If you can't read please download the document
Upload
vannga
View
245
Download
8
Embed Size (px)
Citation preview
Sait en;
Ege niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Patoloji AD
AMLODOZ ZERNE GNCELLEME
Amiloidozun tan ve
tiplendirmesinde gncel gelimeler
Amiloidozlar
En az farkl 31 amiloid nc proteinin ekstraselller
birikimi ile karakterize (Amyloid, 2014) sistemik veya lokalize, tans histopatolojik deerlendirmeye dayal nadir
hastalklardr.
Amiloid protein zellikleri (birliktelik olduu hastalklar) tutulum organ, ilikili olarak klinik bulgular, patolojik tansal zellikleri belirler.
Amiloidozlarda blgesel farkl zellikler dikkati
ekmektedir.
38 yanda erkek hasta
lk ikayetleri 1 sene nce ayaklarda ar. huzursuz bacak sendromu tans alm.
Tedaviden fayda grmemi.
ayn ikayetlerle bavurduu yerde, alt ekstremitede mikst polinropati saptanm.
Tedavi Antidepressan ve B vitamini, arlar gemi. bacaklarda yaylan ve st ekstremitelerde balayan
uyuma ve kilo kayb ikayetleri balam. u anda oturduu yerden kalkmakta zorlanyormu.
drarda protein kaa saptanmas zerine hasta nefrolojiye ynlendirilmi
Anti AA Anti ATTR
Anti Kappa Anti Lambda
Bbrek biyopsi rapor zeti
TANI: AMLODOZ , SSTEMK, AA d
Biyopsi zellii: Kortikal
Glomerl saylar: Toplam: 26, Global skleroz: 0
Glomerler Bulgular: Glomerllerin yaklak %60'nda segmental, mezangial ve vaskuler kutupta Kongo
Red pozitif amiloid birikimi saptanmtr.
nterstisyel Bulgular: Olaan grnmdedir.
Tbler Bulgular: Tbl epitelinde vakuoler dejenerasyon
Vaskler Bulgular: Olaan bulgular
Konuma ierii
Klinik
Amiloidozlu hasta
Amiloidozlarn zellikleri
Amiloid proteinler
Patolojik Tan
Sorunlar
Amiloidoz
Hastalklar
Genel
Gastroenteroloji
zel Nefroloji Hematoloji Kardiyoloji Nroloji Romatoloji mmunoloji
Patoloji
Genel Patoloji Ciltalt ya doku
Amiloid Patoloji Nefropatoloji Hematopatoloji
Amiloidozda Klinik Bulgular
Bbrek Nefrotik sendrom Proteinri, bbrek yetmezlii Asemptomatik
Kalp hastal Kardiyomyopati Aritmi
Hematolojik bozukluklar Gastrointestinal sistem Nrolojik bulgular skelet sistemi hastal Pulmoner hastalk Deri bulgular
Eklemler ve bacaklarda ime iddetli yorgunluk Zayflk, anlaml kilo kayb Nefes darl El ve ayaklarda uyuma karncalanma Diare konstipasyon abuk doyma Makroglossi, yutma gl Deri deiiklikleri kalnlama veya yaralar Gzlerin etrafnda purpura
HedefOrgan/or
ganlar
Kalp
Bbrek
Sinir sistemi
Renal AmiloidozKlinik ortaya k
Amiloid birikim yeri Glomerler birikimler
ar proteinri ve nefrotik sendrom
nterstisyel birikimler Vaskler dominant birikimler
Proteinri ile amiloid birikimi korele deil Renal fonksiyon amiloid birikimi ile korele
Evreleme ve skorlama nemli
2:11 19
55 yanda, Kadn
Ate ykseklii, bulant kusma tm vcutta kant, ila
aldktan sonra ekstremitelerde olusan kantl eritemli
dkntler
2001 ylnda dizlerde ve ayaklarda ilik, gszlk, ellerde
ve ayaklarda uyuukluk yaknmalar ile yatrlm
bu ikayetleri nedeniyle 3-4 yl steroid kullanm Kzarklk, dkntler, ate olmas zerine hastaya klorokin
tb baslanm
EMG de primer kas lifi tutuluu
7-8 yldr eklem yaknmalar olan hastaBiopsiler
Deri- periodik ate sendromu- amiloidoz
Rektum- amiloidoz tans iin biopsi
Deri- rtikeryal vasklit
Kemik ilii- lenfoma
Mide
Bbrek
BbrekKongo red (+), AA (+), Afib (-)Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-)Lizozim (-), B2mikroglob (Yok),
TANIAmiloidoz , BbrekAA
Kemik iliiKongo red (+), AA (+), Afib (+)Lambda (+), Kappa (+), ATTR (+)Lizozim (+), B2mikroglob (yok)
Tan AmiloidozProtein ?
