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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2010) 34, 371—379
MISE AU POINT
Adénocarcinome de l’intestin grêleSmall bowel adenocarcinoma
A. Zaanana,∗, P. Afchaina, N. Carrereb, T. Aparicioc
a Service d’oncologie médicale, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, Franceb Service de chirurgie digestive, hôpital Purpan, place du Docteur-Baylac, 31300 Toulouse, Francec Service de gastroentérologie, hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93000 Bobigny, France
Disponible sur Internet le 27 mai 2010
Résumé Les adénocarcinomes de l’intestin grêle sont des tumeurs rares. Elles sont le plus sou-vent sporadiques mais il existe des pathologies prédisposantes (syndrome génétique, maladiede Crohn, plus rarement maladie cœliaque). Le diagnostic est souvent réalisé à un stade avancéen raison d’une symptomatologie peu spécifique. Les nouvelles méthodes d’exploration radio-logique et endoscopique de l’intestin grêle devraient permettre des diagnostics plus précoces.La résection chirurgicale reste le seul traitement potentiellement curatif pour les tumeursnon métastatiques. L’existence d’un envahissement ganglionnaire étant le principal facteurpronostique. Le rôle de la chimiothérapie adjuvante reste encore à définir. Pour les tumeursmétastatiques, les chimiothérapies associant le 5-fluorouracile et sels de platines semblentles plus efficaces malgré l’absence d’étude randomisée. Une étude de cohorte nationale éva-lue actuellement de facon prospective les résultats de la chimiothérapie (protocole conseillé :FOLFOX) dans le traitement adjuvant et palliatif des adénocarcinomes de l’intestin grêle.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Small bowel adenocarcinoma is a rare tumor. These tumors are more often spora-dic but there is some predisposing disease (Crohn disease, genetic syndrome and rarely celiacdisease). Diagnosis is usually performed at an advanced stage because of non-specific nature ofclinical manifestations. New methods of radiological and endoscopic exploration of small intes-tine should allow earlier diagnosis. Surgical resection remains the only potentially curativetreatment for non-metastasic tumors. The main prognosis factor is lymph nodes involvement.The role of adjuvant chemotherapy is unclear. For metastatic tumors, 5-fluorouracil and plati-num salt combination appears to be the most effective chemotherapy despite of the absence of
randomized studies. A national prospective cohort study is currently evaluating the results ofchemotherapy (recommended protocol: FOLFOX) as adjuvant and palliative treatment of smallbowel adenocarcinoma.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (A. Zaanan).
0399-8320/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.gcb.2010.01.020
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pidémiologie
ien que l’intestin grêle représente 75 % de la longueuru tube digestif et 90 % de sa surface muqueuse, lesdénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG) sont des can-ers rares qui représentent moins de 2 % de l’ensemblees tumeurs digestives [1]. Les adénocarcinomes et lesumeurs endocrines représentent les principales tumeursalignes de l’intestin grêle (36,9 et 37,4 %, respective-ent) devant les lymphomes et les tumeurs stromales [2].
es données épidémiologiques suggèrent que l’incidencennuelle de l’adénocarcinome du grêle est de 2,2 à 5,7 parillion d’habitants par an dans les pays développés
3].Aux États-Unis, l’incidence annuelle des AIG a été
stimée à 6110 nouveaux cas en 2008 [4]. Une étudeéalisée à partir du registre Américain National Cancerata Base a recensé 25 053 patients avec un AIG durant
a période 1985—2005 [2]. La localisation préférentielletait le duodénum (56 %) suivie des localisations jéju-ale (16 %) et iléale (13 %) (site tumoral non spécifié pour5 % des tumeurs) [2]. L’âge moyen de survenu était de7 ans avec une légère prédominance pour le sexe masculin53 versus 46 %). L’incidence des AIG serait en augmenta-ion et, plus particulièrement, pour les tumeurs duodénales2,5,6].
