A RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstől független terápiás hatásai

A RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstőlA RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstőlfüggetlen terápiás hatásaifüggetlen terápiás hatásai

Prof. Dr. Sonkodi Sándoregyetemi tanáregyetemi tanár

Szegedi Tudományegyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged Szegedi Tudományegyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged

A RAAS-GÁTLÁS VÉRNYOMÁS A RAAS-GÁTLÁS VÉRNYOMÁS CSÖKKENTÉSTŐL FÜGGETLEN CSÖKKENTÉSTŐL FÜGGETLEN

TERÁPIÁS HATÁSAITERÁPIÁS HATÁSAI

Sonkodi SándorSonkodi Sándor

SzTE, ÁOK, I.sz. BelklinikaSzTE, ÁOK, I.sz. Belklinika

Nephrologia-Hypertonia CentrumNephrologia-Hypertonia Centrum

Gradman, A. H. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:519-528

The Renin-Angiotensin Cascade and the 3 Available Approaches to Pharmacologic Inhibition of Production or

Action of Angiotensin II

RAS-gátlás terápiás hatásaiRAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl

AntiproteinuriásAntiproteinuriás

Új diabetes kialakulását csökkentikÚj diabetes kialakulását csökkentik

BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő

AntiatherogenAntiatherogen

Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő

Anti-tumorAnti-tumor

PROTEINURIA AND RISK OF DEVELOPING ESRD

Iseki et al., Kidney Int, 2003

Community-based screening in 106,177 general population

Follow-up: 17 years

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

ES

RD

(%

)

Proteinuria

Number of screened

Number of ESRD

-

86,253

185

+

10,000

38

+

4,007

55

2+

1,072

76

>3+

357

55

Proteinuria Is an Independent Risk Factor Proteinuria Is an Independent Risk Factor for All-Cause Mortality in Type 2 Diabetesfor All-Cause Mortality in Type 2 Diabetes

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 1 2 3 4 5 6

Years

Pro

bab

ility

of

Su

rviv

al Normoalbuminuria

(n=191)

Microalbuminuria(n=86)

Macroalbuminuria(n=51)

Gall MA et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria and macroalbuminuria.P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria.

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

24 hrs Uprot excretion

MAP

VALSARTAN(160 mg/day)

BENAZEPRIL(20 mg/day)

BENAZEPRIL + VALSARTAN

(10 + 80 mg/day)

p = 0.002

p = 0.022

p = 0.024

Per

cen

t ch

ang

e fr

om

bas

elin

e

EFFECTS ON PROTEINURIA OF 8 WEEKS COMPARABLE BLOOD PRESSURE CONTROL ACHIEVED BY COMBINED THERAPY IN 63 PATIENTS WITH CHRONIC NON-DIABETIC NEPHROPATHIES

Campbell et al., 2002

COOPERATE TrialCOOPERATE TrialHypertensive and Diabetic Nephropathy Hypertensive and Diabetic Nephropathy

Patinents (n=383)Patinents (n=383)

0

60

70

80

90

100

110

120

130

140

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Months after randomization

Blo

od

pre

ssu

re (

mm

Hg

)

Combination Trandolapril Losartan

Baseline

Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Lancet. 2003;361(9352):117-124.

COOPERATE TrialCOOPERATE TrialHypertensive and diabetic nephropathy Hypertensive and diabetic nephropathy

patientspatients

0

1

2

3

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Months after randomization

Med

ian

urin

ary

prot

ein

exc

retio

n (

g/d

ay) Combination Trandolapril Losartan

Baseline


Aliskiren Prevents Albuminuria andAliskiren Prevents Albuminuria andInhibits Renal Inflammation in dTGRInhibits Renal Inflammation in dTGR

RAS-GÁTLÁS - PROTEINURIARAS-GÁTLÁS - PROTEINURIAARB-k és ACE-gátlók mono-terápiában egyformán ARB-k és ACE-gátlók mono-terápiában egyformán csökkentik a prooteinuriát, erősebben, mint a CCB-k, v. csökkentik a prooteinuriát, erősebben, mint a CCB-k, v. beta-blokkolókbeta-blokkolók

Az ARB és ACE-gátló kombinációja erősebben csőkkenti, Az ARB és ACE-gátló kombinációja erősebben csőkkenti, mint a két szeré külön-különmint a két szeré külön-külön