Amiloidoz /Amiloidozlar
Amiloid proteinz materyal hcreler arasnda birikim
hcrelerde atrofi ve hcre lm
toksik etkiye sahip
Temel zellikler1. Rutin hematoksilen eozin incelemede homojen eozinofilik,
Kongo krmzs (KK) ile boyanr ve polarizasyon verir2. EM 7-10 mikron apnda gelii gzel fibrillerden oluur. 3. X n kristallografisinde Beta katlantl tabakallama
gsterir.
AMLODOZAmiloid proteinler
Bilinen 31 farkl proteinin dokularda hcre d birikimi ile
ortaya kan LOKALZE / SSTEMK hastalklar grubu
Birikimler bir ok dokuda saptanr Lokalize amiloidoz
Kutanz amiloidoz Vezikloseminalis amiloidozu Nroendokrin tmrler Tmoral amiloid birikimler
Sistemik Amiloidoz Kalp Kalp nakli? Bbrekler - Dializ ve transplantasyon Karacier - Karacier ve bbrek transplantasyonu
Kullanm nerilmeyen terminoloji
Primer amiloidoz (idiopatik amiloidoz) Herediter amiloidoz Plazma hcre diskrazileri (AL-AH) Multipl Myelom sekonder amiloidoz
Sekonder amiloidoz (Reaktif amiloidoz) Serum amiloid A - AA
Tmrl olgu - Alect2
Terminoloji
AA, AL, Alect2Herediter amiloidozlar, AFib, ATTR, ,,,,,,,,,
Amiloidozu simgeleyen "A" ile balar. Sonra biriken proteini simgeleyen harf/harfler gelir.
serum amiloid A (SAA) ile oluan amiloidoz "AA" immnoglobulin hafif zinciri (light- L) birikimine bal ise, AL Fibrinojen ilikili herediter amiloidoz ise AFib.
Herediter formlar; Spesifik mutasyonlar da isimlendirmeye dahil edilebilir. ATTRV122I doal transtiretinin en sk mutant formudur
122. pozisyondaki valin, izolsin ile yer deitirmitir.
