A kalcium anyagcsere A kalcium anyagcsere kardiovaszkuláris összefüggéseikardiovaszkuláris összefüggései

Dr. Takács IstvánSemmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika

I. Epidemiológiai adatok

II. Kórtani-genetikai adatok

III. OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Epidemiológiai adatok

239 premen op. nő aorta calcifikáció vs. metacarp. csontvesztés9 éves követés, korreláltak

7865 japán nő, pulzushullám-sebesség vs. BMCkorreláltak, függetlenül az AS rizikófaktoroktól, kórtól

Framingham Heart Study: aorta calcificatio vs. csontvesztés25 éves követés, korrelált

3700 65 év feletti nő femur DEXA vs RRa vérnyomás emelkedésével csökkent a BMD

45 tünetmentes postmenopausas nő DEXA vs. EBT

korr. a koronáriák kalcium tartalma és a BMD érték között

Epidemiológiai adatok

6046 65 év feletti nő 3 évig combnyak BMD 1,3*/SD koronária

1500 70 év feletti ffi, nő; 7év Sarok DPA

ffi 1.23*; nő 1.19*életkor, BMI, chol, triglicerid, dohányzás Erősebb kapcsolat a mortalitással mint a hypertonia vagy a se koleszterin

1000 300 45-55 év közötti; 7 év

700 60 év felett; Radius 60 év alatt: 1SD/1.4*Card vasc:2.1*

/HT, dohányzás, életkor, BMI koleszterin, triglicerid /

Kórtani-genetikai adatok

- A vasculáris calcificatioban szerepet játszik:osteoprotegerin, matrix GLA protein, phosphate cotransporter Pit-1, CaSRrposteopontin, klotho gen product,

-Emelkedett szérum homocystein szint és az 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén mutációi

- D vitamin

- foszfát

-osteoprotegerin

Emelkedett szérum homocystein szint és az 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén mutációi

Kórtani-genetikai adatok

emelkedett homocystein: rizikófaktora az arteriosclerosisnak

arteriolás konstrikciót okoz + TxA2 szint trombocitaggregáció gátolja a kollagén-keresztkötéseinek kialakulását postmenopausa homocystein szint vs. premenopausa asszociál az alacsonyabb BMD-vel és a törésekkel

MTHFR enzim: homocystein methyonin, azaz homocystein MTHFR gén mutáció: enzim aktivítása trombózis-rizikó (az aterosclerosist is) 2 x - a mutáció előfordulása 5%, terápia: fólsav- 1748 postmenopauzás nő, MTHFR mutáció: BMD (csípő) + csípőtáji törés 2 x

Kórtani-genetikai adatok

D vitamin

VDR van az érfalban

25 (OH)2D3 AMI és HT , idősek otthona

148 nő, D vit. < 50 nmol/ml, 800 IU D vit. + 1200mg Ca/die systolés RR 9.3%-al , PTH 17%-al

173 coronaria sclerosisban szenvedő beteg 1,25 (OH)2D3 fordítva korrelált az arteriosclerosis súlyosságával

179 AMI-n átesett beteg: 25 (OH)2D3 v.s kontroll

Foszfát

Kórtani-genetikai adatok

érfal simaizom sejtek osteoblast típusú sejtek (cbfa1, osterix)

hyperphosphataemia

Hypophosphataemia cardiomyopathia

OC OB

Resorption20 days

Formation100 days

120 days

NTx CTx

D-PyrRANK

RANK L

OPG

TNF, TGF-B

M-CSFIL-1, IL-6, IL-11

ProteasesH+

Collagen

Matrix

TGF-B

LTBP

IGF-1IGF-2IGF-BP5

CalciumOsteocalcin

HydroxyprolineOsteocalcin

BSAP

PICP

Bone Remodelling

ActivationGHIL-1, PTH, IL-6,

– E2

Rosen and Bilezikian, JCE & M 2001; Vol 86, No. 3.

OsteoprotegerinKórtani-genetikai adatok

OsteoprotegerinKórtani-genetikai adatok

Bisphosphonatok  

- gátolják az experimentalis AS-t

-bejut az érfalba: -adrenerg hatást

Ca-antagonista hatás -- gátolják a habos sejtek kialakulását (macrophagok)

- gátolják az LDL akkumulációját (macrophagok)

- gátolják a Ca érfalba való felvételét

- lipidprofilt javítják?

