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Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp. 46-58 Prospettive in Pediatria

Andrologia pediatrica

Novità in andrologia dell’adolescente

Silvia Laura Carla Meroni Gianni Russo

UO Pediatria e Neonatologia, Università Vita-Salute

San Raffaele, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

Normal testicular physiology results from the integrated function of the tubular and intersti-tial compartments. The classical definition of hypogonadism, limited to describe impaired androgen production, is inadequate to cover all aspects of hypothalamic-pituitary-testicular pathology. The clinical and biochemical features of male hypogonadism vary according to the level of the hypothalamic-pituitary-testicular axis primarily affected, the testicular cell population impaired and the period of life when gonadal function begins to fail. In the ma-jority of adolescent patients with hypogonadism puberty never occurs. Androgen replace-ment therapy is required to induce secondary sexual characteristics, optimise the accrual of bone mineral content and muscle mass and to promote physical and social well-being. However, the optimal regimens for androgen replacement therapy during adolescence re-main to be defined. In congenital hypogonadotropic hypogonadism, testicular growth and spermatogenesis can be induced either by long-term pulsatile GnRH administration or by gonadotropin injections. In recent years, increased attention has been given to fertility is-sues in patients with cancer or hypogonadism thanks to the development of new advanced assisted reproductive techniques. Sperm cryopreservation is a standard strategy for fertility preservation in males, while other strategies are considered experimental.

Summary

Una normale funzionalità testicolare richiede la funzione integrata dei compartimenti intersti-ziale e tubulare. La classica definizione d’ipogonadismo, che indica una difettosa produzione di testosterone, è insufficiente a coprire tutti gli aspetti della patologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli. Le caratteristiche cliniche e biochimiche dell’ipogonadismo variano secondo la sede dell’asse principalmente interessata, la popolazione di cellule testicolari coinvolta e l’età in cui tale disfunzione s’instaura. Nella maggior parte degli adolescenti ipogonadici la pubertà non avviene spontaneamente. La terapia sostitutiva con testosterone è necessa-ria per indurre lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, favorire il raggiungimento di un adeguato contenuto minerale osseo e massa muscolare e promuovere il benessere fisico e sociale. Tuttavia, il regime terapeutico ottimale rimane ancora da definire. Nell’ipogonadismo centrale lo sviluppo puberale e la spermatogenesi possono essere indotti mediante la som-ministrazione sia di GnRH pulsatile, sia di gonadotropine. Negli ultimi anni si è sviluppato un crescente interesse nei confronti della possibilità di preservazione della fertilità nei pazienti oncologici e ipogonadici, anche grazie all’introduzione delle nuove tecniche di estrazione spermatica e di fertilizzazione in vitro. La crioconservazione degli spermatozoi rappresenta la strategia standard; altre strategie sono in studio, pertanto ancora sperimentali.

Riassunto

Abbreviazioni/AcronimiAMH: Anti-Müllerian Hormone CL: Cellule di Leydig CS: Cellule del SertoliCT: chemioterapiaFSH: Follicle-Stimulating Hormone GnRH: Gonadotropin-Releasing Hormone hCG: human Chorionic GonadotropinICI: Ipogonadismo Centrale IsolatoICSI: IntraCytoplasmatic Sperm Injection

InB: Inibina BINSL3: INSulin-Like Factor 3 LH: Luteinizing HormonerFSH: FSH ricombinanteRT: radioterapiaSK: Sindrome di KlinefelterSNC: Sistema Nervoso CentraleSSCs: Spermatogonial Stem Cells T: TestosteroneTESE: Testicular Sperm Extraction

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Novità in andrologia dell’adolescente

Metodologia della ricerca bibliograficaL’articolo è una revisione della letteratura condotta sul-la banca bibliografica Medline mediante il motore di ri-cerca PubMed, utilizzando le seguenti parole chiave: “male hypogonadism”, “idiopathic central hypogona-dism”, “Klinefelter syndrome”, “testosterone therapy” e “fertility preservation”. Sono stati inclusi solo articoli in lingua inglese e con data di pubblicazione compresa tra gli anni 2010 e 2016. Sono stati considerati anche articoli rilevanti pubblicati negli anni precedenti a co-noscenza degli autori oppure ricavati dalla bibliografia delle pubblicazioni tratte da PubMed.