Az Aliskerin legalább olyan erős csökkentő, mint a Az Aliskerin legalább olyan erős csökkentő, mint a

két másik szer, valószínűleg erősebbenkét másik szer, valószínűleg erősebben

Th.: - valamelyik RAS- blokkoló adásaTh.: - valamelyik RAS- blokkoló adása

- dózisnövelés (!) (jobban az ARB-vel, valószínűleg - dózisnövelés (!) (jobban az ARB-vel, valószínűleg

még jobban az Aliskerinnel tehető megmég jobban az Aliskerinnel tehető meg

- RAS-blokkoló kombinálása más vérnyomás - RAS-blokkoló kombinálása más vérnyomás

csökkentővelcsökkentővel

- kettő, esetleg három RAS-blokkoló kombinációja - kettő, esetleg három RAS-blokkoló kombinációja

RAAS-gátlás terápiás hatásaiRAAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl

Antiproteinuriás Antiproteinuriás








RAS-gátlók csökkentik új diabetes RAS-gátlók csökkentik új diabetes kialakulásátkialakulását





RAS-GÁTLÁS - BKH RAS-GÁTLÁS - BKH

Vérnyomás csökkentésen túl csökkentik a Vérnyomás csökkentésen túl csökkentik a

BKH-t:BKH-t:

ACE-gátlókACE-gátlók

ARB-kARB-k

AliskerinAliskerin



RAS-k gátlők csökkentik új diabetes RAS-k gátlők csökkentik új diabetes kialakulásátkialakulását





RAS-ATHEROSCLEROSISRAS-ATHEROSCLEROSIS

AII fokozza az atherosclerosis progressióját:AII fokozza az atherosclerosis progressióját: - Weiss D et al Circulation 2001; 103: 448-454- Weiss D et al Circulation 2001; 103: 448-454 - Daugherty et al J Clin Invest 2000; 105: 1605-12- Daugherty et al J Clin Invest 2000; 105: 1605-12

RAS-gátlók fékezik az atherosclerosis progressiójátRAS-gátlók fékezik az atherosclerosis progressióját - Schiffrin ELet al Circulation 2000; 101: 1653-59- Schiffrin ELet al Circulation 2000; 101: 1653-59 (losartan az endothelialis dysfunctio javításával)(losartan az endothelialis dysfunctio javításával) - Koh KK et al J Am Coll Cardiol 2003: 42: 905-10- Koh KK et al J Am Coll Cardiol 2003: 42: 905-10 (az endothelialis függő vasomotor válasz javításával, a plasminogen (az endothelialis függő vasomotor válasz javításával, a plasminogen

activator inhibitor Type 1 csökkentésével)activator inhibitor Type 1 csökkentésével)

Th: Fokozott atherosclerosis jelei eseténTh: Fokozott atherosclerosis jelei esetén - Anti.atherogen terápia mellett - Anti.atherogen terápia mellett + RAS-gátlás v. RAS-gátlással kombinálás+ RAS-gátlás v. RAS-gátlással kombinálás








RAS-GÁTLÁS – RAS-GÁTLÁS – PITVARFIBRILLATIOPITVARFIBRILLATIO

PREVENTIO PREVENTIO RAS-gátlással a pitvarfibrillatio jelentkezése RAS-gátlással a pitvarfibrillatio jelentkezése csökkenthető:csökkenthető: - Salehian O et al. Am Heart J 2007; 154:448-53 - Salehian O et al. Am Heart J 2007; 154:448-53

- Healy J ET AL. J Am Coll Cardiol 2005;45 1832- Healy J ET AL. J Am Coll Cardiol 2005;45 1832

ACE-gátlők:ACE-gátlők: enalapril (SOLVD), lisinopril (Van Der Berg), enalapril (SOLVD), lisinopril (Van Der Berg),

trandolapril (TRACE)trandolapril (TRACE)

ARBk:ARBk: irbesartan (MADRID), losartan(LIFE), irbesartan (MADRID), losartan(LIFE), valsartan (Val Heft)valsartan (Val Heft)








Kaplan-Meier curves for incident and fatal cancer Each patient on ACEinhibitors (captopril, enalapril, lissinopril és mások) matched for age and sex with two patients on other antihypertensive drugs. p=0.02 for both comparisons. Note that scales on y axis differ. n összes= 5207

ACE gátlók= 3648

Többi szer= 1559

Lever AF et al. Lanecet 1998; 352: 179-84

IV. Hámori Napok, Pécs 2010.03.26-27.

RAAS-GÁTLÓK HATÁSA MALIGNOMÁKBAN

Kedvező hatás: tüdő cc-ben vese cc-ben pancreas cc-ben melanomában leukemiában leiomyomában mamma cc-ban


TUMOR ÉS RAAS GÁTLÁSTUMOR ÉS RAAS GÁTLÁS• Mind az ACE-gátlóknak, mind az ARB-knak van antitumor

hatásuk, az ARB-k hatása erősebb• A RAAS-gátlók az angiotensin-receptorok gátlásán

keresztül fejtik ki fő tumor-genesist csökkentő hatásaikat:

- antiproliferativ sejthatás

- antiangiogenikus hatás

Th.: Daganatok kezelésében kombinációs szerként

jöhetnek szóba

Az összefüggésben nincsenek kontrollált vizsgálatok


A RAS-gátlás vérnyomás csökkentéstől A RAS-gátlás vérnyomás csökkentéstől független terápiás hatásaifüggetlen terápiás hatásai

KövetkeztetésekKövetkeztetések

Antihypertensiv hatástól függetlenűl cardiovasculo-Antihypertensiv hatástól függetlenűl cardiovasculo-nephroprotectív hatásúnephroprotectív hatású

Bizonyos betegségekben, vagy hypertonia nélkül is Bizonyos betegségekben, vagy hypertonia nélkül is előforduló kórállapotokban kedvező terápiás hatása előforduló kórállapotokban kedvező terápiás hatása van (tumor, pitvarfibrillatio, stb.)van (tumor, pitvarfibrillatio, stb.)

Ezek a kedvező terápiás hatások legalább részben az Ezek a kedvező terápiás hatások legalább részben az az AII antagonizálásán alapúlnakaz AII antagonizálásán alapúlnak

glomerular capillarypermeabilityMicrocirculatory changesGlomerulosclerosis

Ang II AT1

Atherosclerosis

afterloadLVH*FibrosisVentricular Dilatation

Stroke

Death

*LVH = left-ventricular hypertrophy.

Heart Failure

Renal Failure

Willenheimer R, et al. Eur Heart J. 1999;20:997-1008; Scheidegger KJ, Wood JM. J Vasc Res. 1997;34:436-446; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605-1612; Hornig B et al. Circulation. 2001;103:799-805; Nickenig G, Harrison DG. Circulation. 2002;105:393-396; Sironi L et al. Hypertension. 2001;37:961-966; Oubina MP et al. J Hypertens. 2002;20:183-186; Jamali AH et al. Arch Intern Med. 2001;161:667-672; Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153:937-942; Remuzzi G, Bertani T. N Engl J Med. 1998;339:1448-1456; Ruggenenti P et al. Lancet. 2001;357:1601-1608; Viberti G et al. Circulation. 2002;106:672-678.

Atherosclerosis Abnormal coronary vasomotionThrombosis

MI

Angiotensin II Plays a Central Angiotensin II Plays a Central Role in Organ DamageRole in Organ Damage

Köszönöm a figyelmet!

DUAL RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM BLOCKADE IS HIGHLY EFFECTIVE TO IN NON-DIABETIC PROTEINURICS

Laverman et al., Kidney Int, 2002

9 non-diabetic renal patients (6 weeks treatment per dose)

Cha

nge

of p

rote

inur

ia (

%)

-100

-75

-50

-25

0

0 10 20 40

0 50 100 150 50 - 150

10 - 40

Losartan

LisinoprilCombined

COOPERATE Trial ProfileCOOPERATE Trial Profile


336 patients screened

35 excluded 35 excluded 10 needed immediate 10 needed immediate

dialysis 25 dialysis 25 no consentno consent

301 took part in 18-week run-in301 took part in 18-week run-in38 excluded 38 excluded 24 24 dry cough dry cough

1 1 angioedema angioedema

1 1 skin rashskin rash

263 randomly allocated263 randomly allocated

86 trandolapril and placebo86 trandolapril and placebo89 losartan and placebo89 losartan and placebo

1 lost in follow-up 1 lost in follow-up (discontinuation)(discontinuation)

3 lost in follow-up 3 lost in follow-up 1 moved away 1 moved away

2 discontinuation 2 discontinuation

85 could be analyzed for 85 could be analyzed for primary endpointprimary endpoint


88 losartan and trandolapril88 losartan and trandolapril

3 lost in follow-up 1 3 lost in follow-up 1 protocol invalidation protocol invalidation

2 discontinuation2 discontinuation


COOPERATE: Primary COOPERATE: Primary EndpointEndpoint

Reprinted with permission from Nakao N et al. Lancet. 2003;361:117–124.