- lásd statinok!

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

A statinok és a biszfoszfonátok hatásmechanizmusa

HMG-CoA statinok -

mevalonsav biszfoszfonátok -

geranyl foszfátok frenilált proteinek

(GTP-ase molekulák, pl. ras) cholestrol szintézis farnesyl foszfátok

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Agonista

Csont CVS

Antagonista

Emlő Uterus

SSelectiveelective EEstrogenstrogen RReceptoreceptor

MModulatorodulator

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Klinikai események előfordulása postmenopausalis osteoporosisos nőkben

MORE vizsgálat – Placebo csoport, 3 év során*Előzetes csigolyatörés nélkül

Adapted from: Silverman S, et al. Endocrine Society. 2002;145.

4.26

2.15

1.541.35

0.25

0.80

Csigolyatörés

Cardiovascularis(összes)

Emlő carcinoma(összes)

Coronaria CerebrovascularisCsípőtájiitörés

Azo

n nő

k %

-os

arán

ya,

akik

ben

> 1

új k

linik

ai e

sem

ény

ford

ult

elő

5

4

3

1

2

0

*

*N=1627, csigolyatörések esetén N=1457(Átlagéletkor 65 év)

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

A MORE VIZSGÁLATBAN HASZNÁLT CARDIOVASCULARIS RIZIKÓ BEOSZTÁS

Pont Kritérium4 Előzetes MI, PTCA, CABG3 Diabetes mellitus*2 Életkor >701 Életkor 65-701 Dohányzás (jelenleg)1 Hypertensio†1 Hyperlipidemia‡

4

*Fasting blood glucose > 140 mg/dL, or hypoglycemic medication†SBP>160 or DBP>95 mmHg, or antihypertensive medication‡LDL >160 or HDL<45 and Trig >250 mg/dL, or on lipid lowering medications

Adapted from Mosca et al, Am J Cardiol 2001;88:392-5

Score > 4 = “high-risk” alcsoport (n=1035; 13,4%)

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Öss

zes

CV

ese

mén

y in

cide

nciá

ja (

%)

Hónapok a randomizáció után

A cardiovascularis események kumulatív előfordulása MORE vizsgálat – 4 év

Fokozott kockázatú alcsoportn = 1035

0 12 24 3648

14

12

10

8

6

4

2

0

Placebo

Raloxifen 60 mg/d40%

P.03Adapted from: Barrett-Connor E, et al. JAMA. 2002;287:847-857.

CV események száma = 97RR=0,60

(95% CI=0,38-0,95)

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

HRT Raloxifene 60 mg/d

Change (%)** Potential CV Change (%)** Potential CVEffect on Implication Implication

*HRT=hormone replacement therapy (continuous combined conjugated equine estrogen andmedroxyprogesterone

acetate).**Median % change from baseline

1. Walsh BW, et al. JAMA. 1998;279:1445- 51.2. Walsh BW, et al. J Clin Endocrin Metab.

2000;35:1:214- 18.

Triglycerides1 +20 Unfavorable -- 4 None

Fibrinogen1 -- 3 None -- 12 Favorable

Apolipoprotein B1 -- 4 None -- 9 Favorable

C-reactive protein2 +84 Unfavorable - 6 None

HDL1 +11 Favorable +1 None

Lp(a) 1 -16 Favorable -4 Favorable?

PAI-11 -29 Favorable -2 None

Homocysteine2 -7 Favorable -7 Favorable

LDL1 -14 Favorable -12 Favorable

A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra

A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

*p<0,001 versus placebo†p<0,001 versus raloxifen

Walsh BW et al. JAMA 279:1445-51, 1998Walsh BW et al. J Clin Endocrinol Metab 85:214-18, 2000

Med

ián

száz

alék

os v

álto

zás

a ki

indu

lást

ól a

kez

elés

6.

hóna

pjái

g

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Placebo HPK-20

0

20

40

60

80

100

120

0% -6%

+84%

* †

Placebo Raloxifen 60 mg/d

HPK

LDL- koleszterin C-reaktív protein1%

-11%*

Raloxifen 60 mg/d

Evista (raloxifen) és a HPK hatása a szérum LDL-koleszterin és a szérum C-reaktív protein szintekre

-12

-13%*

-14

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre