1. Vorlesung SS07Computational Chemistry1 Inhalt der Vorlesung Computational Chemistry Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden Moleküleigenschaften,

1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 1

Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“

Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden

→ Moleküleigenschaften, im Besonderen: Methoden

• Struktur: die Molekülgeometrie Kraftfelder

welche Gestalt haben Moleküle ? Molekülmechanik (MM)

Quantenmechanik (QM)

• zeitliche Bewegung von Molekülen Moleküldynamik (MD)

welche Konformation kommt wann und wie oft vor ?

• Konformationsraum von Molekülen Energieminimierung

welche Anordnung der Atome ist sinnvoll ?


Was diese Vorlesung nicht behandelt

• Docking

• Drug Design

Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für

den Masterstudiengang

Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie:

• Okettregel

• Stöchiometrie

• Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der

Thermodynamik)


Was ist Computational Chemistry?

Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von

theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik.

Der Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry ist, mittels numerischer

Rechnungen Antworten auf chemische Probleme zu finden.

→ Vorhersage von Moleküleigenschaften

Die Geschichte der Computational Chemistry ist entweder recht lang (wenn man

die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der

theoretischen Chemie ansieht) oder recht jung, da man erst durch die Entwicklung

moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue Rechnungen

an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann.

Computerchemiker gehörten stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten

Anforderungen an Rechenleistung. Ungefähr 2/3 der wissenschaftlich genutzten

Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik

Simulationen verwendet.


Molekülgeometrie

Bindungslängen oder

BindungsabständeHC C C

C

H

H

H

H

C C

H

H

H

H

C

O

N

H

1.54 Å = 154 pm1.09 Å

109.5°120°

1.34 Å

1.10 Å

180°

C

O

N

H

Bindungswinkel

Torsionswinkel oder

Diederwinkel


Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand

Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war

gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an

- John Pople "for his development of

computational methods in quantum chemistry"

- Walther Kohn "for his development

of the density-functional theory"

Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung

aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,

sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.


Isomere von C6H6

Einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6 die mit der Oktettregel

vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches ist das stabilste ?

Prisman DewarBenzol

Benzol


Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?

- Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...)

- Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik)

- Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …)

- Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …)

- ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …)

zur Computational Chemistry gehören ebenfalls:

- Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)

- Docking

- Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften


Häufig verwendete Methoden

Vollständig empirisch ab initio

Molekülmechanik Quantenmechanik

Neuronale Netze

Kraftfelder semiempirische MO-Methoden

density functional theory

coupled cluster

zunehmender Rechenaufwand

machbare Größe des Molekülsystems

Anzahl Atome 1.000.000 200 50 10

Zunehmende Spezialisierung

auf bestimmte Eigenschaften


Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry?

Protein-Liganden Bindung

Protein-Protein Bindung

Proteinfaltung

Docking

QSAR

...

http://www.aventis.com/

http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster

Entwicklung von Medikamenten


Überblick über den Inhalt der Vorlesung

Molekül-Mechanik

1 Einleitung

2 Strukturen, molekulare Kräfte

3 Kraftfelder und Minimierung

4 Statistische Mechanik

5 Moleküldynamik-Simulationen

6 Sampling des Konformationsraums

12 Intermolekulare Bindungen,

Berechnung von Bindungsenergien

13 Proteinfaltungssimulationen +

Zusammenfassung

Quantenchemie

7 Molekülorbital Theorie

8 Semiempirische Molekül Orbital

Theorie

9 Solvatationsmodelle

10 Chemische Reaktionen

11 Berechnung von

Moleküleigenschaften

Klausur 18. Juli 2007 9-11

Uhr


Schein

Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt

etwa 10 – 12 Übungsblätter.

Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.

An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer 50% der Punkte in den

Übungsblättern erreicht hat.

Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)

gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der

Nachklausur.

Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.

Sprechstunde: nach Vereinbarung


Übungsgruppen - Termine

Es wird bei Bedarf 2 Übungsgruppen geben

Die Übungsgruppenleiter sind

- Michael Hutter

- Denitsa Alamanova

wann haben Sie Zeit?