En France, l’incidence des adénocarcinomes et desutres types de tumeurs de l’intestin grêle est égale-ent en augmentation. Une étude francaise a montréue, parmi les 346 tumeurs de l’intestin grêle enregis-rées par le registre des cancers digestifs de la Côte d’Orurant la période 1976—2001, le taux d’incidence annuelleugmentait sur les dix dernières années avec une prédo-inance pour le sexe masculin [7]. Pour l’ensemble des
umeurs de l’intestin grêle, l’âge moyen au diagnostictait de 63,5 ans chez les hommes et 69,5 ans chez lesemmes. Dans cette étude, le type histologique le plus fré-
uent était l’adénocarcinome (40 % des tumeurs) suivi desumeurs endocrines (31 %), les lymphomes (20 %) et les sar-omes (9 %). L’incidence annuelle des AIG durant la période989—2001 était de 0,31/100 000 habitants chez l’homme et,23/100 000 habitants chez la femme.P
Lp
Tableau 1 Principales anomalies génétiques rapportées dans les
Références Effectif Mutationsde p53 (%)
Blaker et al. [14] 17 —Arai et al. [13] 15 27Wheeler et al. [12] 21 24Planck et al. [9] 89 —Nishyama et al. [10] 35 40Svrcek et al. [11] 27 52
Taux de mutationattendu dans lescancers du côlon
— 40—80
A. Zaanan et al.
tiologie
’étude de la carcinogenèse de l’intestin grêle a étééveloppée à partir de patients atteints par des can-ers digestifs héréditaires ou des modèles animaux. Mosert al. ont décrit dans un modèle murin que la mutage-èse du locus multiple intestinal neoplasia (MIN) situéans le chromosome 18 (homologue du gène adenoma-ous polyposis coli [APC] humain) entraînait la formation’adénomes intestinaux reproduisant un phénotype prochee la polypose adénomateuse familiale (PAF) [8]. Une autretude évaluant l’expression des protéines MLH1 et MSH2 enmmuno-histochimie sur une cohorte de 89 patients retrou-ait une instabilité microsatellite chez 16 patients (18 %)9]. Certains travaux ont rapporté des mutations fréquentes> 30 % des cas) des gènes E-cadherine, bêta-caténine et53 dans les AIG [10—12]. Les mutations des gènes K-Rast APC semblent moins fréquentes dans les cancers de’intestin grêle que ceux du côlon [12—14]. À l’instar duchéma de la carcinogenèse colorectale de Vogelstein etl. [15], l’accumulation de mutations de certains gènesmpliqués dans la prolifération cellulaire, l’apoptose oues mécanismes de réparation de l’ADN pourraient partici-er à la carcinogenèse de l’intestin grêle. Les altérationsénétiques observées dans les AIG sont résumées dans leableau 1.
La différence de fréquence entre les AIG et ceux duôlon suggère l’existence de variations dans les processuse carcinogenèse. Les principales hypothèses reposent sure temps de contact plus court entre les cellules intestinalest certains aliments cancérigènes, un équipement cellu-aire enzymatique différent ou l’absence de bactéries dans’intestin grêle diminuant potentiellement la productione composés cancérigènes. La responsabilité de certainsacteurs héréditaires, acquis ou environnementaux dans’étiologie des AIG est maintenant bien démontrée.
rédispositions génétiques
a PAF, liée à une mutation du gène APC, est caractériséear l’apparition de multiples polypes adénomateux dans le
adénocarcinomes de l’intestin grêle.
Mutationsde K-Ras (%)
Mutationsd’APC (%)
PhénotypeMSI (%)
— 18 12— 20 —— 0 5— — 186 — —— — 7
40—80 40—60 15—20
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Pslement augmenté [45]. Réciproquement, le risque d’être
Adénocarcinome de l’intestin grêle
côlon et le rectum qui évoluent tôt ou tard vers une transfor-mation carcinomateuse. La grande majorité de ces patientsdéveloppent également des polypes duodénaux qui dégé-nèrent en adénocarcinome dans 4 % des cas [16,17]. Dansune série de 1255 patients atteints de PAF, 57 (4,5 %) patientsavaient développé un adénocarcinome du tractus digestifhaut. Parmi ces patients, 29 (51 %) avaient un adénocar-cinome du duodénum, dix (17 %) au niveau de l’ampoulede Vater et sept (12 %) dans l’estomac. Le risque de déve-lopper un adénocarcinome du jéjunum ou iléon pour cespatients n’était pas significatif [18]. Comparé à la popu-lation générale, les patients atteints de PAF ont un risquerelatif de développer un adénocarcinome duodénal estiméà 330 (IC 95 % 132—681 ; p < 0,001) et un ampullome vatérienestimé à 123 (IC 95 % 33—316 ; p < 0,001) [19]. Un dépis-tage systématique des polypes duodénaux et ampullairesest recommandé chez les patients atteints de PAF. La clas-sification de Spigelman et al. [20] des polypes duodénauxpermet de définir la stratégie de surveillance. Cette classi-fication repose sur le nombre, la taille, le type histologiqueet le degré de dysplasie des polypes distinguant ainsi lespolyposes mineures (stade I/II) et majeures (stade III/IV),ces dernières ayant quatre fois plus de risque de dégénérer[21,22]. La surveillance de ces patients repose sur la réali-sation d’une endoscopie tous les trois ou quatre ans pour lesstades I ou II et une endoscopie annuelle avec biopsies pourles stades III ou IV. Dans certaines formes de polypose sévèreavec un risque majeur de dégénérescence, la duodéno-pancréatectomie chirurgicale avec ou sans conservation dupylore peut être justifiée pour prévenir le développementde cancers duodénaux [17,23—26].