Amiloid Birikimlerinin ierii
nc amiloid protein
AA, AL kappa - lambda, AH, ATTR, ASem
Serum amiloid P komponent
Apolipoprotein E
Glikozaminler
Sistemik amiloidozlar
AL 1971
AA 1972
ALECT2 2008
ATTR 1981
ACys 1986
AApoI 1988
AGel 1990
AFib 1993
ALys 1993
AApoII 2001
Amiloid proteinler - sistemik
Yksek dansiteli apolipoproteinler
mmungloblin gen ailesi (Ig)
Transport protein
Phtlama proteini
Enzim
AA amiloidoznflamatuar artritler, Neoplastik hastalklar Herediter otoinflamatuar hastalklar
Roamtoid artrit Castleman hastal Ailevi Akdeniz Atei (FMF)
Ankilozan spondilit Hodgkin lenfoma Periodik sendrom TNF reseptr birliktelikli (TRAPS)
Adult Still hastal Waldenstrom makrogloblinemi Muckle-Wells sendrom
Jvenil idiopatik artrit Hairy cell lsemi NOMID/CINCA sendrom
Psriyatik artrit Hepatik adenom Hyper-IgD sendrom
Gut Renal hcreli karsinom
Adneokarsinom Akcier Sistemik vasklitler
nflamatuar barsak hastalklar Adenokarsinom Barsaklar Behcets hastal
Crohn hastal mesotelyoma Polyarteritis nodosa
Kolitis lseroza Dev hcreli arterit
Kronik enfeksiyonlar Takayasu arteriti
immun yetmezlikler
herediter veya edinilmi Broniektazi KOAH Polymyalgia rheumatica
Common variable immunodeficiency Osteomyelit
Hipogammogloblinemi Tberkloz Kronik enfeksiyonlara zemin hazrlayan durumlar
X-linked agammogloblinemi Kronik piyelonefrit Kistik fibrozis
Siklik neropeni Lepra Epidermolizis blloza
HIV/AIDS Whipple hastal Injected-drug use
Kronik kutanz lser Jejuno-ileal bypass
Dierleri Hepatit B (?) Parapleji
Obesite (?)
Sarkoidoz SAPHO sendromu Schniztler sendromu
Fibriller SAA (akut faz reaktan paras, artan KC retimi)
Kurum
Yl
Say
Hutten
2009
94
Hacettepe
2012
168
Erciyes
2013
76
Ege
2014
86
Etioloji yok - tanmlanamad 38 32 28 21
Romatolojik hastalklara 46 45 46 50
FMF/RA/SPA/Dier 7/19/6/13 29/6/2/8 37/8/0/1 34/6/8/3
Kronik enfeksiyonlar 16 23 20 23
Broniektazi/ Tberkloz/
Dier1/2/12 5/11/7 7/4/9 13/5/5
Malignite 6 6
AA amiloidozetioloji
AL Amiloidoz
Multipl myelom (%20) Kast nefropati > amiloidoz > HZDH
Multipl myelom olmayan olgular drar/kanda monoklonal pik
Kemik iliinde biyopsisi plazma veya plazmolenfositik hcre proliferasyonu
MGUS veya plazma hzre diskrazisi
Waldenstrms makroglobulinemi veya non-Hodgkin lenfoma.
2:12 34
ALECT2
Nefrotik sendromlu olgu, tanmlama 2008
Amerikada %2,5; 6 veya 7 dekatta
Bbrekte Yava ilerleyen bbrek hastal ve hipertansiyon
Karacierde nemli bir amiloidoz,
LECT2 karacierde sentezleniyor. Ntrofiller iin kemotaktik faktr,
fizyolojik rolde var hcre bymesi ve hasardan sonra tamir
MAYO Karacier serisi, 2014 AL %62, ALECT2 %25, AA %4
Karacierde insidental globular birikim
Herediter amiloidozProtein Mutasyon Klinik zellik Corafi blgeler
ApoAI Gly26Arg Periferal nropati, nefropati, peptik lser hastal Iowa (ABD)
Gly26Arg Nefropati, karacier yetmezlii rlanda, ABD
Leu60Arg Nefropati ngiltere
Trp50Arg Nefropati ngiltere
del6071 insVal/Thr karacier yetmezlii spanya
del7072 Nefropati Gney Afrika
Leu90Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa
Arg173Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks ABD
Leu174Ser Kardiyomyopati, talya
Leu178His Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa
ApoAII Stop78Gly Nefropati ABD
Stop78Ser Nefropati ABD
ABriPP Stop267 Arg Demans ngiltere
ACys Leu68Gln Serebral hemoraji zlanda
AFib Arg554Leu Nefropati Amerika (Afrika ve rland)a, Fransa,
Glu526Val Nefropati Amerika (ngiltere, rlanda)
Stop548Ile (4904delG) Nefropati AmerikaStop548Ile (4897delT) Nefropati Fransa
AGel Asp187Asn Kranial nropati, dermatopati, distrofi Finlanda, Japonya, Hollanda, ABD
Asp187Tyr Kranial nropati, dermatopati, distrofi ekoslavakya, Danimarka
Alys Ile56Thr Nefropati, dermal petei, gastrointestinal kanama ngiltere
Phe57Ile Nefropati Kanada
Trp64Arg Nefropati, sicca sendromu, GS kanama Fransa
Trp64Arg GS kanama talya
Asp67His Nefropati, hepatik ve gastrointestinal kanama ngiltere
ATTR 100den fazla Periferik nropati, kardiyomyopati, nefropati, Yaygn, Portekiz
Klinik semptom
AA AL ATTR Alect2Bbrek % 100 % 30-50 (%70) herediter Evet
Kalp % 5 % 50 (%60) Wild-herediter
bilinmiyor
Karacier asemptomatik semptomatik herediter evet
Periferal nropati % 35 evet Bilinmiyor
Kemik ilii asemptomatik Myelom, MGUS
Amiloidoz tans patolojik incelemeye dayanr.
