15.11.2008 agesk.ppt 1

STARNUTIEZákladné pojmy, epidemiológia, teórie starnutia a

genetické pozadie starnutia

PREDNÁŠKA Z PATOLOGICKEJ FYZIOLÓGIE,

OLIVER RÁCZ ÚSTAV PATOFYZIOLÓGIE LF UPJŠ

KOŠICE

15.11.2008 agesk.ppt 2

ČO JE STARNUTIE ?

• 1973 - môj prvý referát o starnutí• 1987 - you can’t study aging, it just happens • Opotrebovanie alebo program ? • 1999, TIME - can I live to be 125 ? (or 300)

Nový problém - v minulom storočí neexistoval (?) Úmrtia v prírode spravidla nesúvisia so starnutím

Don’t do it! (kvalita života)

15.11.2008 agesk.ppt 3

WHAT IS AGEING ?

Nový (medicínský) problém – do XIX. storočia neexistovalSmrť v prírode spravidla nesúvisí s (pokročilou) starobou

Veľmi starý problémTithonus, milenec bohyne Eos, po hádke Eos so

Zeusom sa stal nesmrteľným ale nestal sa večne mladým !!!

(p. tiež Swiftov Gulliver, Wilde-ov Dorian Gray a mnoho inej literatúry nehovoriac o alchymistoch)

Alebo predsa ?Henrietta Lacks, 33 ročná matka 5 detí

(1951) ???

15.11.2008 agesk.ppt 4

ČO JE STARNUTIE ?

• GERONTOLÓGIA (VEDA) A GERIATRIA (PRAX)

• WHO:

– stredný vek 45 - 59 r.

– presénium 60 - 74 r.

– staroba 75 - 90 r.

– veľmi vysoký vek nad 90 r.

• PRAKTICKY

– staroba nad 65 r.

15.11.2008 agesk.ppt 5

CHARAKTERISTIKY STARNUTIA

Ireverzibilné zmeny makromolekúl (lipofuscín a i.) Dysregulácia génov Znížená kapacita metabolizmu Zmeny fyziologických funkcií Znížená adaptabilita pri záťaži a poškodení Vyšší výskyt rôznych ochorení, multimorbidita Pokles kvality života (spoločensky, ekonomicky)

Zvýšená mortalita

15.11.2008 agesk.ppt 6

MATEMATIKA STARNUTIA

• MORTALITA (“J”)

• OČAKÁVANÁ DOBA ŽIVOTA PRI NARODENÍ alebo PRIEMERNÁ DOBA ŽIVOTA (Gompertz)

• VEKOVÁ PYRAMÍDA

• MAXIMÁLNA DOBA ŽIVOTA

15.11.2008 agesk.ppt 7

OČAKÁVANÁ DOBA ŽIVOTA PRI NARODENÍ

Pre kohort novorodencov (1000):Čas (roky), keď polovica z nich už zomrela,

druhá polovica žije Pre jednotlivca:

50 % pravdepodobnosť sa toho dožiť Premenná – zmeny sú možné aj v krátkom čase Nesúvisí od úmrtia starých ľudí !!! Neustály rast v minulosti – hrozba poklesu (AIDS,

obezita)

15.11.2008 agesk.ppt 8

GOMPERTZOVA KRIVKA

15.11.2008 agesk.ppt 9

LIFE EXPECTANCY AT BIRTH, XXth CENTURY - USA

19001900

50 YEARS50 YEARS

20002000

75 YEARS75 YEARS

15.11.2008 agesk.ppt 10

PRIEMERNÁ DOBA ŽIVOTA

• 100 ZDRAVÝCH ĽUDÍ,

75 - 95 r. (priemer = 85 r.) • 10 vo veku 25 r. (priemer = 79 r.)• 10 vo veku 70 r. (priemer = 84 r.)

V MINULOSTI - KOJENECKÁ ÚMRTNOSŤ, PANDÉMIE (CHRÍPKA, 1918), VOJNY

DNES: ICHS, OBEZITA, AIDS

15.11.2008 agesk.ppt 11

OČAKÁVANÁ DOBA ŽIVOTA

• PRI NARODENÍ (75), ALE AJ NESKÔR

– Vo veku 50, 75, 90…

– Ženy > muži (XX > X?)

– Spoločenské postavenie

– Nefajčiari > fajčiari, chudí > tuční, atď.

