8) dan kenaikan BB selama hamil < 0,5kg/ minggu) akan meningkat kejadian persalinan prematur 3kali lipat dibandingkan dengan ibu BMI normal (19,8-26)yang kenaikan BB selama hamilnya rendah; apabiladibandingkan dengan ibu hamil dengan BMI normal dankenaikan BB selama hamilnya juga normal, maka risikopersalinan prematurnya meningkat 6 kali.25 Harus difahamipula bahwa pertambahan berat badan selama kehamilan tidakhanya karena naiknya kalori atau deposit lemak, tapi jugaakibat retensi cairan, yang menyebabkan hidrasi pentingdalam upaya menurunkan persalinan prematur.

Komposisi dietDiet merefleksikan pilihan individu dan gaya hidup,

sehingga akan sulit memperhitungkan pengaruh komposisimikronutrien perorangan dan hubungannya denganprematuritas. Juga keadaan sosio-ekonomi dapat merupakanfaktor perancu pada penilaian diet. Penelitian-penelitianpada tahun 1970-an menunjukkan bahwa tidak ada hubunganantara pemberian tambahan kalori dengan penurunankejadian prematuritas, demikian juga penelitian uji acak

8

klinis di negara maju dan berkembang menunjukkan tidakada keuntungan memberikan suplementasi diet dalam usahamencegah prematuritas.17 Malahan pemberian protein belumdapat dibuktikan menurunkan kejadian prematuritas, bahkanada kecenderungan meningkatkan kejadiannya, sesuai denganpemberian multivitamin.26

Meskipun anemi defisiensi meningkatkan kejadianprematuritas, namun ternyata kekurangan zat besi bukanmerupakan penyebab persalinan prematur; karena serumferritin mencerminkan respons terhadap infeksi daninflamasi, bukan cerminan asupan besi. Bagaimanapunterbukti bahwa suplementasi zat besi menurunkan kejadianprematuritas.

Folat, sering diteliti terutama kaitannya dengankelainan kongenital, namun beberapa penelitianmenunjukkan hubungan antara kenaikan kadar folat denganpenurunan kejadian prematuritas.27 Penelitian lainmenunjukkan tidak ada hubungan supplementasi folat denganpersalinan prematur.28

Suatu penelitian observational membuktikan bahwa kadarvitamin C yang rendah meningkatkan kejadian pecah ketubanpada kehamilan kurang bulan sehingga menyebabkanpersalinan prematur.29

Hubungan suplementasi Seng (Zinc) telah diteliti diAmerika pada ibu hamil dengan indeks masa tubuh yangrendah. Berat badan janin lebih besar pada ibu hamildengan indeks masa tubuh rendah yang diberi suplementasiZinc dibandingkan yang tidak diberi suplementasi;sedangkan pada ibu hamil dengan indeks masa tubuh tinggi,suplementasi Zinc tidak berpengaruh terhadap peningkatanberat badan.30

Serial penelitian membuktikan konsumsi tinggi ikanyang mengandung asam lemak berantai panjang meningkatkanusia kehamilan dan pertumbuhan janin.31 Pada populasi lain Olsen dkk (1990) juga menelitikonsumsi ikan dengan usia kehamilan dan berat badanlahir, mereka tidak mendapatkan hubungan bermakna antarakonsumsi ikan dengan usia kehamilan maupun berat badanlahir. Apabila populasi dikhususkan pada ibu hamil yangtidak merokok, maka konsumsi ikan berhubungan dengan usiakehamilan dan berat badan lahir. 32

9

Aktivitas seksualPenelitian sekitar tahun 1980 menunjukkan bahwa

aktivitas seksual diduga berhubungan dengan kejadianpersalinan prematur sehubungan dengan akibat langsungsemen terhadap inisiasi persalinan atau akibat penjalaranasendens mikroflora vagina yang patogen saat koitus.Pada wanita hamil dengan infeksi traktus genitalisseperti Trikomoniasis, Vaginosis bakterial, Mikoplasmahominis, aktivitas seksual meningkatkan kejadianprematuritas,33 akan tetapi penilitian2 selanjutnyaantara lain oleh Sayle dkk (2003), menyatakan bahwahubungan seksual sama sekali tidak ada hubungan denganpeningkatan kejadian prematuritas. 34

Irigasi vagina diduga meningkatkan kejadian ketubanpecah dini yang akan diikuti dengan persalinan prematur.Wanita hamil jarang melakukan irigasi vagina, sehinggapenelitian lebih sering menghubungkan irigasi vaginasebelum hamil dengan kejadian prematuritas. Bruce dkk(2002) melaporkan tidak ada hubungan antara irigasivagina sebelum hamil dengan kejadian prematuritas denganOdd Rasio 0,7–1,1. Namun pada sekelompok kecil wanitahamil yang memang melakukan irigasi vagina saatkehamilannya, maka kejadian persalinan prematur meningkatmenjadi 1,9 kali lebih tinggi.35

3.2 Faktor Demografis Berbagai karakteristik sosio-demografis ibu ternyata

berhubungan dengan meningkatnya kejadian persalinanprematur, antara lain usia ibu, status marital, kondisisosio-ekonomi, faktor ras dan etnik.Usia ibu

Telah banyak penelitian yang menunjukkan bahwa usia ibuberhubungan dengan kejadian prematuritas. 17 Kehamilan remajayang berusia < 16 tahun, terutama yang secara riwayatginekologis juga muda (remaja yang mendapatkan haidpertamanya < 2 tahun sebelum kehamilannya) akanmeningkatkan kejadian persalinan prematur pada usiakehamilan < 33 minggu.Wanita usia > 35 tahun juga meningkat risikonya untukmengalami persalinan prematur. Astolfi dan Zonta (2002)mendapatkan 64% peningkatan kejadian persalinan prematurpada populasi wanita Itali yang berusia 35 tahun atau lebih,

10

terutama pada kehamilan pertama (primi tua). Alasanpeningkatan ini belum diketahui, masih perlu penelitianlebih lanjut bagaimana hubungan ini terjadi.36

Status maritalPersalinan prematur pada ibu yang tidak menikah meningkat

pada semua golongan etnik dan semua golongan usia ibu.Penyebab pasti belum diketahui, diduga berkaitan denganfaktor psiko-sosial (kecemasan, stress), dukungan lingkungandan faktor sosio-ekonomi.Di USA, 40% persalinan prematur terjadi pada ibu-ibu yangtidak menikah namun mempunyai pasangan hidup bersama(cohabitation), demikian pula di belahan dunia lain, hubunganpasangan hidup bersama di luar nikah meningkat danmeningkatkan kejadian persalinan prematur.17

Kondisi Sosio-ekonomiPerbedaan kejadian persalinan prematur berdasarkan

kondisi sosio-ekonomi telah lama diketahui, bukan hanya diUSA, namun juga di Negara-Negara Eropa, Canada, Finlandia,Scotlandia dan Spanyol yang pada umumnya mempunyai pendudukdengan tingkat sosio-ekonomi cukup baik. Hal ini berkaitandengan faktor-faktor lain yang dapat terjadi pada kondisitersebut seperti kecenderungan untuk hamil pada usia muda,tidak menikah, mengalami lebih banyak stres, nutrisi yangkurang, tidak dapat memanfaatkan pelayanan kesehatan,merokok atau pemakaian obat-obatan narkotika, dan kekerasanfisik.17

Ras-Etnik.Di USA terdapat perbedaan kejadian prematuritas padaberbagai ras. Data dari Santa Clara County Public Health Department,Birth Records 2005, menunjukkan perbedaan kejadian prematuritasantara etnik kulit putih (10%); kulit hitam (16%);Hispanic(12%); Asian/Pacific Islander (11%); dan AmericanIndian (19%). Perbedaan ini telah berlangsung sekitar 2dekade, dan tidak berubah. Penyebabnya dikaitkan denganperbedaan rasial, sosio-ekonomi, stress, gaya hidup,kebiasaan ibu, infeksi dan genetik.Perbedaan antar etnik ini tidak dipengaruhi oleh pendidikanatau kenaikan status sosio- ekonomi, artinya meskipun padagolongan pendidikan yang tinggi dan status sosio-ekonomilebih baik, perbedaan kejadian prematuritas menurut etniktetap terjadi.17

11

4. Faktor Maternal

4.1 Inkompetensi Serviks

Inkompetensi serviks didiagnosis secara klinis bilaterdapat pembukaan serviks pada saat kehamilan (tidak adakontraksi rahim), beberapa peneliti memasukkan faktorrisiko ini ke dalam kelainan rahim.