Le syndrome hereditary non polyposis colorectal cancer(HNPCC) est lié à l’existence d’une mutation au niveau desgènes du système de réparation des mésappariements del’ADN (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2). La conséquence directede ce défaut fonctionnel est une instabilité microsatellitecorrespondant à une accumulation de mutations au niveaude séquences répétées de l’ADN [27]. Pour les patientsatteints du syndrome HNPCC, il existe un risque augmentépar rapport à la population générale de développer un can-cer colorectal, de l’endomètre ou de l’ovaire chez la femme,de l’estomac, des voies urinaires, des voies biliaires, du pan-créas et de l’intestin grêle. Le risque relatif de développerun AIG par rapport à la population générale est variableselon les études. Dans la publication de Watson et Lynch, lerisque relatif s’élevait à 25 [28]. Cependant, selon l’étudedu registre néerlandais, le risque relatif de développer unAIG s’élevait à 291 en cas de mutation du gène MLH1 et à103 en cas de mutation du gène MSH2 [29]. Enfin, une étudede registre finlandaise pondère ces résultats en évaluant lerisque cumulatif au cours de la vie à environ 1 % [30]. Il n’estpas recommandé à ce jour d’effectuer un dépistage sys-tématique des AIG chez les patients atteints de syndromeHNPCC. Néanmoins, les nouvelles techniques d’explorationde l’intestin grêle permettront probablement dans un ave-nir proche de définir un programme de surveillance pour cespatients à risque [31].
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une affection de
transmission autosomique dominante en rapport avec desmutations du gène suppresseur de tumeur LKB1 (aliasSTK11) [32]. Ce syndrome est caractérisé par la présenced’une hyperpigmentation cutanéomuqueuse seule ou asso-aepp
373
iée à des polypes intestinaux hamartomateux. Ces polypesont préférentiellement localisés dans l’intestin grêle etlus rarement dans le côlon, le rectum ou l’estomac.ls apparaissent à l’adolescence et peuvent être respon-ables de syndrome obstructif, d’invagination intestinale ou’hémorragie digestive. Une méta-analyse a estimé le risqueelatif de développer un AIG à 520 comparé à la populationénérale [33].
aladies prédisposantes
a maladie de Crohn augmente le risque de dévelop-er un AIG. Une méta-analyse, regroupant un total de538 patients, a évalué le risque relatif de développer un AIGomparé à la population générale à 27 [34,35]. Une étuderancaise a montré que la localisation préférentielle était’iléon et que l’âge de survenue était plus jeune (quatrièmeécade) comparativement aux patients présentant un AIGe novo [36]. Il a été montré également que les AIG appa-aissaient préférentiellement en zone inflammatoire après5 ans d’évolution [36]. Le risque cumulé a été estimé à,2 % à dix ans et à 2,2 % après 25 ans d’évolution [36]. Lesatients ayant eu une résection de l’intestin grêle ou un trai-ement prolongé par les dérivés salicylés auraient un risquelus faible de développer un AIG [37].
La maladie cœliaque augmente le risque de dévelop-er des tumeurs de l’intestin grêle, en particulier en case mauvaise observance du régime sans gluten. Dans unenquête réalisée sur 395 cas de cancer de l’intestin grêle107 lymphomes, 175 adénocarcinomes et 79 tumeurs carci-oïdes), une maladie cœliaque préexistait dans 13 % desas d’adénocarcinomes et 39 % des cas de lymphomes. Leiège des adénocarcinomes était surtout jéjunal [38]. Dansne étude de registre suédoise ayant suivie des patientstteints de maladie cœliaque pendant environ une dizaine’année, le risque relatif de développer un AIG comparé àa population générale avait été évalué à 10 (huit cas sur1 029 patients) [39].
acteurs environnementaux
ertaines études de registre ont retrouvé des associationsntre la survenu d’un AIG et certains facteurs professionnelsu comportementaux comme le travail dans le textile ou’agriculture ainsi que la consommation de tabac, de bièret d’alcool fort [40,41]. D’autres études suggèrent que laonsommation de certains aliments comme la viande rouge,e sucre et les féculents augmenterait le risque de cancer de’intestin grêle alors que la consommation de fibres, fruits,égumes et poissons réduirait ce risque [42—44].