15.11.2008 agesk.ppt 12

VEKOVÁ PYRAMÍDA

15.11.2008 agesk.ppt 13

MAXIMÁLNA DOBA ŽIVOTA

15.11.2008 agesk.ppt 14

POČET STOROČNÝCH V NEMECKU

• 1938 4

– 37/37

• 1975 146

– 15/9,7

• 1990 1416

– 5/1,65

• 1995 2333

– 7/1,66

• 2002 3883

15

STOROČNÍ VŠADE

• Európa• Dnes narodené dievčatá – každá

štvrtá sa dožije 100• Dnešní 60 – 70 roční sú iní ako

pred 50 rokmi• Jonasson: The Hundred-Year-Old

Man who Climbed Out of the Window and Disappeared

15.11.2008 agesk.ppt 16

VARIÁCIE MLSP RÔZNYCH DRUHOV

DRUH• MAYFLY (podenka)• C. ELEGANS• DROSOPHILA• ZEBRAFISH, MYŠ• PES, MAČKA• ČLOVEK,

KORYTŇAČKA

ROZSAH• < 1 DEŇ• TÝŽDEŇ – MESIAC• MESIAC – ROK• ROK – DEKÁDY• DEKÁDY• STOROČIE

15.11.2008 agesk.ppt 17

EKONOMICKÁ DIMENZIA STARNUTIA(PERCENTUÁLNY PODIEL OBYVATEĽOV > 60 r.)

• OBLASŤ 1990 2030• OECD 19 33

• POSTSOC 16 24

• JUŽNÁ AMERIKA 07 16

• AFRIKA 05 08

• ÁZIA BEZ ČÍNY 07 14

• ČÍNA 09 23

15.11.2008 agesk.ppt 18

STARNUTIE A VEDA

• OPOTREBOVANIE ? • PROGRAM ?• apoptóza, involúcia týmu• rozdiely v MLSP (myš – človek)• Progéria• replikatívne starnutie a teloméry • mutácie a zvýšenie MLSP• „The oldest old“

• NATURE OR NURTURE ?

15.11.2008 agesk.ppt 19

OPOTREBOVANIE ALEBO PROGRAM ?

AGING IS NOT LIKELY TO BE REGULATED IN THE SAME PROGRAMMED WAY AS

DEVELOPMENT

NIE JE PRAVDEPODOBNÉ, ŽE STARNUTIE JE REGULOVANÉ TAKÝM ISTÝM

PROGRAMOVANÝM SPÔSOBOM, AKO VÝVOJ

Kirkwood, 1982, 1996

15.11.2008 agesk.ppt 20

OPOTREBOVANIE ČOHO A AKO ?

• Biochemické zmeny bielkovín ?• Zmeny v štruktúre a funkcií biomembrán ?• Somatické mutácie ?• Teória katastrofy omylov - Orgel, 1963• Oslabenie kontrolných a reparačných

mechanizmov replikácie, transkripcie a translácie• OXPHOS - najslabším článkom sú mitochondrie

15.11.2008 agesk.ppt 21

OPOTREBOVANIE - PRÍČINA ?

• „Rate of living“ (tempo života)

• Spotreba kyslíka – človek a myš

– Človek (80 kg) >> myš (30 g) ale

– 1 g tkaniva, myš >> 1 g tkaniva, človek

• Maximum life span

– Človek >> myš

15.11.2008 agesk.ppt 22

TEAR AND WEAR, THE CAUSE ? J. Verne: Mr. Ox and his servant Ygen

• Spotreba kyslíka je nepriamo úmerná maximálnej dobe života (ml/g/min)

• Vysvetlenie rozdielov v MLSP• Reaktívne formy kyslíka (ROS)• Teória je dobrá, ale platí len v hrubých rysoch• Druhá stana mince:• ANTIOXIDAČNÉ A INÉ OBRANNÉ SYSTÉMY• SPOJENIE „OPOTREBOVANIA“ A

„PROGRAMU“

15.11.2008 agesk.ppt 23

EVOLÚCIA STARNUTIA BUNKA

Sacharomyces cerevisiae (pivné kvasinky)

Replikatívne starnutie riadené génmi

Bunky vyšších živočíchov

Fibroblasty a iné mitotické bunky – korelácia počtu delení s vekom jedinca a MLSP druhu

(Hayflick, 1961; Dolly 1998)

Skracovanie telomérov

(súvislosť s karcinogenézou a telomerázou)

15.11.2008 agesk.ppt 24

REPLIKATÍVNE STARNUTIE

15.11.2008 agesk.ppt 25

TELOMÉRY, STARNUTIE A MALIGNÉ NÁDORY

Germ lineGerm line

SomaticSomatic

ProgeriaProgeria

CancerCancer

15.11.2008 agesk.ppt 26

Germ lineGerm line

SomaticSomatic

AAkkcelerácia straty telomérov:celerácia straty telomérov:

Stres, fajčenie, obezita a ???Stres, fajčenie, obezita a ???