Angka kejadian pastinya sulit untuk diketahui, dankeadaan ini sangat mungkin menjadi persalinan prematurapabila dipicu oleh keadaan, seperti perambatan infeksiasendens yang akan menyebabkan pecahnya ketuban ataumengeluarkan prostaglandin dan menyebabkan kontraksirahim. Dapat juga persalinan berlangsung karena fetusdengan cairan ketubannya terlalu berat untuk disanggaoleh rahim yang mempunyai serviks inkompeten; ketubandapat segera pecah atau kontraksi rahim terjadimendahuluinya. Pada beberapa kasus, keadaan ini terjadiakibat tindakan operatif pada serviks, misalnya pernahmelakukan aborsi, dilatasi serviks yang menimbulkanrobekan, atau kelainan kongenital pada serviks.

Dalam kehamilan inkompetensi serviks dapatdidiagnosis dengan pemeriksaan sonografi. Pemeriksaansecara teknik transvaginal merupakan pemeriksan yangpaling dianjurkan karena tingkat presisinya optimal,karena transduser langsung menyentuh serviks. Funnelingsebagai prediktor persalinan prematur dapat dideteksisecara transvaginal tetapi seringkali tidak tampak biladilakukan pemeriksaan transabdominal.36

12

4.2 Riwayat Reproduksi

Pernah mengalami persalinan prematurIbu yang mempunyai riwayat persalinan prematur sebelumnyaakan meningkatkan risiko untuk mendapat persalinanprematur lagi sebesar 2,2 kalinya pada ibu yang pernahmengalami satu kali persalinan prematur sampai 4,9kalinya bila ia pernah mengalami 3 kali persalinanprematur; peneliti lain mendapatkan kejadian persalinanprematur 3 kali lipat pada ibu dengan riwayat persalinanprematur. Makin muda usia riwayat persalinan prematurterdahulu, makin cepat terjadi prematuritas padakehamilan berikutnya.3,17

Pernah mengalami Ketuban Pecah Dini (KPD)Risiko persalinan prematur pada ibu dengan riwayat KPDpada kehamilan prematur (pPROM, preterm premature rupture ofmembrane) adalah 34-44%, sedangkan risiko untuk mengalamipPROM kembali sekitar 16-32%.3

Pernah mengalami Keguguran (Abortus).Kebanyakan penelitian menyatakan bahwa pernah abortusatau terminasi kehamilan pada trimester pertama tidakberhubungan langsung dengan kejadian persalinan prematur,namun peneliti2 lain mendapatkan peningkatan kejadianprematuritas setelah keguguran sebesar 1,3 kali pada ibuyang mengalami satu kali abortus dan 1,9 kali pada ibuyang duakali mengalami abortus. Kejadian keguguran padakehamilan trimester kedua meningkatkan kemungkinanabortus, persalinan prematur, gangguan pertumbuhan janindan kematin janin dalam rahim pada kehamilan berikutnya.17

Interval kehamilanBeberapa penelitian membuktikan terdapatnya hubunganterbalik antara interval kehamilan (jarak antarapersalinan terakhir sampai awal kehamilan berikutnya)dengan kejadian persalinan prematur. Risiko mengalamipersalinan prematur < 32 minggu akan meningkat 30–90%pada ibu yang mempunyai interval kehamilan < 6 bulandibandingkan dengan ibu yang mempunyai interval kehamilan> 12 bulan.37

Paritas (jumlah persalinan)

13

Persalinan prematur lebih sering terjadi pada kehamilanpertama. Kejadiannya akan berkurang dengan meningkatnyajumlah paritas yang cukup bulan sampai dengan paritaskeempat. Penelitian dalam populasi yang besar di AbuDhabi menunjukkan tidak ada perbedaan jumlah paritasdengan kejadian persalinan prematur sampai paritas ke-5,namun pada paritas lebih dari 10 ternyata kejadianpersalinan prematur meningkat.3,17

4.3 Kehamilan Multipel / Kehamilan Kembar

Kehamilan kembar merupakan penyebab persalinan prematuryang penting. Rata-rata kehamilan kembar dua hanyamencapai usia 35 minggu, sekitar 60% mengalami persalinanprematur pada usia kehamilan 32 minggu sampai < 37 minggudan 12% terjadi persalinan sebelum usia kehamilan 32minggu. Pada kehamilan triplet (kembar 3) rata-ratakehamilan hanya akan mencapai usia kehamilan 32,2 minggu,quadruplet (kembar empat) hanya mencapai 29,9 minggu danquintuplets (kembar 5) 100% akan lahir prematur dalam usia< 29 minggu tanpa intervensi yang baik. Jumlah persalinanprematur akibat kehamilan kembar akan mencapai sekitar 12%seluruh kejadian persalinan prematur. Pada laporanpersalinan di USA oleh CDC tahun 2005, hanya 39.5% bayikembar yang dilahirkan cukup bulan.1

4.4 Program Bayi Tabung

Program Bayi Tabung (ART-Assisted ReproductionTechniques/Teknologi Reproduksi Berbantu-TRB) telah dikenal20–30 tahun yang lalu baik di negara maju maupun negarayang sedang berkembang, termasuk Indonesia. Akibatinduksi ovulasi, atau prosedur lainnya dalam TRB ini,kejadian bayi kembar meningkat. Pemakaian preparatClomiphene untuk induksi ovulasi telah dikenal sejak tahun1966 di United Kingdom, dan pada tahun 1995 tercatat >60.000 resep dokter yang ditulis untuk preparat ini.Demikian juga preparat induksi ovulasi lainnya dan diNegara-negara lainnya. Sejalan dengan kemajuan obat-obatan induksi ovulasi, maka kejadian bayi kembar duaatau lebih meningkat, hal ini karena pemakaian obatinduksi ovulasi akan menyebabkan ovulasi multipel,demikian pula pada proses TRB akan ditanamkan beberapa

14

embrio pada satu individu. Di USA sekitar 39% kehamilankembar terjadi akibat TRB, di Eropa 26%, sedangkan diCanada 21% dari seluruh kehamilan kembar disebabkankarena program bayi tabung.17

4.5 Kelainan Uterus

Tumor jinak rahim (mioma) terutama mioma submukosa ataumioma subplasenta, kelainan uterus bawaan seperti uterusseptus, uterus bikornus dan serviks yang inkompetenmerupakan risiko untuk terjadinya persalinan prematur.