utres prédispositions
our les patients atteints de cancers colorectaux, prostate,eins ou poumons, le risque de développer un AIG est éga-
tteint par ces cancers est élevé chez les patients ayantu un cancer de l’intestin grêle. Enfin, en dehors d’unerédisposition génétique, les adénomes de l’intestin grêlerésentent également un risque de dégénérescence en cas
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e grande taille, de contingent villeux ou de localisationéri-ampullaire [46].
iagnostic
irconstances diagnostiques
e diagnostique est souvent réalisé à un stade avancé de laaladie en raison d’une symptomatologie peu spécifique.
nviron, un tiers des patients présentent des métastases àistance (stade IV) et un tiers un envahissement ganglion-aire (stade III) au moment du diagnostic [47,48].
Dans la série du centre MD Anderson regroupant17 patients atteints d’un AIG, les symptômes au momentu diagnostic étaient le plus souvent des douleurs abdomi-ales (67 %) [47]. Le diagnostic était fréquemment fait dansn contexte d’urgence à type d’occlusion intestinale (40 %)u d’hémorragie digestive (24 %) [47]. Les tumeurs jéjunalesu iléales, comparées aux tumeurs duodénales, se mani-estaient préférentiellement par une occlusion intestinale47 % versus 34 % ; p = 0,06). Dans cette série, les explo-ations ayant conduit au diagnostic étaient l’endoscopieigestive haute (28 %), la chirurgie (26 %), l’opacificationadiologique (22 %) ou la tomodensitométrie (18 %). Ainsi,evant toute hémorragie digestive ou anémie non expli-uée par les examens endoscopiques classiques (endoscopieso-gastroduodénale et coloscopie), une exploration de
’intestin grêle doit être réalisée.
oyens diagnostiques
usqu’à récemment, les principaux examens à la disposi-ion des cliniciens pour explorer l’intestin grêle étaient lecanner abdominopelvien et le transit du grêle [49,50]. Leransit du grêle peut mettre en évidence une tumeur de’intestin grêle sous la forme d’une sténose annulaire enrognon de pomme ou un segment court et irrégulier de lauqueuse intestinale. Le scanner abdominal peut objectiver
n rétrécissement annulaire à pente abrupte avec épaissis-ement pariétal circonférentiel rehaussé après injection deroduit de contraste. De nouvelles méthodes diagnostiquesomme l’entéroscanner ou l’entéro-IRM, la vidéocapsulet l’entéroscopie permettent actuellement une meilleurexploration de l’intestin grêle et devraient permettre deéaliser des diagnostics plus précoces, notamment en case bilan d’une anémie par carence martiale inexpliquée.
L’entéroscanner est une technique d’exploration de’intestin grêle qui combine les avantages de deux tech-iques connues, l’entéroclyse et le scanner multidétecteur.l consiste en un remplissage à l’eau de l’intestin grêlear une sonde naso-jéjunale, suivi d’un scanner spiralén coupes fines. Cette méthode est facilement réali-able, plus informative que le transit du grêle, pouvantrienter l’entéroscopie et la vidéocapsule endoscopiqueVCE). L’entéroscanner permet, d’une part, la détection desumeurs de l’intestin grêle avec une sensibilité de 85 à 95 %
t une spécificité de 90 à 96 % et, d’autre part, le bilan’extension tumoral dans le même temps avec la recherchee localisation métastatique à distance [51,52].L’entéro-IRM est un examen d’imagerie diagnostic pro-etteur avec l’avantage de ne pas irradier les patients. Les
R
Ec
A. Zaanan et al.
odalités d’acquisition des images reposent sur les mêmesechniques de distension du grêle que l’entéroscanner. Laensibilité et la spécificité de l’entéro-IRM pour la détectiones tumeurs de l’intestin grêle sont de 86 et 98 %, respecti-ement [53].
La VCE permet une exploration de l’intestin grêle deacon ambulatoire, non invasive et sans anesthésie géné-ale. Elle est contre-indiquée en cas de syndrome obstructifncomplet en raison du risque occlusif. L’indication prin-ipale de cet examen est l’exploration d’un saignementigestif inexpliqué après gastroscopie et iléocoloscopie. Unetude multicentrique européenne réalisée sur 5129 patientsxplorés par VCE, quelle que soit l’indication, a montréu’un cancer de l’intestin grêle était diagnostiqué chez 2,4 %es patients [54]. Dans cette série, la VCE a été bloquée chez,8 % des patients présentant une tumeur de l’intestin grêle.a rentabilité diagnostique de la VCE est supérieure à cellee l’entéroscopie et du transit du grêle [55]. La sensibilitée la VCE varie de 89 à 95 % et la spécificité varie de 75 à5 % pour le diagnostic de tumeur du grêle dans le cadre de’exploration d’un saignement intestinal inexpliqué [56,57].