Doku rnei Nonninvaziv nvaziv giriim
zel yntemler Kongo krmzs
Tan sonras - alt tipler mmunhistokimyasal incelemeler leri incelemeler
Amiloidozda Tan
Patolojik inceleme * doku ile konulur
Tarama amal - Noninvaziv Derialt ya biopsi aspirasyon
Minr Tkrk bezi Rektum
Organ disfonksiyonuna ynelik tansal biopsi - nvaziv Bbrek Kalp Karacier Deri Mide, Duedenum Kemik ilii Ba doku Ameliyat materyalleri
Tan nereden nasl koyuluyor
3 Merkez Karlatrma
Ege . Mayo Klinik 19 Mays Olgu says 449 S 4095 S_L 316 S?
% % %
Bbrek 51 13 49
GS 22 12 26
Kemik ilii 11 11 11
Kalp 1 29 0
Ege 2000-2012 aras serisi
Amiloidozda TanEge 2014
Tan nereden nasl koyuluyor
Bbrek biyopsi ile tan olgularn yaklak
yars
Gastrointestinal sistem (GS) %26
(rektum, mide, Kc)
Kemik ilii %15
Kalp biyopsileri %2den az
Amiloidozda Tan
Tan Kongo krmzs
Permanganatl Kongo red
Kristal Viyole Tioflavin T ve S Metakromatik boyalar Rutin boyalar
PAS, Masson Trikrom, Jones silver
Kongo krmzs
Putchler
metodu
Polarizasyon
Kesit kalnl
Ultraviyole k
KARACER
KARACER
KALP
Polarizasyon
Ultraviyole k
mmunflresanyntemler
Amiloidozda Tan
Dijital glendirilmi polarizasyon
Ege amiloid deneyimi -
Hematoksilen eozin
Kongo krmzs
Toluidin mavisi
Digitally reinforced Hematoxylin-eosinepolarization in diagnosis of renal amyloidosis
Gmboyama
Amiloidoz kukulu hasta tansn koyamadk
Klinik- patolojik korelasyon gereklimi ?
Gerekli
Patolog deneyimi
Klinik kuku derecesi
Amiloid laboratuvar deneyimi Kongo krmzs Alternatif yntemler
Amiloidoz tans koyduk
Klinik- patolojik korelasyon
Alt tiplendirme
Tedaviler farkl doru tipleme gerekli
AA
AL
ALECT2
Herediter amiloidozlar ATTR, AFib, AGel, AApoI, AApoII,
AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler
Birok Patoloji laboratuvar rutin biokimyasalklasifikasyon panel olarak yapmyor??