Meiss dkk (1998) dikutip oleh Greer mendapatkankejadian persalinan dapat meningkat antara 7–29 kali padaibu yang mempunyai kelainan kongenital saluran Muller.3

4.6 Pemeriksaan Kehamilan

Ibu hamil yang tidak mendapat pemeriksaan kehamilan,tidak mendapat pelayanan pemeriksaan kehamilan yangberkualitas atau tidak cukup kuantitasnya, ternyatameningkatkan kemungkinan mendapat persalinan prematur. DiUSA, penelitian pada lebih dari 14 juta kehamilan menyatakanbahwa baik pada etnik kulit putih dan kulit hitam, ibu hamiltanpa pemeriksaan kehamilan meningkat kejadian persalinanprematurnya sebanyak 2,8 kali. Penyebabnya belum jelas,mungkin pada ibu hamil yang melakukan pemeriksaan kehamilan,faktor risiko lain terdeteksi dan dapat dilakukanintervensi.3

4.5. Skoring Risiko

Dari sekian banyak faktor risiko persalinan prematur,Creasy dkk (dikutip oleh Greer, 2005) mengelompokannya kedalamsuatu sistem skoring. Suatu kehamilan dikatakan berisikorendah terhadap persalinan prematur apabila hasil skoringrisikonya antara 1-5; risiko sedang pada skor 6-9 dan risikotinggi bila nilai skoringnya 10 atau lebih.

15

Tabel : Sistem Skoring Risiko Creasy

Skoring

Karakteristik Ibu

RiwayatObstetri

Kebiasaan KeadaanKehamilanSekarang

1 - Dua anak- Sos-ek. rendah

Abortus <1 th terakhir

Bekerja diluar rumah Kelelahan fisik

2 Usia < 20 th

2 kali abortus

Merokok > 10 batang per hari

Kenaikan BB < 13kg sampai 32 minggu

3 Sos-ek. sangat rendah

3 kali abortus

Bekerja berat Sungsang pada

kehamilan 32 mingguBB turun 2 kgKepala sudah engagedDemam

4 Usia < 18 thPernah pielo-nefritis

Perdarahan sebelum 12 mingguPendataran serviksIritabilitas uterusPlasenta previa

5 Abortus tri-mester II

Anomali uterusHidramnionTerpapar DES

10 Abortus tri-mester IIBerulangPernah persalinan prematur

Hamil kembarOperasi Abdomen

16

5. Penyakit Medis dan Keadaan Kehamilan

Berbagai penyakit ibu, kondisi dan pengobatan medis akanmempengaruhi keadaan kehamilan dan dapat berhubungan ataumeningkatkan kejadian persalinan prematur. Penyakit sistemikterutama yang melibatkan sistem peredaran darah, oksigenasiatau nutrisi ibu dapat menyebabkan gangguan sirkulasi plasentayang akan mengurangi nutrisi dan oksigen bagi janin. Penyakit-penyakit ini dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan janindalam rahim dan meningkatkan kejadian preeklamsi/eklamsi yangjuga sering menjadi penyebab persalinan prematur buatan untukmenyelamatkan ibu dan janin dari kematian.

Penyakit-penyakit pada ibu yang diketahui menyebabkan haltersebut di atas adalah:3

- Hipertensi kronis dan hipertensi dalam kehamilan- Lupus Eritematosus Sistemik- Penyakit paru restriktif- Hipertiroidism- Diabetes melitus pregestasional dan gestasional- Penyakit jantung- Penyakit ginjal.

Kondisi kehamilan ibu yang dapat meningkatkan kejadianpersalinan prematur adalah;- Hidramnion- Janin dengan kelainan kongenital- Anaemia berat

6. Infeksi

Sudah terdapat banyak bukti bahwa infeksi pada ibu hamilakan meningkatkan kejadian persalinan prematur. Infeksisaluran kemih dan jalan lahir (traktus urogenital) sangatberkaitan dengan kelahiran kurang bulan. Infeksi ini biasanyamewakili infeksi bakteri yang menjalar secara ascendens darisaluran genital bawah; sedangkan infeksi virus belum pernahdiimplikasikan sebagai penyebab yang signifikan dari kelahiranprematur.

Sumber infeksi yang berhubungan dengan kejadian persalinanprematur adalah:A. Infeksi Genital , antara lain oleh:

- Bacterial vaginosis- Group B Streptococcus

17

- Chlamydia trachomatis

B. Infeksi Intra uterin:- Penjalaran dari saluran genital- Melalui plasenta (blood borne)- Melalui saluran telur (Transfallopian, intraperitoneal)- Iatrogenic (akibat prosedur invasif).

C. Infeksi Ekstra uterin:- Radang piala ginjal (Pielonefritis)- Bakteriuri tanpa gejala (asymptomatic bacteriuria)- Periodontitis- Malaria- Penyakit radang paru (pneumonia).

18

Di Indonesia, infeksi genital sebagai salah satu komplikasipada wanita hamil masih kurang mendapat perhatian dari petugaskesehatan, karena sebagian bersifat tanpa gejala atau ibuhamil tidak mengeluhkan gejala keputihan yang ada sebagai halyang patologis; demikian juga sebagian petugas kesehatanmenganggap keputihan sebagai suatu hal yang wajar (faktorketidaktahuan) atau kurang penting karena tidak sebagaipenyakit yang akan segera mematikan ibu hamil. Sebab lainadalah karena diagnosis pemeriksaan bakteriologis dianggapsulit dilakukan terutama untuk pembiakan; dan penentuanpenyebab infeksi sulit karena secara normal flora genitaliawanita bersifat polimikrobial.

6.1 Bacterial Vaginosis (BV)

Bacterial vaginosis adalah suatu sindroma klinik yang disebabkanoleh menghilangnya laktobasili vagina (Lactobacillus acidophylus),yang dalam keadaan normal terdapat 105 sampai 106

mikroorganisme (m.o) per gram sekresi vagina, digantikanoleh pertumbuhan mikroorganisme lain dalam konsentrasi yangtinggi 109 sampai 1011 per gram sekresi vagina terutama m.oyang anerob, penyebab pergantian dan peningkatan m.o ini belumjelas benar. Laktobasili asidofilus mempertahankan keasamanpH vagina dengan memproduksi asam laktat sehingga pH vaginanormal dibawah 4,5. Rendahnya pH vagina normal secara langsungmenghambat pertumbuhan mikroorganisme anerob; selain itulaktobasili juga mengeluarkan hidrogen peroksida yang jugaberperan terhadap rendahnya populasi mikroorganisme anerob(seperti Prevotella sp. and Mobiluncus sp.), Gardnerella vaginalis danMycoplasma hominis .38

Bacterial vaginosis merupakan penyebab keputihan tersering (15–50%). Pada wanita hamil kejadiannya sekitar 30%, sebagianmengeluhkan gejala berbau amis (fishy odor), namun lebih dari 50%penderita BV tidak mengeluhkan gejala. Secara klinis BV ditandai oleh :(1) Bertambahnya cairan vagina yang homogen, berwarna putih

keabuan(2) Berbau amis yang khas menyengat (Sangat jelas apabila

cairan vagina diberi 2 tetes larutan KOH 10%), danjumlahnya bertambah setelah hubungan seksual.