Obiettivo della revisioneObiettivo di questa revisione è la descrizione dello stato dell’arte e degli avanzamenti diagnostici e tera-peutici nell’ambito dell’ipogonadismo, con particolare attenzione all’età adolescenziale. La revisione include una prima parte introduttiva, che ha lo scopo di fornire le conoscenze più aggiornate in merito alla funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, e una seconda parte più clinica, con indica-zioni su diagnosi e terapia. In particolare vengono approfondite le recenti acquisizioni in ambito genetico dell’ipogonadismo centrale isolato, le attuali indica-zioni inerenti la terapia sostitutiva con testosterone e con gonadotropine e le strategie di preservazione della fertilità nel maschio ipogonadico o a rischio di sviluppare ipogonadismo.

IntroduzioneIl testicolo: funzione esocrina e funzione endocrinaIl testicolo svolge due principali funzioni: la produzio-ne di gameti maschili aploidi (funzione esocrina) e la produzione di ormoni sessuali (funzione endocrina). La spermatogenesi e la steroidogenesi avvengono in due compartimenti morfologicamente e funzional-mente distinti, ma strettamente connessi tra loro: i tubuli seminiferi, contenenti le cellule germinali e le cellule del Sertoli (CS), e il tessuto interstiziale, con-tenente le cellule di Leydig (CL). Per una normale spermatogenesi, in termini quantitativi e qualitativi, è necessaria l’integrità di entrambi i compartimenti.I tubuli seminiferi rappresentano sempre la principale componente del testicolo. Nel periodo pre-puberale il loro volume dipende soprattutto dalle CS, mentre dopo la pubertà dipende principalmente dalle cellule germinali (Fig.  1). La struttura del tubulo seminifero immaturo pre-pubere differisce da quella del tubulo seminifero maturo: il primo contiene le CS immature e le cellule germinali staminali (spermatogoni), è soli-do e privo di lume (cordone seminifero); il secondo è composto da un lume, derivante dalla produzione di fluido seminifero da parte delle CS, e da una parete, costituita dalle cellule della serie spermatogenica in diversi stadi maturativi e dalle CS, che sostengono e nutrono gli spermatozoi in via di sviluppo. Le CS svolgono un ruolo fondamentale sia nello svilup-po fetale in senso maschile, sia nel supporto alla sper-matogenesi. Durante la vita fetale sintetizzano l’ormone

Figura 1. Dimostrazione schematica dell’andamento del volume testicolare dalla nascita all’età adulta. I tubuli semini-feri (cellule germinali + cellule del Sertoli) rappresentano sempre la componente principale del testicolo. Dalla nascita e durante tutto il periodo pre-puberale il volume del tubulo seminifero dipende principalmente dalle cellule del Sertoli. Il significativo aumento del volume durante lo sviluppo puberale deriva principalmente dalla proliferazione delle cellule germinali (da Rey et al., 2013, mod.).

Cellule del Sertoli

Tessuto interstiziale

Cellule germinali

Volume del testicolo

Cellule del Sertoli

Tessuto interstizialeCellule germinali

0,5 mL

Nascita AdultoPre-pubere (9 anni)

1,5 mL 15-25 mL

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anti-mülleriano (AMH), responsabile della regressione dei dotti mülleriani, cioè di quelle strutture da cui, nel sesso femminile, si sviluppano tube, utero e porzione superiore della vagina. Durante l’epoca pre-puberale proliferano e producono AMH. Tale proliferazione è es-senziale per fornire l’impalcatura strutturale e funzionale per il successivo sviluppo e differenziamento delle cel-lule germinali. Alla pubertà l’incremento della concen-trazione intra-testicolare di testosterone (T) determina la maturazione delle CS, che cessano la loro attività pro-liferativa, down-regolano l’espressione dell’AMH e au-mentano la secrezione d’inibina B (InB). Il numero di CS correla sia con le dimensioni testicolari, sia con l’entità e la qualità della spermatogenesi in età adulta. La sper-matogenesi richiede, inoltre, la presenza di un adeguato livello intra-testicolare di T; gli effetti androgenici sul tubu-lo seminifero sono mediati proprio dalle CS (Petersen e Soder, 2006; Grinpson et al., 2010).Le CL, disposte singolarmente o in aggregati all’inter-no del connettivo di supporto, sono responsabili della sintesi e secrezione del T, essenziale nel processo di differenziazione maschile in epoca fetale, nello svilup-

