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Stipsi da oppioidi: Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola il metilnaltrexone, una molecola intelligente intelligente Dr.Roberto Magarotto Dr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Dipartimento Oncologico Ospedali di Negrar Ospedali di Negrar PER UNA PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione VITACOME PRIMA IIIa edizione Negrar 16 maggio 2009

Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola intelligente Dr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Ospedali

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Stipsi da oppioidi: Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola il metilnaltrexone, una molecola intelligente intelligente

Dr.Roberto MagarottoDr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Dipartimento Oncologico Ospedali di Negrar Ospedali di Negrar PER UNA VITACOME PRIMA IIIa PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione edizione

Negrar 16 maggio 2009

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Meccanismi della stipsi nella Meccanismi della stipsi nella terapia protratta con oppioidi terapia protratta con oppioidi

Riducono la peristalsi che fa progredire Riducono la peristalsi che fa progredire

il contenuto intestinale il contenuto intestinale

Aumenano il tono sfinterialeAumenano il tono sfinteriale

Aumentano il riassorbimento dei fluidi intestinaliAumentano il riassorbimento dei fluidi intestinali

Diminuiscono le secrezioni intestinaliDiminuiscono le secrezioni intestinali

Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni mioenterici e sub-mucosali mioenterici e sub-mucosali

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Stipsi indotta da Stipsi indotta da oppioidi oppioidi

In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e’ In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e’ riportata stipsi ostinata(50-100%%) riportata stipsi ostinata(50-100%%)

In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di combinazione( 20-30%)combinazione( 20-30%)

La stipsi ostinata La stipsi ostinata

-aumenta il dolore addominale-aumenta il dolore addominale

-aumenta l’uso di farmaci e il tempo infermieristico -aumenta l’uso di farmaci e il tempo infermieristico

-ha un impatto negativo sulla qualità della vita -ha un impatto negativo sulla qualità della vita

-comporta ricoveri d’urgenza -comporta ricoveri d’urgenza

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Cosa intendiamo per Cosa intendiamo per stipsi ?stipsi ?

Non c’e’ una definizione universalmente accettata Non c’e’ una definizione universalmente accettata di stipsi di stipsi

generalmente si descrive come defecazione non generalmente si descrive come defecazione non soddisfacente a causa di scariche infrequenti , soddisfacente a causa di scariche infrequenti , difficoltà nel passaggio o sensazione di difficoltà nel passaggio o sensazione di incompleta defecazioneincompleta defecazione

I transito intestinale ha caratteristiche individuali I transito intestinale ha caratteristiche individuali che possono essere variabili : l’obiettivo del che possono essere variabili : l’obiettivo del trattamento della stipsi dovrebbe essere un trattamento della stipsi dovrebbe essere un confortevole passaggio delle feci più che una confortevole passaggio delle feci più che una specifica frequenza delle scariche specifica frequenza delle scariche

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Opzioni di terapia Opzioni di terapia

Evacuazione manuale Raramente richiesta

Supposte, clisteriRettale

Prescrivere lassativi insieme con gli oppioidi

OraleLassativi

Cambiare formulazioni e dosi entro i limiti accettabili dal paziente

valutazione

Trattare le cause scatenantiEs. Idratazione , rotazione degli oppioidi o combinazioni o co-adiuvanti, trattare l’ipercalcemia

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Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi Cause scatenanti Cause scatenanti

Malattie n Metaboliche

IpercalcemiaIpotiroidismo

Masse intraddominali o pelviche

n Depressione

Trattamenti Oppioidi

nAntiemetici(ondansetron, granisetron…)nAnticolinergici(scopo-lamina)nAntidepressivi triciclici

Stato di debilitazione

Astenia •Ridotta introduzione di liquidi n Inattivita’ o riposo a letton perdita della privacy

Fallon M. BMJ 1997;315:1293-6

Trattare le cause scatenanti se possibile

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Considerare trattamento locale

Cambiare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita’

Funziona?

Singoli lassativi o in combinazione :Osmotici Stimolanti Lubrificanti La scelta dei lassativi dipende dagli specifici sintomi dela stipsi e dalla tollerabilita’ e accettazione dei singoli pazienti

Si continua il trattamento con regolari rivalutazioni

siNO

Efficace

non efficace

Prescrivere lassativi orali

Opzioni di trattamento :Opzioni di trattamento : Trattamento orale Trattamento orale

considerare la possibilita’ di linee guida locali

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Clisteri pronti di sodio citrato, fosfato sodico , sorbitolo

Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi :Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi : Trattamento rettale Trattamento rettale

evacuazione manuale (Raramente richiesta )

supposte di bisacodile supposte di

glicerina o supposte di glicerina + supposte di bisacodile

Feci dure?