Permanganatl Kongo red
mmunhistokimyasal
2:12 55
AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler
Birok Patoloji laboratuvar rutin biokimyasalklasifikasyon yapmyor?? Permanganatl Kongo red
mmunhistokimyasal panel AA amiloid iin immunhistokimya (gvenilir- ?) Kappa ve lambda iin immunperoksidaz inceleme sorunlu prealbumin, Fibrinojen, lizozim,
ALECT2 immunperoksidaz inceleme tartmal
beta 2 mikrogloblin
2:12 56
BbrekKongo red (+), AA (+), Afib (-)Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-)Lizozim (-), B2mikroglob (Yok),
TANIAmiloidoz , BbrekAA
AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler
Birok Patoloji laboratuvar rutin biokimyasalklasifikasyon panel yapmyor??
Permanganatl Kongo red
mmunhistokimyasal inceleme sorunlu Laboratuvara zel doku boyanma zelliklerini bilmek gerekli
Klinikopatolojik korelasyon gerekli
2:12 58
C4d
Renal Amiloidoz
nsidans almalar arasnda deiken Amerika ve Avrupa veriler %2den az Trkiye verileri
Erikinlerde yaklak %10 Pediatrik ya grubu ? herediter ate sendromlar
Amiloid protein zellikleri farkl Amerika AL, ALECT2, AA, herediter Avrupa AL, AA, Herediter, ALECT2? Trkiye AA (?), nonAA (AL, ?), dier ?
Trkiyede Renal Amiloidoz
nsidans kurumlar arasnda deiken
Erikin olgularda ortalama 2012 ylnda %10 4.6, aralk 3-19 olarak
ocuklarda yaklak %2 (1990 ncesi %12 )
Amiloid protein zellikleri farkl Trkiye - anti AA tm merkezlerde boyanyor mmunflresan kapppa ve lambda yaplabiliyor, immunperoksidaz kappa ve lambda da olas nonAA grup (AL, ATTR, Afib, Aliz, ALECT2 ?)
Amiloidozda Tan
Ege 2014
nsidans
Tm ilk tan biyopsilerde
AA % 46, AL %26,
kalan olgularda gvenilir tiplendirme yok
Bbrek ve alt GS biyopsilerinde AA sk
%60 ve 56,
kemik ilii biyopsisi ile tan AL sk
%88, Myelom, plazma hcre diskrazisi
Tm hastalar
(n=122)
AA
(n=86)
AL
(n=19)
Tiplendirilemeyen
(n=17)p
Tan ya (yl) 51.0 15.8 47.8 15.9 60.5 10.1 56.7 15.2 0.001a
Kadn 54 (% 44.3) 35 (% 40.7) 11 (% 57.9) 8 (% 47.1) ns
Kreatinin (mg/dl) 1.53
(0.85 - 3.42)
1.52
(0.81-2.60)
1.27
(0.78-2.47)
3.83
(1.15-5.86)0.031b
Albumin (mg/dl) 2.4
(1.8-3.2)
2.3
(1.8-3.2)
2.5
(2.2-3.5)
2.5
(2.1-3.2)ns
Proteinri (gm/gn) 6.0
(4.0-10.3)
6.0
(3.9-10.9)
5.8
(2.6-8.5)
7.0
(4.3-10.5)ns
Nefrotik proteinri 92 (84.4) 67 (85.9) 13 (72.2) 12 (92.3) nsVeriler n (%), ortalama standart deviasyon, median (interquartile range) olarak deerlendirilmitir.
AA, AA amiloidoz; AL,AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; ns, nonsignificant, RAPS, Renal amiloidoz prognostik skora AA vs AL p=0.004 bAA vs Tiplendirilemeyen p=0.011, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.035c AA vs AL p=0.039, AA vs Tiplendirelemeyen p=0.022, AL vs Tiplendirelemeyen p=0.001
Renal amiloidoz2005-2012 bbrek biyopsisi tanl
Ege .