TELOMÉRY, STARNUTIE A MALIGNÉ NÁDORY

15.11.2008 agesk.ppt 27

PROGÉRIA A NÁDORY – PARADOX

• Werner sy (WRN)

• Ataxia teleangiectasia (ATM)

• Bloom sy (BLM)

• Dyskeratosis congenita (DKC1)

• Aplastická anémia (TERC)

• Fanconi anémia (Fanc gény)

Germ lineGerm line

SomaticSomatic

ProgeriaProgeria

CancerCancer

Progerické syndrómy Progerické syndrómy sú spojené so zvýšeným sú spojené so zvýšeným výskytom maligných výskytom maligných nádorovnádorov

15.11.2008 agesk.ppt 28

EVOLÚCIA STARNUTIA

Caenorhabditis elegans (hlístovec)age1 - predlženie MLSP o 110 %

Odolnosť proti oxidantom, teplote, UV lúčom

Aktivita SOD a katalázydaf2,23,28 mutácie - daf16 nezmenený

Gény komponentov signálnej transdukcie !

STRESS RESPONSE GENES spe26 (tvorba gamét), clk1 (vnútorný rytmus)

15.11.2008 agesk.ppt 29

EVOLÚCIA STARNUTIA

Drosophila melanogasterRôzne línie:

Odolnosť proti oxidantom

Odolnosť proti hladovaniu a dehydratácii

Transgénne drozofily

+SOD = 0; +CAT = 0; +(SOD & CAT) = 30%

15.11.2008 agesk.ppt 30

EVOLÚCIA STARNUTIA

Cicavce, primáty, človekRozhodujúci význam neuroendokrinného a

imúnneho systému Ekonomika (cost/benefit)Vo veľmi zložitých systémoch náklady na údržbu sú

neprimerane vysoké (systém STK)Nakano - lipofuscín sa začína hromadiť po ukončení

reproduktívneho obdobia Model kalorickej reštrikcie (hlodavce)

funguje aj u primátov!

15.11.2008 agesk.ppt 31

EVOLÚCIA STARNUTUA

• Kalorická reštrikcia a dlhovekosť• Funguje u potkanov, myší... (iný životný cyklus a

reprodukcia) • Okinawa – zdravá strava, dlho žijú• CALERIE = Comprehensive assesment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy• Spomalenie metabolizmu (rate of living) alebo je to

zložitejšie?• Sirtuin gény (7, DNA stabilizácia, presnosť replikácie)

indukované kalorickou reštrikciou• Resveratrol v červenom víne(a iné rastlinné látky) aktivujú

sirtuiny

15.11.2008 agesk.ppt 32

THE OLDEST OLD

SELEKTÍVNE PREŽÍVANIE ?

Mortalita nad 90 - zlom na krivke

muži < ženy

Incidencia Alzheimerovej choroby

Krátke obdobie slabosti pred smrťou

Gény ? APO E ?, ACE ?

15.11.2008 agesk.ppt 33

THE OLDEST OLD

TIZIANO V., 1477 - 1576 98 - PIETAVERDI G., 1813 - 1902 80 - FALSTAFFPICASSO P., 1881 - 1973 86 - LE COUPLEMERLE R., 1908 – 2004 94 – posledný diel

13-dielneho seriálu o histórii FrancúzskaCHURCHILL, CASALS, KŇAZOVICKÝ...QUEEN MOTHER, MOJSEJEV (102)

JOHN GLENN, 1922 (1962 a 1999 a jeho 96 ročný kolega)

15.11.2008 agesk.ppt 34

PRIMÁRNE A SEKUNDÁRNE STARNUTIE ?

Skôr alebo neskôr niekde dôjde k poruche!• MOZOG - ALZHEIMEROVA CHOROBA

• CIEVY - ATEROSKLERÓZA, ICHS

• REGULÁCIA KRVNÉHO TLAKU (PRIETOKU)

• REGULÁCIA METABOLIZMU

• KOSTI A KĹBY (OSTEOPORÓZA)

• ZMYSLY

Výskum génov starnutia (ktoré nič spoločné s pochodom starnutia nemajú!) môžu priniesť užitočné informácie aj v boji proti uvedeným chorobám.

15.11.2008 agesk.ppt 35