(3) Pada pemeriksaan pH didapatkan pH > 4,5

19

(4) Pemeriksaan mikroskopik menunjukkan gambaran karakteristikyakni adanya Clue Cell. Diagnosis klinis dapat ditegakkanapabila didapatkan 3 dari 4 gejala tersebut di atas(Kriteria Amsel). Diagnosis BV juga dapat ditegakkan atasdasar dominasi gambaran 3 jenis mikroorganisme padapewarnaan Gram (Batang Gram-positif; Batang dan kokus Gram-negatif variable,dan batang melengkung Gram negatif( Kriteria Nugent). Diagnosis yang cepat dapat dilakukandengan DNA Probe based test terhadap konsentrasi G.vaginalisyang sangat tinggi atau pemeriksaan gabungan kenaikan pHdan trimetilamine pada BV dengan Pip Activity TestCard.Keterlibatan BV dengan kejadian persalinan prematur sudah

diteliti sejak tahun 1980, penelitian dekade terakhirmenunjukkan hubungan BV dengan ketuban pecah dini (KPD),prematuritas dan bayi berat lahir rendah.39 McGregor dkk(1995) mencari hubungan antara multifaktor seperti berbagaiinfeksi jalan lahir dan faktor lain yang bukan infeksi jalanlahir dengan hasil persalinan; dengan BV sebagai risikotunggal, ia mendapatkan RR 2,6 untuk kejadian prematuritas.Bila dikombinasikan dengan risiko pernah mengalamiprematuritas, maka risikonya lebih tinggi lagi.40

Nejad dan Shafaie (2008) mendapatkan BV pada 25%persalinan prematur dibandingkan dengan 11,3% pada persalinancukup bulan.41

Meskipun gejala BV ringan atau bahkan tanpa gejala, namunternyata BV yang terjadi selama kehamilan menimbulkan dampakyang serius pada hasil kehamilan. Data dari penelitian BV padaibu hamil menunjukkan meningkatnya risiko kejadian:38

- Bayi dengan berat badan lahir rendah- Ketuban pecah dini- Infeksi cairan amnion - Korioamnionitis - Endometritis pascasalin - Infeksi pasca-seksio sesarea.

6.2 Group B StreptokokusGroup B Streptococcus (GBS) adalah diplokokus gram positif yang

dikenal sebagai Streptococcus agalactiae. Klasifikasinya didasarkanatas reaksi hemolitiknya pada agar darah. Reaksi Betamenunjukkan hemolisis komplit di sekitar koloni bakteri,sedangkan reaksi Alfa menunjukkan hemolisis parsial di sekitarkoloni dan reaksi gamma tidak menunjukkan adanya hemolisis.

20

Kolonisasi traktus genitalis oleh GBS tanpa gejala(asymptomatic colonization) pada wanita hamil berkisar antara 2–25% dan tetap sekitar 2.3-28% pada dua dekade selanjutnya.Insidensi tertinggi di USA (21,2%) terdapat pada golongankulit hitam; disusul 20,9% pada hispanics dan 13,7% pada kulitputih. GBS dapat diisolasi dari daerah anorektal ibu hamil(17%). Reviu beberapa penelitian dan menyatakan bahwa koloniGBS terdapat pada traktus gastrointestinalis dan rekolonisasipada traktus urogenital dapat terjadi secara asendens.42

Infeksi GBS pada wanita hamil dapat ditandai dengan adanyaduh tubuh vagina yang purulen, genitalia eksterna yangkemerahan dan kadang-kadang bengkak serta pH > 5. Mereka jugamenyatakan bahwa GBS lebih sering didapatkan pada mereka yangmengalami vulvovaginal kandidosis; namun infeksi GBS tidakmempunyai korelasi dengan infeksi Chlamydia trachomatis. McDonald(1986) berhasil membuat penelitian kohort dan membuktikanadanya hubungan kolonisasi GBS pada traktus genitalia 696wanita hamil 24 minggu dan mendapatkan 18,7% kejadianprematuritas dibandingkan dengan 5,5% mereka yangkolonisasinya negatif.43

6.3 Chlamydia trachomatis

Chlamydia trachomatis adalah bakteri obligat intraseluler,infeksi C. trachomatis saat ini merupakan penyakit menularseksual (PMS) yang paling tinggi angka kejadiannya di negaraberkembang, terutama pada wanita muda. Insidensi infeksi C.trachomatis dalam kehamilan adalah sekitar 20%. Infeksi inimenyebabkan peningkatan persalinan prematur sebanyak 3 kalilipat. Ibu hamil dengan infeksi C.trachomatis biasanya tidakmengeluhkan gejala, bila bergejala, maka biasanya terdapatcairan yang kuning kehijauan dari vagina atau terjadi radangserviks. Diagnosis ditegakkan dengan kultur atau PCR (polymerasechain reation).44

6.4 Infeksi intrauterinInfeksi intrauterin dapat terjadi akibat penjalaran

infeksi dari vagina, penjalaran melalui plasenta, penjalarandari rongga perut melalui saluran telur (transfallopian infection),atau secara tidak sengaja pada saat melakukan tindakandiagnosis seperti pengambilan cairan amnion(amniosentesis)atau pengambilan contoh vili (chorionic villi sampling). Infeksiintrauterin yang paling sering terjadi adalah akibatpenjalaran infeksi dari saluran genital yang dapat diikuti

21

oleh ketuban pecah sebelum waktunya atau pada ketuban yangintak menginfeksi desidua, korion, pembuluh darah janin,menginfeksi amnion dan cairan amnion, pada akhirnyamenginfeksi janin. Disamping itu janin juga dapat menginhalasicairan ketuban yang terinfeksi yang dapat menyebabkanperadangan paru janin bahkan sepsis.

Terdapat hubungan yang erat antara infeksi intrauterindengan kejadian persalinan prematur, baik didahului pecahnyaketuban atau pada ketuban intak. Pada persalinan prematurspontan yang ketubannya intak, ternyata 13% terbukti kulturcairan amnion positif, sedangkan dari persalinan prematur yangdidahului oleh pecahnya ketuban, 35% mempunyai kultur amnionyang positif.45

6.5 Bakteriuri tanpa gejala (Asymptomatic bacteriuria)Bakteriuri tanpa gejala didefinisikan apabila ditemukannya

>100.000 koloni dari satu spesies bakteri per l mL urin, yangdidapat dari sampel urin aliran tengah (midstream urine) dua kaliberturut-turut pada wanita yang tidak mengeluhkan gejala.Insidensi bakteri uria asimtomatik sekitar 2-7% dari seluruhkehamilan. Bakteri terbanyak yang berhasil diisolasi adalahEsherichia coli, yang juga sering didapatkan dan potensial untukmenyebabkan persalinan prematur adalah Grup B Streptokokus.Ibu hamil dengan bakteriuria asimtomatik mempunyai risikopersalinan prematur lebih tinggi daripada ibu hamil tanpabakteriuria karena 40% bakteriuri akan menjadi sistitis akutdan 25% akan berlanjut menjadi pielonefritis akut, yangkeduanya berhubungan dengan persalinan prematur. 46

Penyaringan untuk Bakteriuria asimtomatik harus dilakukansaat pertama kali kunjungan pemeriksaan kehamilan, dan apabilaterdiagnosis harus diterapi sampai kuman dapat dieradikasi.Kultur urin harus diulangi, dan apabila terdapat bakteriuriarekuren persisten, harus dipertimbangkan pemberian antibiotikasupresif sampai saat persalinan.

6.6 PeriodontitisPeriodontitis adalah peradangan pada jaringan penunjang

gigi yang meliputi gusi, alur antar gusi dan gigi, jaringanikat/ligamen, semen dan tulang alveolar. Infeksi ini dapatdisebabkan oleh peningkatan jumlah mikroorganisme pada plak

22

gigi atau ketidak seimbangan mikroorganisme patogen dankomensal. Etiologi yang sering antara lain adalah Porphyromonasgingivalis, Prevotella intermedia, Treponema denticola, Campylobacter rectus. 47

Periodontitis dalam kehamilan meningkat karena perubahanhormonal yang terjadi, insidensinya sekitar 50%, biasanyadimulai pada bulan kedua kehamilan dan bertambah berat sesuaiusia kehamilan apabila tidak mendapat pengobatan yang adekuat.Produk bakteri melalui aliran darah menjadikan infeksisistemik, dan melalui mediator biokimia seperti LPS, PGE2,Interleukin 1-B, Tumor nekrosis faktor dan interleukin-6,mengaktifkan kontraksi uterus sehingga menyebabkan KPD ataupersalinan prematur tanpa KPD. Kejadian persalinan prematurpada ibu hamil dengan periodontitis meningkat 7 kalidibandingkan dengan ibu hamil tanpa periodontitis 48

6.7 Penyakit infeksi sistemik lainBerbagai penyakit infeksi sistemik pada ibu hamil dapat

mencetuskan persalinan prematur melalui respons ibu danrespons fetus terhadap eksotoksin dan endotoksin yangdiproduksi oleh mikroorganisme patogen. Infeksi sistemik yangsering dihubungkan dengan persalinan prematur yaknipielonefritis, tifoid, dan malaria.