Enfin, l’entéroscopie permet l’exploration du jéjunuminsi que l’iléon mais incomplètement dans la majorité desas. Le développement récent de l’entéroscopie à doubleallon (EDB) a considérablement amélioré les performancese cet examen qui peut potentiellement explorer la tota-ité du grêle dans 86 % des cas [58]. L’EDB permet, d’uneart, une approche diagnostic par la mise en évidence desésions dans l’intestin grêle et, d’autre part, une approchenterventionnelle par un accès direct des lésions (biopsies,olypectomies, tatouage préopératoire). Dans une étudeétrospective réalisée sur 152 patients présentant un sai-nement digestif inexpliqué, l’EDB a permis de mettre envidence une cause du saignement pour 115 patients (75 %).armi ces patients, plus d’un tiers (39 %) avaient une tumeure l’intestin grêle [59]. La tolérance de l’EDB est bonnet les complications peu fréquentes. Néanmoins, cet exa-en est moins bien accepté que la VCE et devrait donc être
éservé en seconde intention si les explorations initiales sontégatives [60].
ilan préthérapeutique
ilan de l’AIG
elon les recommandations du Thésaurus national de cancé-ologie digestive 2009 (www.tncd.org), il est recommandée réaliser dans le cadre du bilan préthérapeutique, unxamen clinique complet (pour évaluer notamment l’étatutritionnel et rechercher des signes de carcinose périto-éale), un scanner thoraco-abdominopelvien pour préciser’extension locale et à distance de la maladie, ainsi qu’unosage des marqueurs tumoraux ACE avec ou sans CA 19-9.our les adénocarcinomes duodénaux jugés résécables sure scanner, une échoendoscopie digestive haute peut êtreéalisée pour préciser la résécabilité tumorale.
echerche d’une pathologie prédisposante
n cas de suspicion de pathologie prédisposante asso-iée, une gastroscopie et une coloscopie avec ou sans une
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Adénocarcinome de l’intestin grêle
exploration du grêle par entéroscopie, entéroscanner ouvidéocapsule (en l’absence de lésion sténosante) doiventêtre discutées. Des biopsies duodénales ainsi qu’un dosagedes anticorps anti-transglutaminase, antiendomysium etantigliadine sont recommandés pour dépister une maladiecœliaque.
Pour dépister un syndrome HNPCC, l’interrogatoire doitrechercher les antécédents familiaux de cancers du spectreHNPCC. De plus, la recherche d’une instabilité microsatel-lite doit être réalisée sur la pièce opératoire pour tous lespatients de moins de 60 ans ou, quel que soit l’âge, encas d’antécédent personnel ou familial au premier degréd’un autre cancer du spectre HNPCC. Une consultationd’oncogénétique doit être proposée en cas de suspicion deprédisposition génétique.
Pronostic et traitement
L’AIG est un cancer de mauvais pronostic avec une survie
à cinq ans, tous stades confondus, de 30 % et une surviemédiane de 19 mois [61]. L’un des principaux facteurs pro-nostiques est la classification TNM qui prend en comptel’extension tumorale locale, l’envahissement ganglionnaireet les métastases à distance (Tableau 2). La survie à cinqTableau 2 Adénocarcinome de l’intestin grêle : classifica-tion TNM.
Tx : renseignements insuffisants pour classer la tumeurprimitive
T0 : pas de signe de tumeur primitiveTis : carcinome in situT1 : invasion de la lamina propria ou de la sous-muqueuse,T2 : invasion de la musculeuse,T3 : invasion de la sous-séreuse ou extension au tissu
périmusculaire extrapéritonéale ≤ 2 cm (mésentère dansle cas du jéjunum ou de l’iléon ou rétropéritoine dans lecas du duodénum),
T4 : perforation du péritoine viscérale ou atteinte d’unorgane de voisinage (autre anse intestinale, mésentère,rétropéritoine > 2 cm ou la paroi abdominale au traversde la séreuse ; pour le duodénum : invasion du pancréas).