Renal Amiloid birikimler
Damarlar
Vaskler yaplar glomerler yumak
Damar duvar
Stroma
nterstisyum
Renal AmiloidozPatern
Glomerler nterstisyel
VasklerMikst birikimler
2:12 66
Renal AmiloidozKlasifikasyon
Lupusklasifikasyonu
I-VI
Birikim seyriErken tan
Tansal biyopsiOrgan kayb
2:12 67
Renal AmiloidozEVRE
RAPS skoru
2:12 68
AA nonAA AL Amiloid ? Total
Oran1990-2006
90%(259+7)
10%(29)
295
Hasta ya 1990-2006
3617 5211 3717
Oran2005-2012
70% 16% 14%
Hasta ya2005-2012
48 16 61 10 57 15 51 16
Renal amiloidoz
hastalar ileri yata - yalanyor
Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade)
karlatrmas 1990-2006
Renal amiloid prognostik skoru (RAPS)
Kklasifikasyon 1 2 3 Yetersiz Toplam
I 24 9 - - 33 (10%),
II 14 35 1 - 50 (16%)
III 3 58 2 - 63 (21%)
IV - 53 64 - 117 (38%)
V - 7 4 - 11 (4%)
VI - - 23 - 23 (8%)
Yetersiz - - - 9 9 (3%)
Toplam 41
(13%)
162
(53%)
94
(31%)
9
(3%)
306
Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade)
karlatrmas
Renal amiloid prognostik skoru (RAPS)
1 2 3 Yetersiz
1990-2008
%13 %53 %31 %3
2005-2012 %12 %46 %42
TANI GECKYOR
AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler
Rutin amiloid alt tiplendirme ve klasifikasyon genelde yaplmyor - yaplamyor?? Bbrek IF de
rutin hafif zincir - kappa ve lambda kullanm
mmunhistokimya
Alt tiplendirme gerekli ama sorunlu zor, AL amiloidoz olan 350 olgunun 34 sonradan
herediter amiloidoz olarak deerlendirilmi.(Lachman, New Engl J Med 2002)
2:12 72
Renal Amiloid alttipleriLarsen(ABD)
Hutten(Avrupa)
en (2005)
Hacettepe(2009)
Erciyes(2013)
Ege(2014)
Olgu says 285 233 288 196 (178) 55 122
Amiloidnsidans %
1,3 ? 7 12,4 7 10
AL 86 53,4 2 16
AA 7 40,3 91 94 85 70
NonAA 9 15
ALect2 2,5 ??
ATTR 1,4 0,9 ??
AH 0,3
Afib 1,7 1 olgu ??
AApoI 0,4 1 olgu 1 olgu 0
Tiplenemeyen 2,5 3,4 2 14
Trkiyede Renal Amiloidalttipler
en (2005)
Ege(2008)
Hacettepe(2009)
Samsun(2012)
Erciyes(2013)
Ege(2014)
Olgu says 288 55 196 (178) 105 89 122
Amiloidnsidans %
7 7 12 ? 10
AL 2 16
AA 91 71 94 90 85 70
AA d 10 26 10 15
Tiplenemeyen 4 2 14
Aralk 1990-2006 1981-2006 2005-2012
kinci gr; konsultasyon
20 olgu amiloidoz olgusu
2. kez degerlendirilmi
AA tanl, yaklak %50 olgu AA d
lk tan say 2. gr say Aklama
AA 13 olgu
AA 7 olgu
AA d 6 olgu 1 olgu renal tx
AA d 1 AA d 1 olgu myelom
Amiloid yorumsuz 4 olgu AL 2 olgu myelom
AA d 2 olgu
Dier tanlar 2 olgu AA 1 olgu MGN, Kalp tx
tiplendirilmedi 1 olgu Kongo sorunu
Amiloidoz,amiloid birikimi olan rapor
Amiloidoz tans Patoloji
Amiloid protein birikim paterni Lokalize, Sistemik
Amiloid tiplendirmesi AA, klinik verilerle korele edelim AL,
HK sorunlu, mmunflresan Genetik , Biokimya
Tanl hastalarn multidisipliner takibi Nefroloji, Bbrek organ nakli Kardiyoloji Hematoloji Romatoloji, gastroenteroloji, immunoloji, nroloji,
AApo
AFib
Sait en;
Ege niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Patoloji AD
Teekkrler