23

7. Faktor Genetik49,50

Mekanisme persalinan prematur sampai saat ini belumdiketahui pasti. Saat ini dikenal empat jalur yang akanmemicu persalinan prematur yakni melalui rangkaian:- Respons inflamasi - Keseimbangan Hormonal - Respons terhadap stres- Faktor fetus

Karena ketidak-jelasan mekanisme persalinan, diupayakanuntuk mencari penyebab persalinan prematur melaluipendekatan genetik. Terdapat beberapa bukti predisposisigenetik dan eksistensi interaksi gen-lingkungan yangberhubungan dengan persalinan prematur, demikian jugaterdapat beberapa bukti adanya pengaruh familial danintergenerasional terhadap persalinan prematur. Sejalandengan kemajuan-kemajuan terkini di bidang genetika manusiadan biologi molekuler, penilaian kontribusi genetik terhadappenyakit manusia telah berkembang dari cara tidak langsungyang didasarkan pada riwayat keluarga sampai penelitianlangsung genotip individual pada lokus tertentu.

Gen yang berpotensi untuk persalinan prematur antara laindari :51

- Inflammatory pathway: Colony stimulating factor (CSF 1,2,3) denganreseptornya, IFNGR1 (interferon gamma receptor 1), Interleukin(1α,β; 2α,β; 4,5, 6, 8, 10, 11, 12α, 13, 15, 17,18, LT(Lymphotoxin α, β); Nitric oxide synthase, TNFα; γ Interferon;Neurotrophin, TLR (Toll-like receptor); MCP (Monocyt Chemoattractantprotein); CDA08; Macrophag Inflammatory protein, Prolactin &reseptornya, TGFβ; PTAF (Platelet activating factor) dan PTAFR sertaGNB (Guanine nucleotide binding protein).

- Uteroplacental pathway: F2, F5 (Coagulation factor-2, 5); PROC(Protein C); β2AR (Adrenergic receptor); VEGF; AGT(angiotensinogen); APOE (Apolipoprotein E); MTHFR(Methylenetetrahydrofolate reductase); MTR (Methylenetetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase).

- Endocrine pathway: ACTH (adenocorticotropin); CRH; CRHR1,2; CRHBP;ESR (Estrogen receptor) 1,2; BDNF (Brain derived neurotropic factor);DRD2 (Dopamine receptor D2); PGR (Progesteron Receptor).

24

- Uterine contraction: PTGER (Prostaglandin E Receptor)2,3,PTGES(PTGESynthase); PTGFR; COX-1; COX-2 OXT; OXTR (Oxytocinreceptor); MMP (Matrix metallo-proteinase)-1,2,3,8,9; RLN(Relaxin)1,2,3.

- Metabolic pathway: GSTT1 (Glutathione S Transferase θ); OPRM1(Opiodoid receptor,mu 1); NAT1,2 (N-acetyltransferase); CYP(Cytochrome P450) 1A1, 2A6, 2D6, 2E1; Hsp-70 (Heat shockprotein); ADH (Alcohol dehydrogenase 1A,1B,1C); ALDH2 (aldehydedehydrogenase).

PENCEGAHAN:

Setelah kita mengetahui begitu banyak faktor yang berhubungandengan kejadian persalinan prematur apa yang dapat kitalakukan untuk menanggulanginya, baik sebagai petugaskesehatan, pendidik, anggota masyarakat dan anggota keluarga?

Di Negara maju telah terbukti upaya pencegahan menurunkanangka persalinan prematur sampai mereka mencapai angka yangstabil bertahun-tahun, karena itu upaya lain yaknipenanggulangan bayi prematur ditingkatkan. Di Negara-negarayang sedang berkembang termasuk Indonesia masih banyak faktor-faktor penyebab yang mungkin dirubah, diintervensi ataudihilangkan, dan upaya itu yang paling mungkin kita lakukankarena menanggulangi akibat persalinan prematur (mengurus bayiprematur) akan jauh lebih sulit dan lebih mahal serta hanyadapat dinikmati oleh sebagian kecil masyarakat bersosio-ekonomi tinggi.

Upaya yang telah dilakukan di Indonesia selama ini antaralain adalah deteksi dan pengelolaan kehamilan risiko tinggi,pencegahan anemi dengan pemberian zat besi dan perbaikan gizi,namun semua ini belum dapat menurunkan kejadian persalinanprematur. Melihat banyaknya faktor risiko tentu saja upayayang sudah dilakukan belum cukup, masih banyak hal lain yangharus kita perbuat. Tujuan utama adalah mencegah terjadinyapersalinan prematur, karena bila persalinan telah berlangsungakan sulit untuk mencegahnya, dan kita masih jaun darikemampuan mengelola bayi prematur. Artinya deteksi ibuberisiko tinggi sangat penting. Upaya upaya yang dapat kitalakukan adalah:

25

1.Pertama kita harus mempunyai data dasar kejadianprematuritas di Indonesia. Laporan DEPKES 2007 mengenaiProfil Kesehatan Indonesia 2005, menyatakan belum ada angkaresmi kejadian prematuritas di Indonesia, data yang adahanya tentang BBLR, yang terbaur antara bayi matur denganpertumbuhan janin terhambat dengan bayi yang benar-benarlahir kurang bulan.

Langkah awal yang dapat kita mulai adalahmenyebarluaskan pentingnya pencatatan persalinan prematur diinstitusi, rumah sakit, rumah sakit jejaring, puskesmas,posyandu, praktek dokter, praktek bidan, kecamatan, apabilaitu dapat dilakukan setidaknya data yang mendekati akandapat diperoleh. Dalam hal ini organisasi profesi sepertiPOGI (Perkumpulan Obstetri Ginekologi Indonesia), HimpunanKedokteran Feto Maternal Indonesia, PERINASIA (PerkumpulanPerinatologi Indonesia), IDI (Ikatan Dokter Indonesia) danIBI (Ikatan Bidan Indonesia) dapat sangat membantupelaksanaannnya. Dari data dasar yang didapat, akan dapatditelusuri setidaknya daerah mana yang angka kejadianpersalinan prematurnya paling tinggi dan dapat diamati,diteliti faktor2 apa yang terkait dan dapat dilakukanintervensi.

2. Mempersiapkan ibu untuk mendapatkan kehamilan yang baikdan dinginkan. Meskipun hal ini terkait dengan banyakfaktor dan keadaan lingkungan, kita dapat mulai darisekitar kita, anak-anak kita, murid-murid, tetangga,teman sekerja, pekerja kita; dengan cara menginformasikandari ibu yang sehat akan didapatkan janin yang sehat,kapan usia ibu sebaiknya hamil, menunda usia kehamilandengan cara kontrasepsi apabila perkawinan usia mudasulit dihindari karena aspek budaya. Sebaliknya kadangperlu seorang wanita dibangunkan dari kenyamanannyabekerja yang membuat ia lupa bahwa ia belum hamil ataubaru mempunyai satu anak karena mengejar kedudukan dalampekerjaannya (untuk mencegah jangan sampai baru inginhamil lagi pada usia yang “tua” untuk hamil (> 35 tahun).

Persiapan lainnya adalah mempersiapkan berat badansebelum hamil, jangan terlalu kurus dan turunkan dahuluberat badan bila terdapat obesitas.

Kesehatan umum harus diperhatikan, apabila seorangwanita sedang dalam pengobatan untuk penyakit menahun,

26

pastikan ia mengikuti kontrasepsi dulu sampai betul-betulsiap untuk hamil, terutama ibu dengan TB (tuberculosis),anjurkan berobat yang patuh dan benar sambil berikanmetode kontrasepsi yang nyaman untuk tiap individu.Pastikan ibu dengan penyakit berat yang membahayakandirinya jangan hamil (misalnya : ibu dengan payahjantung, penyakit ginjal berat ).

3.Menyebarluaskan “keistimewaan” kehamilan pada seluruhlapisan masyarakat, para suami, keluarga, rekan sekerja,para atasan, pembuat kebijakan sampai pemerintahan. Masihbanyak mereka yang “belum sadar” bahwa dari rahim seorangibu lah generasi bangsa ditentukan, maka hargailah masa yangseyogyanya hanya dialami dua atau tiga kali saja dalam kurunkehidupan wanita yang normal. Mereka harus lebihmemperhatikan kebutuhan istrinya, bawahannya, pekerjanya,rekan sekerjanya yang sedang hamil, baik mengenai kebutuhangizi, nutrisi, lingkungan yang baik bebas asap rokok, suportmental, mengurangi beban pekerjaan fisik dan mengurangistres psikis.

Menginformasikan pada masyarakat melalui multimediafaktor-faktor risiko ini sehingga mereka dapatmengantisipasi sesuai dengan kemampuannya masing-masing.Guru yang biasa mengajar berdiri berjam-jam dapat disediakantempat duduk selama mengajar, ibu hamil dengan pekerjaanfisik yang berat dapat dipindah-posisikan atau dicutikanbila pekerjaannya membuat stres. Perusahaan-perusahaan yangmempunyai karyawan sedang hamil memberi kesempatan untuk ibuhamil berisiko tinggi untuk mendapat keringanan yang sesuaidengan kebutuhannya masing-masing. POGI membuat leafletmurah berisi informasi dan upaya pencegahan yang seragam dandisebar-luaskan pada seluruh anggotanya untuk dapatdiberikan sebagai servis pada ibu-ibu hamil.

4.Memfasilitasi sedikitnya seorang ibu hamil mendapat 4 kalipelayanan pemeriksaan kehamilan berkualitas. Pendataan ibuhamil dari golongan miskin dan memberikan kartu pemeriksaankehamilan gratis bagi semua ibu hamil akan jauh lebihbermanfaat daripada member kartu askeskin bagi sebagianmasyarakat miskin yang sudah tidak viable karena penyakittumor ganas atau stadium akhir.

27

5. Upaya sederhana dapat diberikan oleh semua petugas kesehatanpada ibu hamil berisiko tinggi untuk persalinan prematurberupa:- Istirahat 2 kali 1 jam dalam sehari diantara kesibukankerja ibu hamil

- Hidrasi, minum sehari 8–10 gelas (sekitar 2 liter)- Kurangi beban kerja fisik- Kurangi stres- Perbaiki gizi ibu hamil, lengkapi dengan vitamin danmineral yang dibutuhkan

- Bawa ke dokter apabila diduga terdapat penyakit penyerta- Cari penyakit infeksi terutama infeksi saluran kemih dangenital dan obati.

6.Semua petugas kesehatan tidak boleh menganggap remeh ataumengabaikan keputihan dalam kehamilan. Jangan menunggu ibumengeluhkannya, periksalah saat pertama kali ibu datanguntuk pemeriksaan kehamilan. Sediakan bahan-bahan sederhanayang dapat dipakai untuk memisahkan tiga besar jeniskeputihan yakni:- Kertas pemeriksaan pH (Lakmus yang dapat mendeteksi pHcairan vagina dengan perubahan nspektrum warna antara 3,5–6). Dengan pinset secarik kertas lakmus dapat ditempelkanpada dinding lateral vagina dan dicocokan pHnya.

- Larutan KOH 10%, dapat diteteskan apabila ada kecurigaanBacterial Vaginosis, dua tetes KOH 10% pada speculum yangberisi sekret vagina akan memberikan bau amin yang khas.(Amine test)

- Larutan H2O2 yang bila diteteskan pada sekret vaginadengan trikomononiasis akan memberikan cairan yangberbusa.Terapi BV adalah metronidazol 500 mg b.i.d. selama 7-10hari, atau klindamisin 300 mg b.i.d. selama 7–10 hari.

7. Meningkatkan peran serta dokter umum dalam penanganan ibuhamil, baik dalam kegiatan pemeriksaan ibu hamil,pengelolaan risiko tinggi dan pertolongan persalinan.Meskipun risk approach tidak diutamakan dan paradigma barusemua ibu hamil berisiko disebarluaskan; yang penting padapersalinan prematur adalah pencegahannya. PelayananKesehatan Ibu dan Anak di Puskesmas masih sering dilakukanoleh bidan. Seorang dokter umum akan jauh lebih berkompeten

28

dalam pemeriksaan kehamilan, penyaringan risiko, pencegahanpersalinan prematur bahkan pertolongan persalinan. Ajakanyang serius dari dokter spesialis obstetri dan POGI agardokter umum turut berperan dalam pelayanan KIA sesuai dengankompetensinya dalam KIPDI.

Untuk mengenal dan mendeteksi serta melakukan intervensipencegahan dimulai dengan hal-hal sederhana seperti KIE(Komunikasi, Informasi dan Edukasi) pada ibu hamil berisikotinggi terhadap persalinan prematur secara individual akanjauh lebih baik dilakukan oleh dokter umum daripada bidan.Image masyarakat bahwa ibu bersalin harus diperiksa olehbidan harus diubah, dari mulai mahasiswa, calon dokter harussudah diajak, dibangkitkan semangatnya untuk berperan danbertanggung jawab terhadap pelayanan KIA. Saat mengikutipelajaran klinik selama 9 minggu di Bagian Obstetri,keinginan dan kemampuannya ditambah sehingga kompetensinyameningkat. Peningkatan peran dokter umum dalam pelayanan KIAakan merupakan terobosan dalam mengungkit kesehatan ibu dananak.

8.Mengawasi pelaksanaan cuti bagi ibu hamil dan memberikankebijaksanaan cuti lebih panjang pada ibu hamil berisikountuk persalinan prematur misalnya ibu dengan hamil kembar,ibu hamil dengan inkomptensi serviks yang harus dicutikandan berbaring sejak usia kehamilan 4 bulan dengan menjamindapat menduduki jabatannya kembali setelah persalinan. Cutiyang lebih panjang dapat diberikan misalnya denganmemberikan tambahan cuti sebanyak 12 bulan X 2 hari daricuti haid yang tidak dimanfaatkan.

9.Apabila persalinan telah terjadi, maka akan sangat sulituntuk menghentikannya. Di Negara maju petanda persalinanprematur telah banyak dipakai untuk deteksi dini seperti:- CRH (Corticotrophin Releasing Hormone) dari plasenta yangmeningkat dalam plasma ibu karena mekanisme stres,

- Perubahan keseimbangan estrogen dan progesteron yangmengawali perubahan miometrium

- Sitokin proinflamasi (seperti IL-1, TNFα, IL-6, IL-8 danRANTES/regulated on activation, normal Tcell-expressed and -secreted).

- Matriks metaloproteinase MMP-1, MMP-9 dan fibronektinjanin fFN pada serviks dan vagina pada kehamilan > 20minggu.

29

- Insuline-like growth factor-binding protein (IGFBP-1).