Doubling of Serum Creatinine or Progression to ESRD

0

5

10

15

0 5 12 18 24 30 36

20

25

30

Pro

po

rtio

n R

eac

hin

g

En

dp

oin

t, %

Months After Randomization

6767737376768383868687878888CombinationCombination5858636372727575838385858686TrandolaprilTrandolapril4747595965657979848488888989LosartanLosartan

Number at RiskNumber at Risk

Trandolapri

Losartan

Losartan Tr

Combinatio

n

P = 0.02

THE EFFECT OF LOSARTAN ON BLOOD PRESSURE AND URINARY PROTEIN EXCRETION

Blood pressure

Urinary protein excretion

Gansevoort et al., Kidney Int, 1994

Clinical Trials and RenalClinical Trials and Renal Outcomes Outcomes Based on Proteinuria ReductionBased on Proteinuria Reduction

Amlodipine (IDNT)Amlodipine (IDNT)

Amlodipine (AASK)Amlodipine (AASK)

Isradipine (STENO)Isradipine (STENO)

Nifedipine Nifedipine

CaptoprilCaptopril

Ramipril (AASK/REIN)Ramipril (AASK/REIN)

Losartan (RENAAL)Losartan (RENAAL)

Irbesartan (IDNT)Irbesartan (IDNT)

No ProtectionNo ProtectionProtectionProtection

Lewis EJ et al. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462; Wright JT et al. JAMA. 2002; 288(19):2421-2431; Ruggenenti P et al. Lancet. 1999;354(9176):359-364; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869; Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860; Norgaard K et al. Blood Press.1993;2(4):301-308; Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 1996;36;274-279.

ESRD = End Stage Renal Disease

30-35% proteinuria No proteinuria

Progression of diabetic nephropathy/ESRD

StudyStudy Treatment 1Treatment 1 Increase Increase in NODin NOD

Treatment 2Treatment 2

HOPEHOPE Placebo ± Placebo ± BB/diureticBB/diuretic

52%52% vs ACE-I ± vs ACE-I ± BB/diureticBB/diuretic

ALLHATALLHAT DiureticDiuretic 43%43% vs ACE-Ivs ACE-I

INSIGHTINSIGHT Diuretic ± BBDiuretic ± BB 43%43% vs DHP-CCBvs DHP-CCB

LIFELIFE BB + diureticBB + diuretic 32%32% vs ARBvs ARB

VALUEVALUE DHP-CCB-basedDHP-CCB-based 25%25% vs ARB-basedvs ARB-based

ALLHATALLHAT DiureticDiuretic 18%18% vs DHP-CCBvs DHP-CCB

INVESTINVEST BB-based + diureticBB-based + diuretic 17%17% vs NDHP-CCB-vs NDHP-CCB-basedbased

CHARMCHARM Placebo ± Placebo ± BB/diureticBB/diuretic

17%17% vs ARB ± vs ARB ± BB/diureticBB/diuretic

CAPPPCAPPP Diuretics, BBDiuretics, BB 13%13% vs ACE-Ivs ACE-I

NOD = New-onset diabetes; BB = beta-blocker

Relative Risk of New Onset DiabetesRelative Risk of New Onset Diabetes

Lancet. 1999;353:611-616; Lancet. 2003;362:759-766; JAMA. 2003;290:2805-2816; Lancet. 2000;356:366-372; Lancet 2004;363:2022-2031; JAMA. 2002;288:2981-2997; N Engl J Med. 2000;342:145-153; J Hypertension. 2002;20:1879-1886; Am J Hypertens. 2003;16:544-548.

Clinical Trials and RenalClinical Trials and Renal Outcomes Outcomes Based on Proteinuria ReductionBased on Proteinuria Reduction

Amlodipine (IDNT)Amlodipine (IDNT)

Amlodipine (AASK)Amlodipine (AASK)

Isradipine (STENO)Isradipine (STENO)

Nifedipine Nifedipine

CaptoprilCaptopril

Ramipril (AASK/REIN)Ramipril (AASK/REIN)

Losartan (RENAAL)Losartan (RENAAL)

Irbesartan (IDNT)Irbesartan (IDNT)

No ProtectionNo ProtectionProtectionProtection

Lewis EJ et al. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462; Wright JT et al. JAMA. 2002; 288(19):2421-2431; Ruggenenti P et al. Lancet. 1999;354(9176):359-364; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869; Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860; Norgaard K et al. Blood Press.1993;2(4):301-308; Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 1996;36;274-279.

ESRD = End Stage Renal Disease

30-35% proteinuria No proteinuria

Progression of diabetic nephropathy/ESRD

ARB DECREASES THE ARB DECREASES THE ATHEROSCLEROTIC ATHEROSCLEROTIC

PROCESSESPROCESSESCompared with Compared with placebo, candesartan placebo, candesartan therapy significantly therapy significantly lowered plasma levels lowered plasma levels of plasminogen of plasminogen activator inhibitor activator inhibitor type-1 (PAI-1) from type-1 (PAI-1) from the respective the respective baseline levels (p < baseline levels (p < 0.001). 0.001). Open circlesOpen circles = mean values. = mean values.

Documents

A RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstől független terápiás hatásai