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作者 : 李庆平 单位 : 南京医科大学
第三章
治疗药物监测和给药个体化
目录第一节 治疗药物监测
第二节 给药个体化
第三节 群体药动学
重点难点
熟悉
了解
掌握掌握治疗药物监测的概念。掌握TDM的临床指征;掌握常规需要进行TDM的药物种类。
熟悉TDM的流程和取样时间。熟悉根据半衰期和治疗窗设计给药剂量和给药间隔的方法。熟悉利用血药浓度调整给药方案的常用方法。
了解群体药动学的概念和常用的数据分析方法。
治疗药物监测
第一节
在治疗的同时,定期监测血液或其他体液中的药物浓度,分析药动学过程,调整给药方
案,使用药个体化。
临床药理学(第6版)
• TDM是在药动学原理的指导下,应用灵敏快速的分析技术,测定血液中或其他体液中药
物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性间的关系,进而设计或调整给药方案。
• 临床上同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效,而达到同样疗效所需要的药物
剂量在患者个体间也存在明显的差异。
• 血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性 。
临床药理学(第6版)
依那普利血药浓度与ACE抑制率的关系
临床药理学(第6版)
TDM的临床指征
• 在临床上,并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。
• 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时,就不必进行
血药浓度监测。
• 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。
临床药理学(第6版)
• 患者使用了适合其病症的最佳药物但疗效不佳或出现毒副反应。
• 药效不易于判断。
• 血药浓度-药效间的关系与病情相吻合。
• 药动学参数因患者内在的变异或其他因素干扰而不可预测。
• 血药浓度测定的结果将可显著改变临床决策。
• 疗程较长,患者在治疗期间可受益于TDM。
以下情况需作TDM
临床药理学(第6版)
• 血药浓度与药效学关系密切者。
• 治疗指数低、毒性反应强者。
如地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等。
• 有效治疗浓度明确者。
• 具非线性动力学特性者。
如苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等。
• 毒性反应与疾病症状难区分者(如地高辛)。
需进行TDM的药物
临床药理学(第6版)
• 防治慢性疾病难以判断疗效者。
茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等。
• 治疗失败会带来严重后果者。
• 患有心、肝、肾和胃肠道疾患,明显影响药物体内过程者。
• 必须确定用药依从性者。
需进行TDM的药物
临床药理学(第6版)
需进行TDM的药物
• 强心苷类
• 抗心律失常药
• 抗癫痫药
• 三环类抗抑郁药
• 抗躁狂药
• 抗哮喘药
• 氨基苷类抗生素等
• 抗肿瘤药
• 免疫抑制剂
• 抗风湿药
临床药理学(第6版)
TDM流程
提出申请
取样
测定
数据处理
结果的解释
临床药理学(第6版)
血药浓度随时间变化的规律(单次给药)
血药浓度
时间
Cmax MTC
MEC
临床药理学(第6版)
血药浓度随时间变化的规律(连续给药)
临床药理学(第6版)
• 调整前后均应在Css采血。
• 一般在稳态后给药前(偏谷浓度)。
• 怀疑剂量偏低:Css-min采血。
• 怀疑出现毒性反应:Css-max采血。
• 对t1/2长或缓释制剂,两次给药间隔任何时候均可采血。
取样时间
临床药理学(第6版)
• 光谱法 费用低廉、易于推广,但灵敏度低、专一性较差。
• 色谱法 分离度好、灵敏度高、专属性强,但样品处理较为复杂,耗时较长;气质联用
(GC/MS)和液质联用(LC/MS)则兼有色谱的分离能力强和质谱灵敏度高的优势。
• 免疫法 灵敏度高,所需样品量少、操作方便,但仅限于检测具有完全抗原或半抗原性