Gruppe 1: Wochentag / Uhrzeit

Gruppe 2: Wochentag / Uhrzeit


Literatur - QuantenchemieKopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite

http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de

Introduction to Computational Chemistry

Frank Jensen, Wiley, €54 - 62

(2 Exemplare in Info-Bibliothek)

Essentials of Computational Chemistry

Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154

“Klassiker” für Quantenchemie:

Quantum Chemistry

Ira Levine, Prentice Hall, €77

Modern Quantum Chemistry

A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15


Literatur – Molekülmechanik/Simulationen

Molecular Modeling and Simulation

Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72

(2 Exemplare in Info-Bibliothek)

Molecular Modelling. Principles and Applications

2nd ed 2001, Andrew R. Leach,

Prentice Hall, €71 – 75

(1 in Info-Bibliothek)

Computer Simulation of Liquids

M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53

Molecular Modelling für Anwender

Roland Kunz, Teubner, € 23


Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt:

o Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)

o Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)

o Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)

o innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,

freie Energie F, freie Enthalpie G

o Grundlagen der Quantentheorie (13/14)

o Schrödinger-Gleichung

o Aufbau der Atome (15)

o Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16)


Energiebegriff

System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt.

Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung.

Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer

Umgebung.

Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw.

thermischen Kontakt.

Energie: Fähigkeit, Arbeit zu leisten.

Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine

Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu.

Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab.

Welche Energieformen kennen Sie?


Der Erste Hauptsatz

„Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“

Es funktioniert ähnlich wie eine Bank.

Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen

auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit immer die

gleiche, unabhängig von der angewandten Methode.

Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und

Endzustand ab.

wad = UE – UA

U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion.


Newton‘sche Gesetze

2. Gesetz Die Beschleunigung ist dem Verhältnis von Kraft und Masse

proportional: F = m ∙ a

3. Gesetz: Actio = Reactio

Fg = m ∙ g

„There is no gravity, earth sucks“


Das mikrokanonische Ensemble

potentielle Energie:

gegeben Gesamtenergie E0 kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie

U(r)

rr0

2

02

1rrDU

Gegeben ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V.

In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die

Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble

Bsp. harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen

Potential


Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch.

Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant.

Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise:

Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen

Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.

Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen

Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das

Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem.

Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad

unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl

an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E.

Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist

die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung

aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ...

betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände.

Das kanonische Ensemble


Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen Konformationssampling des Moleküls

(elektronisch) angeregte Zustände

Einfluß des Lösungsmittels (Solvatationseffekte)

Was muß man dazu wissen:

- Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls?

- Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)?

- Dynamik von Konformationsübergängen?

- Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls

sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie).

Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit

hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr

problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren.


Appetizer: das grün fluoreszierende Protein

Die Alge Aequorea victoria enthält ein Protein, das

sogenannte grün fluoreszierende Protein, das für ihre

grüne Fluoreszenz verantwortlich ist.

Dieses Protein absorbiert das von einem anderen Protein,

XYZ emittierte blaue Licht, und emittiert grünes Licht.

Dreidimensionale Struktur von GFP.

Für die Fluoreszenz verantwortlich ist das kleine

aromatische Ringsystem in seiner Mitte.


Energielevels eines AtomsHöchstes unbesetztes Molekülorbital Niedrigstes unbesetztes Molekülorbital

Helms, Winstead, Langhoff, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 506, 179 (2000)

Bei Lichtanregung (Absorption eines Photons)

wird ein Elektron aus dem HOMO in das

LUMO angeregt (vereinfachte Darstellung,

HOMO LUMO Übergang macht 90% der

Anregung aus).

Später wird ein Photon emittiert. Seine

Wellenlänge (Energie) entspricht der Energie-

differenz von angeregtem Zustand und

Grundzustand.


taken from Brejc et al. PNAS 94, 2306 (1997)

GFP: Equilibrium A I B


11

Simulation of proton shuttle in GFP

Simulation with

ARGOS + QHOP-

MD, AMBER95

force field.

GFP in small water

box (ca. 16.000

atoms) – equili-

brated coordinates

from Helms et al.

(1999).

Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)

Time scale of forward proton shuttle A* I* ca. 10 ps (Chattoraj, Boxer 1996).


Was muß ich für solche Rechnungen wissen?

In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen?

Elektronenstrukturrechnungen

Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung.

Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw.

Von Atomorbitalen dar.

Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so,

daß die Gesamtenergie minimal wird.

Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und

Atomkernen.

→ Schrödinger Gleichung und Näherungsverfahren ab Vorlesung 6


Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen

Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können

für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden!

Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert

werden!

Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von

Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National

Laboratory.

„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain

wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include

radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other

dangerous and hazardous substances.“ http://www.pnl.gov/tws/

Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,

beispielsweise für die Löslichkeiten von

Uran-Verbindungen wie UF6 Computational Chemistry!


Molekül-Mechanik (I)

• Für (hinreichend) stabile Moleküle, v.a. große und sehr große Systeme

werden Kraftfeldbasierte Methoden eingesetzt.

Protein: etwa 1000 bis 100.000 Atome

Membranausschnitt: >100.000 Atome

→ entsprechend viele Freiheitsgrade und numerischer Aufwand

Deshalb nur “einfache” physikalische Beschreibung möglich

• Im Gegensatz zur Quantenmechanik werden nur die Positionen der Atomkerne betrachtet

• Bindungen zwischen den Atomen werden vom Benutzer definiert


Molekül-Mechanik (II)• Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der

Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen.

• Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemen!

• Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren

Grössen.

)(0)(6

)(

12

)(

)(

2)(0

)()(

)(

2)(0

)(

)(

2)(0

)(

4

1

cos(12

22

ijpairs ij

ji

ijpairs ij

ij

ij

ij

ijkltorsions

ijklijklijkl

ijkangles

ijkij

ijk

ijbonds

ijij

ij

ESvdWtorsbendstretch

r

qq

r

B

r

A

nk

krr

k

EEEEEE


Zusammenfassung Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.

Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der

Rechner.

Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie Molekülmechanik

Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,

oft genauer als das Experiment

bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen

gemacht werden

Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen

Methode leisten können und wo die Probleme liegen.


Darstellung chemischer Strukturen(I)

Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu Bindungen gruppiert

Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder

H C

H

H

H

HC C

H

HH

... .

..

..

..

... . . .. .

..C

H

H

H

H

HH

C C

H H


Darstellung chemischer Strukturen (II)

H N

H

H

..

... . .. H N

H

H

N

H

H

H

Hypervalente Atome kontra Oktettregel

Freie Elektronenpaare die nicht an einer Bindung beteiligt sind(lone pairs) werden der Übersichtlichkeit wegen oft nicht gezeigt

H N

H

HH N

+H

H

H H N+

O

O

O S

O

O

O O P

O

O

O

H C

O

O

+ H+

Identische Bindungslängen trotz unterschiedlicher Darstellung !→ mesomere Grenzstrukturen


Darstellung chemicher Strukturen (III)

Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen → die Ecken des Molekülgraphs

Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen abgesättigt werden.

C C C C

H

H

H

H

H

H

H

H C

CC

C

CC

H

H

HH

H

H

C

CCC

C

C

H

H

H

H

HH

HH

H

H

H

H


Darstellung chemischer Strukturen (IV)

H

C

CH3

F

Cl

Stereochemie

Keile markieren Bindungen zu Atomen die aus der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile solche die nach hinten zeigen

H

C

CH3

F

Cl

H

C

CH3Cl

F

Vier verschiende Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität


Zum Anfassen

Molekülbaukästen

Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich


Darstellung chemischer Strukturen (V)

N

CH3

N

H

OH

OH

H

Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur

Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ?


Chemische Strukturen und andere Objekte:

Isis Draw www.mdli.com

Nützliche Software (I)

Proteinstrukturen:

WebLab ViewerLite www.msi.com


Visualisierung des Outputs verschiedenster MM, MD undQM-Programme

vmd http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/

Nützliche Software (II)

Visualisierung und Kraftfeld

Ball

http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL

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1. Vorlesung SS07Computational Chemistry1 Inhalt der Vorlesung Computational Chemistry Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden Moleküleigenschaften,