Nx : ganglions non évaluésN0 : pas de métastase ganglionnaireN1 : atteinte des ganglions lymphatiques régionauxMx : renseignements insuffisants pour classer les métastases
à distanceM0 : pas de métastases à distanceM1 : métastases à distance (dont ganglions sus-claviculaires)Classification par stades
Stade 0 : pTisN0M0Stade I : pT1-T2N0M0Stade II : pT3-T4N0M0Stade III : tous T N1M0Stade IV : tous T tous N M1
Union international contre le cancer 2002.L’examen de six ganglions régionaux est nécessaire pour uneévaluation du statut ganglionnaire. Cependant, en l’absenced’envahissement ganglionnaire, même si le nombre de ganglionshabituellement examinés n’est pas atteint, la tumeur sera clas-sée pN0.
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375
ns étant de 65, 48, 35 et 4 % pour les stades I, II, III et IV,espectivement [61].
ancer localisé
e traitement chirurgical reste le seul traitement potentiel-ement curatif. Le principe repose sur l’exérèse complète dea tumeur ainsi que des organes et structures envahis. Poures tumeurs du duodénum, une duodéno-pancréatectomieéphalique est indiquée en cas de tumeurs de la deuxièmeortion du duodénum et pour les tumeurs infiltrantes proxi-ales et distales. Un curage ganglionnaire régional doit
tre effectué, emportant les relais périduodénaux et péri-ancréatiques antérieurs et postérieurs, hépatiques, duord droit du tronc cœliaque et de l’artère mésentériqueupérieure. Le curage ganglionnaire étendu n’est pas recom-andé. Une résection duodénale segmentaire est possible
n cas de tumeur proximale (première portion du duodé-um) ou distale (troisième portion du duodénum, à gauchee l’artère mésentérique supérieure), non infiltrante, oun cas de tumeur de l’angle duodéno-jéjunal [62]. Poures tumeurs du jéjunum et de l’iléon, la règle est laésection segmentaire avec curage ganglionnaire et anasto-ose jéjuno-jéjunale ou iléo-iléale. En cas de tumeur de
a dernière anse iléale ou de la valvule iléocæcale, il estecommandé de réaliser une résection iléocæcale ou hémi-olectomie droite avec résection de l’anse iléale atteintet ligature de l’artère iléocolique à son origine, permettante curage ganglionnaire. Plusieurs études suggèrent que learactère incomplet de la résection, l’envahissement gan-lionnaire, l’âge supérieur à 55 ans, le siège duodénal ainsiue le caractère peu différencié de la tumeur seraient desacteurs pronostics indépendants de survie [2,47,48,61].
La place du traitement adjuvant dans les AIG est maléfinie. D’après les données du National Cancer Data Base,’utilisation de la chimiothérapie adjuvante a augmentéignificativement passant de 8,1 % en 1985 à 22,2 % en 2005p < 0,0001) [2,48] malgré l’absence d’étude randomiséeyant montré son efficacité. Dans l’étude rétrospective deabaja et al. incluant 217 patients, 67 % (n = 146) ont eune résection chirurgicale et 27 % (n = 59) ont recu une chi-iothérapie adjuvante (les protocoles de chimiothérapie
’étaient pas précisés). La chimiothérapie réalisée aprèsa résection chirurgicale n’influencait pas la survie desatients comparativement aux patients non traités (p = 0,49)47]. Thomsen et al. ont évalué l’efficacité d’une chimio-hérapie adjuvante par 5-fluorouracile (5-FU) administréeous forme de bolus (protocole Mayo Clinic) sur un effec-if réduit de patients (n = 6) (pas de groupe non traitéomparatif). Le taux de survie sans récidive était de 66 %trois ans et le taux de survie globale était de 80 % à
inq ans [63]. Une autre étude réalisée sur 491 patients auggéré que la chimiothérapie à base de 5-FU (n = 33) oua radio-chimiothérapie (n = 40) réalisées après une résec-ion tumorale complète n’amélioraient pas la survie globalees patients [64]. Cependant, le faible effectif de patients
raités et le caractère rétrospectif de cette étude ne per-ettent pas de tirer des conclusions définitives.La radiothérapie avec ou sans chimiothérapie est par-ois utilisée dans différentes indications (après résectionomplète, en cas de tumeur incomplètement réséquée ou
376 A. Zaanan et al.
Tableau 3 Principales études évaluant la chimiothérapie dans le traitement des adénocarcinomes de l’intestin grêlemétastatiques.