质的药物,其中放免法具有放射性污染等弊端。
• 毛细管电泳法 操作简单、精确度高、分析速度快,可同时检测生物样品中多种药物、
代谢物和手性药物的浓度。
常用血药浓度检测方法
临床药理学(第6版)
• 原型药物
• 游离药物
• 活性或毒性代谢产物
• 对映体
检测内容
临床药理学(第6版)
• 血药浓度是否在安全窗范围内。
• 与给药方案和给药量的关系。
• 患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响。
结果分析
临床药理学(第6版)
部分药物的血清药物浓度安全有效范围
名称 浓度范围 名称 浓度范围
洋地黄毒苷 14~30μg/L 普鲁卡因胺 4~8mg/L
地高辛 0.9~2μg/L 普萘洛尔 20~50μg/L
苯妥英钠 10~20mg/L 安 定 0.5~2.5μg/L
扑米酮 10~20mg/L 格鲁米特 0.2mg/L
苯巴比妥 10~20mg/L 甲丙氨酯 10mg/L
酰胺咪嗪 3~8mg/L 甲喹酮 5mg/L
乙琥胺 30~50mL/l 奎尼丁 2~5mg/L
利多卡因 1.5~4mg/L 磺胺嘧啶 80~150mg/L
去甲替林 50~140μg/L 磺胺异 唑 90~100mg/L
茶 碱 10~20mg/L 水杨酸盐 150~300mg/L
甲苯磺丁脲 53~96mg/L 丙咪嗪 50~160μg/L
临床药理学(第6版)
给药个体化
第二节
借助TDM手段,通过测定体液中的药物浓度,计算出药动学参数,然后设计出针对患
者个人的给药方案 ,包括:
①给药剂量和剂型;
②给药间隔;
③预期达到的血药浓度;
④药物过量中毒的救治方法等。
个体化给药方案设计
临床药理学(第6版)
以治疗窗作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据
影响因素:
• 患者的年龄、体重与身高;
• 合并用药;
• 剂量、服药时间和采血时间;
• 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量;
• 患者的依从性等。
影响血药浓度的因素
临床药理学(第6版)
给药个体化的步骤
步骤
• 治疗决策
• 处方
• 初剂量设计
• 调剂
• 投药
• 观察
• 血药浓度监测
• 药动学处理
• 调整给药方案
参与者
医师/临床药师
医师/临床药师
医师/临床药师
药师
护师/药师
医师/临床药师/护师
临床药师/检验师
临床药师/医师
医师/临床药师
临床药理学(第6版)
给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内
• 确定剂量(负荷剂量与维持剂量)。
• 确定给药间隔。
根据血药浓度制定与调整给药方案
临床药理学(第6版)
• 首剂加倍:
大多数抗菌药物或τ≈ t1/2的药物。
• 静滴前静推第一个t1/2 给药量的1.44倍。
• 其他方法:
Dl=Vd×预期血药浓度
(初次用药)
Dl=Vd×预期血药浓度-原有血药浓度
(正在用药)
给药方案设计-设计负荷剂量
临床药理学(第6版)
给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内
• 维持剂量((DM):反复用药体内药物蓄积达到稳态浓度后,摄入量等于消除
量,此时摄入量即为DM 。
• 负荷剂量(DL):要迅速达到治疗有效浓度,必须增加初始用药剂量,为维持
剂量与给药间隔末体内残留量之和。
根据血药浓度制定与调整给药方案
临床药理学(第6版)
• 峰-谷浓度法• 稳态一点法• 重复一点法• Bayesian反馈法
利用血药浓度调整给药方案
临床药理学(第6版)
临床药理学(第6版)
给药方案调整:峰-谷浓度法
不变 不变
减少或不变 延长
增加 延长
增加或不变 缩短
减少 缩短
减少 不变
增加 不变
不变或增加 延长
不变或减少 缩短
预期 预期
高 高
低 高
低 低
高 低
高 预期
低 预期
预期 高
预期 低
建议调整方案
剂量 给药间隔
血药浓度测定结果与预期血药浓度比较
峰浓度 谷浓度
给药方案调整:稳态一点法
• 条件:血药浓度与剂量成线性关系。
• 采血时间:达Css后,给药前(偏谷浓度)。
• 方法:根据目标浓度与实测浓度之比,调
整给药方案。
D´= D ×