Inefficace

inefficace

Inefficace

Considerare linee guida interne

Feci soffici ?

Clismi da allestire con sodiolauril-eteresolfato

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Accettabilità degli Accettabilità degli interventi rettali interventi rettali

Per alcuni pazienti possono risultare , Per alcuni pazienti possono risultare , oltrechè non piacevoli, non dignitosi oltrechè non piacevoli, non dignitosi

““The palliative care team need to have, as a The palliative care team need to have, as a goal, the maintenance of the patient’s dignity goal, the maintenance of the patient’s dignity in a manner which is appropriate to that in a manner which is appropriate to that particular patient.”particular patient.”11

““What is dignified for one patient may not be What is dignified for one patient may not be for another.”for another.”11

1. Watson M et al The Terminal Phase Oxford Handbook of Palliative Care, Oxford Uni Press 2005 pp738Negrar 16 maggio 2009

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Cochrane Review:Cochrane Review:Lassatives for the management of constipation in Lassatives for the management of constipation in

palliative carepalliative care

Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he confrontano l’efficacia dei lassativi nei pazienti in confrontano l’efficacia dei lassativi nei pazienti in cure palliativecure palliative

21 RCTs 21 RCTs

Risultati :Risultati : I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di

salvataggio salvataggio Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra

essere quella del lattulosio con la senna essere quella del lattulosio con la senna

Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448

Negrar 16 maggio 2009

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Cochrane Review:Cochrane Review:Laxatives for the management of constipation in Laxatives for the management of constipation in

palliative carepalliative care

Conclusioni :Conclusioni :

““Treatment of constipation in palliative care is Treatment of constipation in palliative care is based on inadequate experimental based on inadequate experimental evidence,”evidence,”

““There persists an uncertainty about the ‘best’ There persists an uncertainty about the ‘best’ management of constipation in this group of management of constipation in this group of patients.”patients.”

Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448 Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone Methylnaltrexone BromideBromide

12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea 12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea

Indicazioni terapeutiche :Indicazioni terapeutiche :

Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti con malattia severa avanzata pazienti con malattia severa avanzata quando la risposta alla usuale terapia quando la risposta alla usuale terapia lassativa risulti insufficiente lassativa risulti insufficiente

Methylnaltrexone SmPC July 2008 Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone

OHO O

N+CH3

HO

OHO O

N+CH3

HO

Morphine Naltrexone

OHO OH

N

CH3

OHO O

N

HO

Central and peripheral agonist

Central and peripheral antagonist

Selective peripheral antagonist

Methylnaltrexone: Methylnaltrexone: antagonista del recettore mu-oppioide periferico antagonista del recettore mu-oppioide periferico

1. Yuan CS Ann Pharmacother 2007:41;984-932. Yuan CS Clin Pharmacol Ther 1996:59:469-75

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Opioid ReceptorsOpioid Receptors

Kurz A, Drugs 2003; 63:649-671, Bell SP et al. J Am Coll Cardiol 2000 Dec;36(7):2296-302,   Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics. Goodman and Gillman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: NY: McGraw-Hill; 2006.

Function Opioid Receptor

Action

 Analgesia   , ,  Pain Relief

Respiratory , , Depression of function

 Cough ? Depression

Immune function Stimulation/Inhibition

Skin Itch

Gastrointestinal Tract , , ? Dysfunction

Urinary Tract Dysfunction

Sedation , Increased

Pupil Effects , Miosis

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Recettori degli oppioidiRecettori degli oppioidi

Beattie DT Naunyn-Scmiedeberg’s Arch Pharmacol 2007:375;205-220

Methylnaltrexone e’ un selettivo Methylnaltrexone e’ un selettivo antagonista periferico del legame degli antagonista periferico del legame degli oppioidi ai recettori μoppioidi ai recettori μ

In vitroIn vitro gli studi hanno dimostrato bassa gli studi hanno dimostrato bassa potenza di legame ai “potenza di legame ai “-opiod receptors” e -opiod receptors” e nessuna affinita’ per “ nessuna affinita’ per “ -opioid receptors”-opioid receptors”

Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas et NEJM , 29 maggio 20008Thomas et NEJM , 29 maggio 20008

Studio multicentrico,doppio cieco , randomizzato, Studio multicentrico,doppio cieco , randomizzato, placebo-controlled placebo-controlled

Gruppo di pazienti :Gruppo di pazienti : N=133N=133 Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore

incurabile ,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in incurabile ,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita >>1 mese1 mese

Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da >2 >2 settimane e regime stabile da >3 dayssettimane e regime stabile da >3 days

Segni vitali stabili; in particolare SBP ≥ 85 mm Hg e Segni vitali stabili; in particolare SBP ≥ 85 mm Hg e DBP ≥ 45 mm Hg ( da supino o seduto )DBP ≥ 45 mm Hg ( da supino o seduto )

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 29/05/ 2008

Eligible Patients

Methylnaltrexone (0.15 mg/kg)

Placebo

Methylnaltrexone (0.15 mg/kg)OrMethylnaltrexone (0.30 mg/kg)*

Placebo

Placebo*

1 3 5 7 9 11 13

Randomise

Dosing Days

I Pazienti ricevevano methylnaltrexone SC 0.15mg/kg ogni altro giorno per 7 giorni

I Pazienti continuavano i lassativi regolari durante la durata dello studio

* I Pazienti con <3 “rescue-free bowel movements” al giorno 8 potevano ricevere una dose aumentata a discrezione del clinico ( dati specifici di efficacia per questa dose non sono documentati)

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas ,NEJM maggio 2008Thomas ,NEJM maggio 2008

Tutti I pazinti avevano stipsi , definita come:Tutti I pazinti avevano stipsi , definita come: Nessun movimento intestinale clinicamente significativo Nessun movimento intestinale clinicamente significativo

entro 48 ore dalla prima dose entro 48 ore dalla prima dose O O < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e

nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore pecedenti la prima dose pecedenti la prima dose

USO DEI LASSATIVI USO DEI LASSATIVI pazienti con regime stabile lassativo pazienti con regime stabile lassativo >>3 giorni precdenti 3 giorni precdenti

la prima dose dello studiola prima dose dello studio I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe

risultare inappropriato)risultare inappropriato) nessun lassativo “ di salvataggio “ e’ permesso nelle 4 h nessun lassativo “ di salvataggio “ e’ permesso nelle 4 h

seguenti la somministrazioneseguenti la somministrazione

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Causa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidiCausa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidi

Ostruzione meccanica gastrointestinale Ostruzione meccanica gastrointestinale

Evidenza di fecalomi Evidenza di fecalomi

Addome acuto chirurgico Addome acuto chirurgico

Stomia intestinale Stomia intestinale

Precedente esposizione a naltrexone o naloxonePrecedente esposizione a naltrexone o naloxone

Presenza di catetere per chemioterapia intraperitonealePresenza di catetere per chemioterapia intraperitoneale

Chirurgia addominale nei 10 gg precedentiChirurgia addominale nei 10 gg precedenti

Malattia diverticolare in fase attiva Malattia diverticolare in fase attiva

Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Exclusion CriteriaThomas NEJM 2008: Exclusion Criteria

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43 16 maggio 2009

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Placebo + laxatives

n=71

Methylnaltrexone + laxatives

n=63

Age (years) Mean 66.8 68.9

Range 39-98 34-93

Gender Female 40 (56.3%) 36 (57.1%)

Primary Diagnosis Cancer 41 (57.7%) 37 (58.7%)

Cardiovascular 7 (9.9%) 8 (12.7%)

Alzheimer’s/AD/Dementia 4 (5.6%) 4 (6.3%)

COPD/Emphysema 5 (7.0%) 9 (14.3%)

Others 14 (19.7%) 5 (7.9%)

Number of laxatives taken at baseline by drug class

Mean 2.4 2.1

Median 2 2

Range 1-5 1-4

Opioid Dose (mg/day) oral morphine equivalents

Mean 338.8 417.0

Median 100.0 150.0

Range 10.0-10160.0 9.0-4160.0

Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Baseline Patient Thomas NEJM 2008: Baseline Patient

DemographicsDemographicsBaseline patient demographics were similar in the two groups

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008Thomas NEJM 2008: Primary Efficacy : Primary Efficacy

EndpointsEndpoints

15.5%15.5%

48.4%48.4%

8.5%8.5%

51.6%51.6%

Placebo + laxatives (n=71)

Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives (n=62)

* P<0.0001 vs. placebo

Bowel movement 4 hours after 2 of the first 4 doses

Bowel movement within 4 hours after the 1st dose

%

Pat

ien

ts w

ith

res

po

nse

**

Methylnaltrexone induced a bowel

movement in 48.4% of patients within 4 hours of

first dose

Over the first week of treatment,

51.6% of patients responded to at least half of the

treatment doses received

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following

First DoseFirst Dose

Among patients that had a bowel

movement, median time to response was

1.0 hr for methylnaltrexone

vs 11.2 hrs for placebo2

1. Graph from Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

Methylnaltrexone 0.15mg/kg + laxatives

Placebo + laxatives

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15.5

9.212.7

6.8

48.445.6 46.6

37.5

0

10

20

30

40

50

60

Pat

ien

ts w

ith

Res

po

nse

(%)