Type d’étude Auteurs Protocoles de chimiothérapie Effectif Réponseobjective (%)
Survie globale(mois)
Rétrospective Crawley et al. [69] 5-FU continue 8 37 13Rétrospective Locher et al. [70] 5-FU + sels de platine 20 21 14Phase II Gibson et al. [71] 5-FU + adriamycine + MMCa 38 18 8Phase II Overman et al. [72] Capécitabine + Oxaliplatine 30 52 20Rétrospective Overman et al. [73] 5-FU + sels de platine 29 46 14,8
5-FU sans sels de platine 41 16 12Chimiothérapie sans 5-FU 10
Rétrospective Zaanan et al. [74] FOLFOX 48 34 17,8LV5FU2 10 0 13,5LV5FU2 + cisplatine 16 30 9,3FOLFIRI 19 9 10,6
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a Mitomycine C.
ocalement évoluée), mais son efficacité reste encore àémontrer par des études prospectives [61]. Une étudeétrospective portant sur 32 patients traités par chirurgieeule (n = 16) ou associée à une radio-chimiothérapie (doseédiane 50,4 Gy + 5-FU) préopératoire (n = 11) ou postopé-
atoire (n = 5) n’a pas montré de bénéfice de survie à cinq ans44 % versus 57 % ; p = 0,42) [65]. Cependant, parmi le sous-roupe de patients avec résection complète R0 (n = 25), laurvie à cinq ans était de 53 % dans le groupe chirurgie seulet 83 % dans le groupe de radio-chimiothérapie (p = 0,07).
Par analogie avec les adénocarcinomes du côlon, le Thé-aurus national recommande, malgré le faible niveau dereuve (accord d’expert), une chimiothérapie adjuvantear FOLFOX 4 simplifié (acide folinique 400 mg/m2 à j1, 5-U bolus 400 mg/m2 à j1, Oxaliplatine 85 mg/m2 à j1, 5-FUontinu 2400 mg/m2 pour 48 heures) pour le traitement desIG de stade III ou stade II à haut risque (T4N0) après résec-ion complète.
Après un traitement curatif, la surveillance recomman-ée par le Thésaurus national (accord d’expert) est baséeur un examen clinque tous les trois mois pendant deux ans,uis tous les six mois pendant trois ans, une échographiebdominale ou un scanner abdominopelvien tous les trois àix mois pendant deux ans puis tous les six mois pendant troisns et une radiographie pulmonaire ou scanner thoraciqueous les ans pendant cinq ans.
ancer métastatique
n cas de métastases résécables, il peut être proposé uneésection de la tumeur primitive et des métastases viscé-ales en un ou deux temps en fonction des symptômes etes localisations, avec ou sans chimiothérapie d’intervallentre les deux temps. Cette attitude s’inspire du traitementes cancers colorectaux avec métastases résécables mais
ucune étude clinique n’a évalué l’intérêt de ce type deraitement pour les AIG métastatiques. En cas de carcinoseéritonéale, une étude récente menée sur sept patientsrapporté des résultats intéressants de la cytoréductionhirurgicale associée à une chimiothérapie intrapéritonéale
dUt3v
ar mitomycine C et 5-FU avec des médianes de survie sansécidive de 12 mois et survie globale de 25 mois [66]. Poures métastases non résécables, le traitement chirurgical duancer primitif peut être indiqué en cas de syndrome occlu-if, de perforation ou d’hémorragie non contrôlée. Dans lesutres cas, le principe du traitement repose sur la chimio-hérapie palliative.
Les données de la littérature concernant la chimiothé-apie palliative des AIG métastatiques restent parcellaires,ompte tenu de la rareté de la maladie. La plupart destudes sont rétrospectives et menées sur de faibles effec-ifs. Le bénéfice en survie de la chimiothérapie palliativest probable mais non démontré par des études prospec-ives. Dans l’étude rétrospective publiée par Dabaja et al.,a comparaison de la survie des patients en fonction dea réalisation ou non d’une chimiothérapie palliative a misn évidence une amélioration de la survie globale chez lesatients traités (12 mois versus deux mois, p = 0,02) [47].ne étude rétrospective publiée par Fishman et al., menéeur 113 patients, a montré que la réalisation d’une chi-iothérapie palliative était un facteur prédictif de survie
lobale en analyse multivariée (HR = 0,47 ; p = 0,03) [67].nfin, une autre étude rétrospective, publiée par Czay-owski et Hui, a montré également une amélioration de laurvie globale pour les patients traités par chimiothérapiebase de 5-FU (n = 16 ; survie : 15,6 mois) comparativement
ux patients non traités (n = 21 ; survie : 7,7 mois) [68].Plusieurs études de phase II ou analyses de séries rétros-
ectives ont évalué l’efficacité de différents protocoles dehimiothérapie (Tableau 3). Une étude rétrospective réa-isée sur huit patients traités par 5-FU seul en perfusionontinue a rapporté une survie globale de 13 mois et un tauxe réponse objectif de 37 % [69]. Une autre étude rétros-ective menée sur 20 patients traités par une associatione 5-FU—sels de platine (cisplatine, n = 15 ; Oxaliplatine,= 3 ; carboplatine, n = 2) a rapporté une survie globale
e 14 mois et un taux de réponse objectif de 21 % [70].ne étude prospective de phase II évaluant une associa-ion 5-FU—adriamycine—mitomycine C sur une cohorte de8 patients a montré des résultats décevants avec une sur-ie globale de huit mois et un taux de réponse objectif de
2ded
C
A
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R
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Adénocarcinome de l’intestin grêle
18 % [71]. Plus récemment, une autre étude prospective dephase II menée sur 30 patients présentant un AIG (n = 18) ouun ampullome vatérien (n = 12) a montré qu’une chimiothé-rapie palliative associant la capécitabine avec l’Oxaliplatinepermettait d’obtenir des résultats intéressants en termesde taux de réponse objective (52 %) et de survie médiane(20,3 mois) [72].
