AGNALGESICI OPPIOIDI (e vie del dolore)

Definizione del doloreIl dolore viene considerato come “esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole, associata a danno tissutale potenziale o reale, oppure descritta in termine di tale danno…L’attività indotta nel nocicettore e nelle vie nocicettive da uno stimolo dannoso non è il dolore, che è sempre uno stato psicologico, anche se nella maggior parte dei casi il dolore ha una causa fisica diretta”Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore, 1994

Specie in una condizione di dolore cronico occorre considerare il dolore in termini di funzioni neurali alterate piuttosto che semplicisticamente una risposta normale ad una lesione tissutale

In condizioni normali il dolore è associato con l’attività elettrica delle fibre afferenti primarie di piccolo calibro dei nervi periferici

Modello neurofisiologicoSecondo questo modello neurofisiologico:- le fibre A-delta risultano responsabili del dolore ad insorgenza veloce- le fibre C indurrebbero invece il dolore tardivo

NOCICETTORI PERIFERICI

ATTIVAZIONE PERIFERICAIl danno tessutale si risolve in:

• Rilascio di mediatori dell’infiammazione

• Infiammazione neurogenica• Attivazione diretta o indiretta dei

nocicettori

I mediatori dell’infiammazione sono rilasciati da:

• Tessuti( bradichinina, metaboliti dell’ac. Arachidonico,NO,istamina ,

serotonina,protoni)• Cellule immunitarie(NGF, citochine: interleuchina 1β,TNF-α)• Fibre nervose(sostanza P, neurochinine A e B, CGP)

Fisiopatologia del dolore: principali mediatori periferici• Prostacicline• Prostaglandine

Classe Nocicettori

Sottoclasse Mielinici Amielinici

nome Nocicettore mielinizzato

Nocicettore C polimodale

morfologia C. di Schwann con neurite mielinizzato

Terminazione libera

Stimolo adeguata

Deformazione dolorosa cute

Deformazione dolorosa cute,calore

Velocità di conduzione

Aδ-Aβ(5-40m/s)

C (0,7m/s)

sensazione Dolore acuto, tagliente

Dolore urente acuto o sordo

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• Bradichinine• Serotonina• Istamina• Sostanza P• Ioni H+ e K+

I sistemi ascendentiVia Crociata:Fascio neospino-talamicoFascio paleospino-talamicoVia diretta:Via ascendente polisinaptica

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La via discendente inibitoria è un importante sito d’azione per gli analgesici oppioidi. Sia la PAG che la sostanza gelatinosa sono particolarmente ricche di neuroni contenenti encefaline e gli antagonisti oppioidi come il naloxone possono prevenire l’analgesia indotta elettricamente .

Peptidi oppioidi

Sono tutte largamente distribuite nell’encefalo con diverse prevalenze regionali

Definizione:Il termine oppioide si applica a qualsiasi sostanza sia endogena che di sintesi che produce effetti morfino-simili che vengon bloccati da antagonisti specifici come il naloxone. Il termine oppiaceo è più restrittivo ed include quei farmaci morfino-similiche hanno una somiglianza strutturale con la morfina

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OPPIOIDI ESOGENI• Mimano le azioni degli oppioidi endogeni• La loro azione è diretta esclusivamente sul sintomo DOLORE ® essi non modificano la

soglia di sensibilità, ma modificano la componente affettiva nei confronti del dolore stesso: “il dolore rimane ma non duole”

• Si possono classificare in diversi modi:– in base all’affinità recettoriale ® Agonisti e Antagonisti– in base alla loro liposolubilità ® Liposolubili e Idrosolubili

CLASSIFICAZIONE IN BASE AL GRADO DI LIPOFILIA ALTAMENTE LIPOFILI (buprenorfina, sufentanil, fentanyl, remifentanil) MODERATAMENTE LIPOFILI ( alfentanil, metadone, meperidina) SCARSAMENTE LIPOFILI (morfina, tramadolo)

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’ATTIVITÀ RECETTORIALE AGONISTI: si legano al recettore attivandone la risposta (morfina, meperidina, metadone,

fentanyl, remifentanil) AGONISTI-ANTAGONISTI: hanno azione agonista su un tipo di recettore ed antagonista

su di un altro (pentazocina) AGONISTI PARZIALI: si legano al recettore attivando una risposta inferiore a quella

dell’agonista puro (buprenorfina ?) ANTAGONISTI: si legano al recettore senza attivarlo e bloccando l’effetto degli agonisti

(naloxone)

AGONISTI-ANTAGONISTI I farmaci con azione agonista su un tipo di recettore (k e s1) ed antagonista o agonista parziale altri (m) (pentazocina)

MECCANISMO D’AZIONE• Blocco della liberazione di mediatori algogeni (sostanza P) sulle terminazioni presinaptiche• Attivazione di neuroni dei centri sopraspinali con impulsi inibitori sulle cellule del corno

posteriore• Soppressione diretta dei potenziali eccitatori• Recettori к

i morfinici agiscono su di essi riducendo la conduttanza per gli ioni Ca++ tramite chiusura diretta dei canali stessi

• Recettori m e d

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i morfinici si accoppiano alla proteina G che inibisce l’adenilciclasi ® ¯ AMPc intracellulare ® apertura dei canali del K+ ed iperpolarizzazione della membrana.

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