Di Indonesia beberapa senter pendidikan telah mulaimendeteksi persalinan prematur jauh sebelum terjadi denganmemakai penanda tersebut, meskipun masih sangat mahal,penelitian semacam ini harus terus digalakkan dan didukung.

10.Gejala awal persalinan prematur dikeluhkan ibu hamil denganberbagai variasi, seperti timbulnya kontraksi rahim yangteratur, dengan atau tanpa nyeri, nyeri pinggang yang tidakhilang dengan istirahat, nyeri perut bagian bawah sepertinyeri haid, perasaan berat yang menekan jalan lahir, ataukeluhan lainnya. Objektif yang dapat diperiksa adalahadanya kontraksi rahim yang dapat pemeriksa rasakan diatasrahim. Cara-cara sederhana untuk mengawasi adanya kontraksidapat diajarkan agar ibu segera memeriksakan dirinya,meskipun di Negara maju cara ini sudah ditinggalkan, diNegara kita masih ada tempat untuk deteksi dini. Padafasilitas kesehatan yang memadai, pemeriksaan sonografivaginal untuk mengukur panjang serviks telah dapatdilakukan dari usia kehamilan 24 minggu.

11. Apabila telah terjadi persalinan prematur maka berikanperawatan yang terbaik yang dapat diberikan. Istirahatrebah, pemberian tokolitik, kortikosteroid dan bila perluantibiotika diberikan sesuai prosedur. Pemberian injeksi17α-hydroxyprogesterone caproate terbukti menyebabkanpenurunan kejadian partus prematurus secara bermakna (OR:0,50; 95% CI: 0,3-0,85), demikian juga dengan pemberiansupositori vaginal 100 mg setiap hari pada kehamilan 24-34minggu.52 Kadang-kadang diperlukan tindakan penjahitanserviks (cerclage) yang keberhasilannya cukup tinggi.53

Apabila persalinan tidak dapat dicegah, rujukan persalinanuntuk kepentingan bayi harus dapat dilakukan ke tempatterbaik yang dapat terjangkau, bila mungkin rujuk ke tempatyang mempunyai unit fetomaternal dan unit perinatologi.

12.Di tingkat institusi, dukungan riset mengenai etiologikelahiran preterm demi memenuhi kesenjangan pengetahuanyang kritis harus dilakukan. Penelitian penelitian yangbersifat multisenter diharapkan mencakup :

30

- Karakteristik dan faktor risiko yang spesifik untuk tiapdaerah, adakah hal yang khusus pada bangsa kita mengenaifaktor risiko ini ?

- Mekanisme fisiologi dan patologi proses parturisi selamaseluruh periode kehamilan.

- Adakah peranan implantasi yang salah pada partusprematur ?

- Bagaimana mekanisme selular, endokrin dan parakrin untukmempertahankan agar uterus tidak berkontraksi ?

- Bagaimana mekanisme perubahan massa uterus tanpakontraksi dengan saat mulai aktivasi dan stimuli ?

- Apakah dasar dari perbedaan lamanya waktu persalinanantar berbagai grup etnik ?

- Apakah ada pengaruh biologis atau merupakan faktorlingkungan dan sosial saja ?

- Bagaimana peran infeksi dan regulasinya selama implantasidan parturisi

- Penyebab-penyebab genetik sederhana dan epigenetik yanglebih kompleks dari kelahiran preterm harus diteliti.

- Petanda infeksi sederhana yang dapat dikembangkan daripemeriksaan-pemeriksaan canggih yang masih dapat dipakaipada populasi Indonesia dengan biaya ringan danaplikatif.

DAFTAR PUSTAKA1. Centers for Disease Control and Prevention. (CDC) 2007.

Births: Final data for 2005. (online) Available athttp://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr56/nvsr56_06.pdf(accessed March 13rd,2008).

2. Slattery MM, Morrison JJ. Preterm delivery. Lancet 2002;360(9344):1089-97.

3. Greer I, Norman J. Preterm Labor, Managing risk in clinicalpractice.Cambridge University Press.2005.pp1-26.

4. Spong C.Y. Prediction and Prevention of RecurrentSpontaneous Preterm Birth. Obstet Gynecol 2007;110:405–15.

5. Profil Kesehatan Indonesia 2005, diterbitkan oleh DepartemenKesehatan Republik Indonesia tahun 2007.

6. Alisjahbana A, Hamzah ES, Tanuwidjaja S.1983. Final ReportV.Perinatal mortality and morbidity survey and low birthweight.

7. Krisnadi SR, The Use of Clindamycin to Reduce LBW infantrate applied to Bacterial Vaginosis, with or without Group

31

B Streptococcal Colonization dan Chlamydia trachomatisinfection. Disertation,Padjadjaran Univerity, BandungIndonesia, 2000.

8. Gorsuch RL, Key MK. Abnormalities of pregnancy as a functionof anxiety and life stress. Psychosom Med 1974; 36(4):352-62.

9. Goldenberg RL, Cliver SP, Mulvihill FX, Hickey CA, HoffinanHJ, Klerman LV, Johnson MJ. Medical, psychosocial, andbehavioral risk factors do not explain the increased riskfor low birth weight among black women. Am J Obstet Gynecol1996; 175(5): 1317-24.

10.Dole N, Savitz DA, Hertz-Picciotto 1, Siega-Riz AM, McMahonMJ, Buekens P. Maternal stress and preterm birth. Am JEpidemiol 2003; 157(1): 14-24.

11.Kristi Poerwandari.2006. Stress dalam kehidupan sehari-hari.YAYASAN PULIH, Rabu, 12 April 2006 tersedia padahttp://www.pulih.or.id/?lang=&page=self&id=113 (diakses 16Maret,2008).

12.Moutquin JM. Socio-economic and psychosocial factors in themanagement and prevention of preterm labour. Br J ObstetGynaecol 2001; 20:56-60.

13.Saurel-Cubizolles MJ, Kaminski M.. Work in pregnancy: Itsevolving relationship with perinatal outcome. Social Scienceand Medicine1986; 22(4): 431-42.

14.Savitz DA, Whelan EA, Rowland AS, Kleckner RC. Maternalemployment and reproductive risk factors. Am J Epid. 1990;132(5): 933-945.

15.Saurel-Cubizolles MJ, Zeitlin J, Lelong N, Papiernik E, DiRenzo GC, Breart G. Employment, working conditions, andpreterm birth: Results from the Europop case-control survey.Journal of Epidemiology and Community Health 2004; 58(5):395-401.

16.Newman RB, Goldenberg RL, Moawad AH, lams JD, Meis PJ, DasA, Miodovnik M, Caritis SN, Thurnau GR, Dombrowski MP,Roberts J. Occupational fatigue and preterm prematurerupture of membranes. Am J Obstet & Gynecol. 2001; 184(3):438- 46.

17.Behrman RE,Butler AS.Eds.Preterm Birth. Causes, Consequencesand Prevention. Committee on Understanding Premature Birthand Assuring Healthy Outcomes Board on Health SciencesPolicy. Institute of Medicine of National Academies. TheNational Academies Press. Washington.2006.

32

18.Cnattingius S. The epidemiology of smoking during pregnancy:Smoking prevalence, maternal characteristics, and pregnancyoutcomes. Nicotine & Tobacco Research. 2004;. 6(Suppl. 2): S125-S 140.

19.Niina Jaakkola. Passive Smoking During Pregnancy and EarlyChildhood Occurrence, Determinants, Health Effects andPrevention. Academic Disertation. Department of PublicHealth University of Helsinki,October 11th, 2002.