Certaines études rétrospectives comparant différentsprotocoles de chimiothérapie semblent suggérer demeilleurs résultats avec l’association 5-FU—sels de platine(Tableau 3). Une étude rétrospective monocentrique ducentre MD Anderson réalisée sur 80 patients suggère que lacombinaison de chimiothérapie par 5-FU—sels de platineest plus efficace qu’une chimiothérapie sans sels de platineen termes de taux de réponse objective (46 versus 16 % ;p = 0,01) et survie sans progression (8,7 versus 3,9 mois ;p ≤ 0,01) (seuil de significativité non atteint pour la survieglobale : 14,8 versus 12,0 mois ; p = 0,10) [73]. Dans uneétude multicentrique rétrospective francaise incluant99 patients, l’évaluation des pratiques cliniques a montréque les schémas de chimiothérapie utilisés en premièreligne de traitement étaient le FOLFOX (n = 48), FOLFIRI(n = 19), LV5FU2—cisplatine (n = 16), LV5FU2 (n = 10) et« autres protocoles » (n = 6). Le groupe de patients traitéspar FOLFOX avaient la meilleure survie globale (17,8 mois)mais de facon non significative comparativement auxautres groupes de patients (p = 0,25). En analyse multiva-riée, l’indice de performance OMS ainsi que les taux demarqueurs tumoraux ACE et CA 19-9 étaient des facteurspronostics indépendants de survie [74]. Basée sur ces don-nées, une étude de cohorte nationale évalue actuellementde facon prospective l’efficacité de la chimiothérapie(protocole recommandé : FOLFOX) dans le traitementadjuvant et palliatif des AIG. Les cliniciens prenant encharge les patients atteints par un AIG diagnostiqué aprèsle 1er septembre 2009 peuvent se connecter sur le sitewww.cohorte-nadege.com pour participer à cette étudede cohorte. La période d’inclusion devrait s’étendre surau moins deux ans. Aucune étude n’est actuellementdisponible sur l’évaluation des thérapies ciblées dans letraitement des AIG.
Conclusion
Les AIG sont des tumeurs rares souvent diagnostiqués àun stade avancé. De nouvelles méthodes d’exploration del’intestin grêle comme l’entéroscanner ou l’entéro-IRM, lavidéocapsule et l’entéroscopie devraient permettre de réa-liser des diagnostics plus précoces, notamment en cas debilan d’une anémie par carence martiale inexpliquée. Larésection chirurgicale reste le seul traitement potentiel-lement curatif pour les tumeurs non métastatiques. Unenvahissement ganglionnaire ou des marges de résectionspositives sont des facteurs de mauvais pronostic. Le rôlede la chimiothérapie adjuvante reste encore à démon-trer. Pour les patients présentant un AIG métastatique, la
chimiothérapie palliative semble apporter un bénéfice desurvie comparativement aux patients non traités. Les pro-tocoles modernes de chimiothérapie associant le 5-FU etles sels de platines (notamment l’Oxaliplatine) semblentles plus efficaces avec des médianes de survie de 17 à[
377
0 mois. Le rôle des thérapies ciblées, comme les inhibiteurse l’epidermal growth factor receptor (EGFR) ou vascularndothelial growth factor (VEGF), n’a pas encore été évaluéans le traitement des AIG.
onflit d’intérêt
ucun.
emerciements
u professeur Philippe Rougier et docteur Véronique Veuillezour leur aide et leur soutien dans l’écriture de cet article.
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