* * *

*

N=133; n=patients dosed; * p<0.005 for all differences, Chi-square† a different group of patients responded at each time point

Methylnaltrexone Clinical Data: Response Rate within 4hrs of Each Dose

Adapted from: Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43 to comply with the ABPI Code of Practice

n = 71 62 65 57 63 58 59 56

Dose 1 2 3 4

Day 1 3 5 7

A consistent proportion of

patients responded to

methylnaltrexone over 1 week of

treatment†

Placebo + laxatives

Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives

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These reactions were generally mild or moderateThese reactions were generally mild or moderate

Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data: Adverse Events for Whole Double-Blind Period Adverse Events for Whole Double-Blind Period

Adverse events occurring in >5% of patients and more frequently with methylnaltrexone than placebo

N (%) Methylnaltrexone (n=71)

Placebo (N=63)

Abdominal Pain 11 (17) 9 (13)

Flatulence 8 (13) 5 (7)

Nausea 7 (11) 5 (7)

Increased body temperature 5 (8) 2 (3)

Diarrhoea 4 (6) 3 (4)

Dizziness 5 (8) 2 (3)

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Methylnaltrexone: importanti dati clinici Methylnaltrexone: importanti dati clinici

Nessun sintomo “da astinenza” documentatoNessun sintomo “da astinenza” documentato

I “Pain scores” sono rimasti simili a quelli basali I “Pain scores” sono rimasti simili a quelli basali in tutti i gruppi in tutti i gruppi Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio

basale degli oppioidi in ciascun gruppobasale degli oppioidi in ciascun gruppo

non e’ stata documentata una correlazione non e’ stata documentata una correlazione significativa tra livello basale di oppioidi e significativa tra livello basale di oppioidi e risposta al methylnaltrexonerisposta al methylnaltrexone

Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009

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Informazioni sulla Informazioni sulla sicurezzasicurezza

Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta da oppioidi da oppioidi

Methylnaltrexone e’ controindicato nei pazienti con Methylnaltrexone e’ controindicato nei pazienti con riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica gastrointestinalegastrointestinale

Se durante il trattamento si incorre in una severa e Se durante il trattamento si incorre in una severa e persistente diarrea occorre sospendere le persistente diarrea occorre sospendere le somministrazionisomministrazioni

Il Methylnaltrexone pu’ provocare un rapido svuotamento Il Methylnaltrexone pu’ provocare un rapido svuotamento intestinale per cui il paziente deve essere intestinale per cui il paziente deve essere adeguatamente consigliato e avvertito adeguatamente consigliato e avvertito

E’ raccomandata cautela nei pazienti con malattia E’ raccomandata cautela nei pazienti con malattia diverticolare attiva o colonstomiadiverticolare attiva o colonstomia

Methylnaltrexone SmPC July 2008, Wyeth Pharmaceuticals Negrar 16 maggio 2009

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Relistor Dosing Relistor Dosing ScheduleSchedule

La somministrazione usuale ‘e La somministrazione usuale ‘e una singola dose ogni altro giorno una singola dose ogni altro giorno ( su giudizio clinico , anche con intervallo piu’ lungo)( su giudizio clinico , anche con intervallo piu’ lungo)

I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di 24 ore , in assenza di risposta alla precedente dose24 ore , in assenza di risposta alla precedente dose

Linee guida cliniche locali sono raccomandateLinee guida cliniche locali sono raccomandate

La dose raccomandata di Methylnaltrexone bromide e’:n 8 mg ( per pazienti che pesano 38‑61 kg) n 12 mg ( per pazienti che pesano 62‑114 kg)n Per pazienti con peso fuori da questo range : 0.15mg/kg

n il volume di iniezione per questi pazienti puo’ essere calcolato:

Dose (ml)= peso del paziente (kg) x 0.0075

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Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli

oppioidi oppioidi il ruolo delil ruolo del Methylnaltrexone Methylnaltrexone

Valutazione

Lassativi prescritti insieme agli opioidi

Orale

Manual evacuationRarely Required

Enema

Suppositories

Rectal

Evacuazione manuale ( raramente richiesta)

Rettale Supposte, clismi

Relistor SC

Lassativi

Modificare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita’ del paziente

Trattare le cause precipitanti se possibile Es. Idratazione , modifiche di farmaci, correzione dell’ ipercalcemia

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