20.Parazzini F, Chatenoud L, Surace M, Tozzi L, Salerio B,Bettoni G, Benzi G.. Moderate alcohol drinking and risk ofpreterm. birth. European Journal of Clinical Nutrition 2003;57(10): 1345-9

21.Goldenberg RL, lams JD, Mercer BM, Meis PJ, Moawad AH,Copper RL, Das A, Thom E, Johnson F, McNellis D, MiodovnikM, Van Dorsten JP, Caritis SN, Thumau GR, Bottoms SF. Thepreterm prediction study: The value of now vs standard riskfactors in predicting early and all spontaneous pretermbirths. Am J Pub Health. 1998; 88(2 ): 233- 8.

22.Hendler I, Goldenberg RL, Mercer BM, Iams JD, Meis PJ,Moawad AH, MacPherson CA, Caritis SN, Miodovnik M, MenardKM, Thumau GR, Sorokin Y. The Preterm Prediction study:Association between matemal body mass index and spontaneousand indicated preterrn birth. Am J Obstet Gynecol. 2005;Vol. 192(3): 882-6.

23.Honest H, Bachmann LM, Ngai C, Gupta JK, Kleijnen J, KhanKS. The accuracy of maternal anthropometry measurements aspredictor for spontaneous preterm birth--a systematicreview. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005; 119(1):11-20.

24.Berkowitz GS, Papiernik E. Epidemiology of preterm birth.Epid Rev 1993.15(2): 414-443.

25.Schieve LA, Cogswell ME, Scanlon KS, Perry G, Ferre C,Blackmore-Prince C, Yu SM, Rosenberg D. Prepregnancy bodymass index and pregnancy weight gain: Associations withpreterm delivery. Obstet Gynecol . 2000; 96(2): 194-200

26.Villar J, Merialdi M, Gulmezoglu AM, Abalos E, Carroli G,Kulier R, De Oni M.. Nutritional interventions duringpregnancy for the prevention or treatment of maternalmorbidity and preterm delivery: An overview of randomizedcontrolled trials. Journal of Nutrition. 2003; 133(5 SUPPL.1): 1606S- 25S.

33

27.Siega-Riz AM, Savitz DA, Zeisel SH, Thorp JM, Herring A.Second trimester folate status and preterm birth. Am JObstet & Gynecol. 2004; 191: 1851-7.

28.Shaw GM. Strenuous Work, Nutrition and Adverse PregnancyOutcomes: A Brief Review. J Nutr. 2003;133(5): 1718S-21S.

29.Siega-Riz AM, Promislow JH, Savitz DA, Thorp JM Jr, McDonaldT. Vitamin C intake and the risk of preterm delivery. Am JObstet & Gynecol. 2003;189:519-25.

30.Merialdi M, Carroli G, Villar J, Abalos E, Gulmezoglu AM,Kulier R, De Onis M. Nutritional interventions duringpregnancy for the prevention or treatment of impaired fetalgrowth: An overview of randomized controlled trials. Journalof Nutrition 133(5 SUPPL. 1) . 2003: 1626S - 31S.

31.Olsen SF, Secher NJ. Low consumption of seafood in earlypregnancy as a risk factor for preterm delivery: prospectivecohort study. Br Med J. 2002.324:1-5

32.Olsen SF. 1993. Consumption of marine n-3 fatty acids duringpregnancy as a possible determinant of birth weight. Areview of current epiderniologic evidence. Epidemiol Rev.15:399-413.

33.Read JS, Klebanoff MA. Sexual intercourse during pregnancyand preterm delivery: Effects of vaginal microorganisms. AmJ Obstet and Gynecol. 1993. 168(2): 514-9.

34.Sayle AE, Savitz DA, Williams JF. Accuracy of reporting ofsexual activity during late pregnancy. Paed and Peri Epid.2003; 17(2): 143-147.

35.Bruce FC, Kendrick JS 1, Kieke BAJrl, Jagielski S2, JoshiR2, Tolsma DD2. Is Vaginal Douching Associated with PretermDelivery? Epid 2002; 13(3): 328-333.

36.Iams JD. Abnormal cervical competence. In: Creasy RK, ResnikR, Iams JD, eds. Maternal-fetal medicine. 5th

ed.Philadelphia: Saunders;2004.p.603-22.37.Smith GC, Pell JP, Dobbie R. Interpregnancy interval and

risk of preterm birth and neonatal death: retrospectivecohort study. Bmj. . 2003; 327:9.

38.Eschenbach DA, Hillier S, Critchlow C, Stevens C, DeRouen T,Holmes KK. Diagnosis and clinical manifestation of bacterialvaginosis. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 819-23.

39.Gravett MG, Nelson HP, DeRouen T, Critchlow C, EschenbachDA, Holmes KK. Independent associations of bacterialvaginosis dan Chlamydia trachomatis infection with adversepregnancy outcome. JAMA 1986; 256: 1899-1903.

34

40.McGregor JA, French JI, Parker R, et al. Prevention ofpremature birth by screening dan treatment for commongenital tract infections: results of a prospectivecontrolled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995;173:157-67.

41.Nejad VM, Shafaie S. The Association of Bacterial Vaginosisand Preterm Labor. JPMA 2008; 58:104-28.

42.Edwards MS, Baker CJ. Streptococcus agalactiae ( Group B Streptococcus) in Mandell GL, Bennett JE , Dolin R Eds. Principles and Practice of infectious diseases. 4th Ed.Churchill Livingstone, NewYork; 1995; 180:1835-45.

43.McDonald, H., R. Vigneswaran, and J. A. O’Loughlin. Group B Streptococcal colonization and preterm labor. Aust. N. Z. J.Obstet. Gynaecol. 1989; 29:291–3.

44.Gravett MG, Nelson HP, DeRouen R, Critchlow C, Eschenbach DA, Holmes KK. Independent association of bacterial vaginosis and Chlamydia trachomatis infection with adverse pregnancy outcome. JAMA. 1986; 256:1899-903.

45.Romero R, Erez O, Espinoza J. Intrauterine infection,preterm labor, and cytokines. J Soc Gynecol Investig. 2005;12463-5.46.Cram LF, Zapata MI, Toy EC. Baker B, Christus.Genitourinary Infections and Their Association with PretermLabor. Am Fam Physician 2002;65:241-8. 47.Offenbacher S, Lieff S, Boggess KA, Murtha AP, Madianos PN,

Champagne CM, McKaig RG, Jared HL, Mauriello SM, Auten Jr.RL, Herbert WN, Beck JD. Materna periodontitis andprematurity. Part 1: Obstetric outcome of prematurity andgrowth restriction. Annals of periodont 2001; 6(1): 164-174

48.Tucker R. Periodontitis ang pregnancy. J Soc PromHealth.2006;126:24-7.

49.Kalish RB, Vardhana S, Gupta M, Perni SC, Witkin SS.Interleukin-4 and -10 Gene Polymorphisms and SpontaneousPreterm Birth in Multifetal Gestations. Am J ObstetGynecol. 2004;190:702-6.

50.Kristin Peterson Oehlke .Genetics, genomic, preterm laborand birth.The Minnesota Department of Health. 2004.

51.Engel SAM, Erichsen HC, Savitz DA, Thorp J, Chanock SJ,Olshan AF. Risk of spontaneous preterm birth is associatedwith common proinflammatory cytokine polymorphisms. Epid.2005;16(4): 469-77.

52.Meis PJ. 17 Hydroxyprogesterone for the prevention ofpreterm delivery. Obstet & Gynecol. 2005; 105(5): 1128-35.

35

53.Sakai M, Shiozaki A, Tabata M, Sasaki Y, Yoneda S, Arai T,Kato K, Yamakawa Y, Saito S. Evaluation of effectiveness ofprophylactic cerclage of a short cervix according tointerleukin-8 in cervical mucus. Am J Obstet Gynecol.2006; 194(1): 14-19.

36

37