例:茶碱治疗哮喘,若100mg,每8小时 1次(t1/2=7.7h),两天后测偏谷浓度为4.2μg/ml,
应调整为190(200)mg,每8小时 1次。
C’C
D´校正剂量C´目标浓度
临床药理学(第6版)
临床药理学(第6版)
给药方案调整:重复一点法
• 两次给药,每次给药后在消除相同一时间采血一次,准确测血药浓度,求算Ke和Vd
Ke =ln
C1
C2-C1
τ
Vd =De-kτ
C1
C:血药浓度值D:实验剂量τ:给药间隔时间
如:D为100mg, τ为6h, C1和C2分别为1.65和2.5μg/ml,求得Ke为0.111/h, Vd为31.14L
给药方案调整: NONMEN-Bayes法
• 以群体药动学参数为基础,取群体中个体患者1~4(2)点血药浓度进行参数估计,以
此设计给药方案。
• 每个体均取较早和较晚各一个点。
• 省时、经济、准确。
• 在样本数足够大时,个体参数可反馈和修改群体参数。
临床药理学(第6版)
临床药理学(第6版)
给药方案设计: NONMEN-Bayes法
零散数据
群体数据库
NONMEN程序
群体药动学参数
Bayes参数估计
个体药动学参数
个体给药方案设计
τ 的确定——根据半衰期
• 一般按t1/2
• 半衰期特短:
τ > t1/2 峰谷差异较大,需注意毒性反应。
后效应(如普萘洛尔、麦角胺)与抗菌后效应。
• 半衰期特长:
将总剂量分次服用,一天一次为宜。
给药方案设计-确定给药间隔
临床药理学(第6版)
τ 的确定——根据治疗窗
例如:
血药浓度范围为10~20 μg/ml, τ 应≤半衰期
血药浓度范围为2~20 μg/ml, τ 应≈3个半衰期
给药方案设计-确定给药间隔
临床药理学(第6版)
给药方案调整-肾衰时的调整
肾衰者药物的Ke和t1/2增大,易蓄积中毒
• Ke 的修正
K´=K〔(Clcr肾衰/Clcr正常-1)×药尿排泄分数〕
• Clcr(肌酐清除率)的测定
• 收集患者24小时尿测定
• Cockroft-Gault公式
Clcr,m=(140-年龄)×体重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)
Clcr,f= Clcr,m×0.9或= Clcr,m- Clcr,m×15%
临床药理学(第6版)
群体药动学
第三节
群体药动学的方法学
群体药动学分析的依据
• 群体典型值:其中群体值指药动学参数的平均值,典型值为有代表性的、能表征群体特
征(或某一亚群特征)的参数 。
• 固定效应(确定性变异): 指个体的生理和病理因素,对药物体内过程的影响 。
• 随机效应:包括个体间变异和个体自身变异。
临床药理学(第6版)
群体药动学的方法学
数据的收集与整理
• 动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成。
• 人口学数据即影响因素数据,如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、
疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等。
临床药理学(第6版)
群体药动学的方法学
数据分析方法
非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model, NONMEM)程序法。
临床药理学(第6版)
群体药动学在治疗药物监测中的应用
• 应用于治疗药物监测
• 优化个体化给药方案
通过反馈修正,可快速、准确地获得个体药动学参数。
尤其适用于老年人、新生儿、儿童、孕妇和危重病情等特殊患者的给药个体化。
临床药理学(第6版)
本章小结
治疗药物监测(TDM)是在药动学原理的指导下,应用灵敏快速的分析技术,
测定血液中或其他体液中药物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性间的关系,进而设
计或调整给药方案。临床上应用于缺乏明确临床指征的药物,尤其是有效血药浓度
范围狭窄、血药浓度个体差异大、疗效难以判断或出现毒性反应等情况下。
针对不同患者个性化用药即给药个体化,需针对性地确定给药剂量、剂型、给
药间隔、预期达到的血药浓度、以及药物过量中毒的救治方法等。
群体药动学是将药动学基本原理与统计学相结合的方法,有助于治疗药物监测
和给药个体化的实施。
谢谢观看