po e mantenimento dei caratteri sessuali secondari e nel mantenimento della funzione dell’epitelio semini-fero. Le CL producono anche un fattore a basso peso molecolare, denominato INSL3 (INSulin-Like peptide hormone type  3), responsabile della discesa trans-addominale dei testicoli in epoca fetale. Il suo ruolo in età adulta rimane ancora sconosciuto; sono state ipotizzate un’azione paracrina nel mantenimento del-la spermatogenesi e un’azione extra-gonadica, sug-gerita dalla presenza di suoi recettori anche in altri distretti (cervello, osso, muscolo, rene, tiroide ecc.).

Attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli La funzione testicolare è regolata dalle gonadotropine ipofisarie (FSH e LH), la cui secrezione è indotta dal GnRH ipotalamico. In particolare, il LH agisce sulla pro-duzione di T da parte delle CL e il FSH agisce sulle CS. Tali effetti endocrini sono mediati e modulati a loro volta da meccanismi di controllo testicolari paracrini e autocrini. È possibile identificare tre fasi di attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli: pre-natale, post-natale e puberale (Fig. 2).

Figura 2. Le tre fasi di attività dell’asse ipotalamo-ipofisi. Durante la vita fetale l’attività raggiunge il picco a metà della gestazione e poi decresce verso il termine, a causa dell’azione soppressiva esercitata dagli estrogeni placentari. A circa 1-2 settimane di vita l’asse diventa nuovamente attivo (mini-puberty) con conseguente produzione degli steroidi gonadici. Dopo il picco, che è raggiunto a 1-3 mesi di vita, l’attività decresce gradualmente e si mantiene minima du-rante l’infanzia, fino alla riattivazione in epoca puberale (Kuiri-Hanninen et al., 2014, mod.). Variazioni dei livelli sierici di gonadotropine (FSH, LH), testosterone, INSL3, AMH e InB in epoca pre-natale, post-natale (mini-puberty), pre-puberale e puberale (da Grinspon et al., 2014, mod.).

Vita fetale

Vita fetale Infanzia

Infanzia

Mini puberty

Nascita

Nascita

3-6 mesi

Pubertà

Pubertà Adulto

T e INSL3

LHINBFSH

AMH

AMH

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Durante la vita fetale l’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli è ben sviluppato e funzionalmente attivo dal termine del primo trimestre. La fase esatta in cui la secrezione go-nadotropinica diventa dipendente dal GnRH non è pie-namente nota; probabilmente l’input ipotalamico è es-senziale per il mantenimento delle cellule gonadotrope dalla seconda metà della gestazione. I livelli circolanti di gonadotropine raggiungono il picco intorno alla 20°-25° settimana di gestazione per poi decrescere verso il termine di gravidanza a causa del feedback nega-tivo esercitato dagli estrogeni placentari. II livello di T nei primi due trimestri di vita intra-uterina, epoca in cui avviene la differenziazione del tratto genitale in senso maschile, è strettamente correlato alla produzione di hCG (gonadotropina strutturalmente e biologicamente simile al LH) da parte della placenta, mentre nell’ultimo trimestre, epoca in cui avvengono la discesa dei testi-coli e la crescita del fallo, è strettamente correlato alla produzione di LH da parte dell’ipofisi fetale. Il picco post-natale di gonadotropine e ormoni ses-suali, definito mini-puberty, è il risultato dei cambia-menti ormonali che avvengono nel passaggio dalla vita intra-uterina alla vita extra-uterina. In seguito al brusco calo degli ormoni materni, dalla prima/secon-da settimana di vita si assiste a un graduale incre-mento delle gonadotropine (soprattutto LH) e quindi del T fino al range puberale (picco a 1-3 mesi), se-guito da un calo progressivo fino al raggiungimento del range pre-puberale intorno al sesto-nono mese di vita. Tale picco post-natale di gonadotropine e T è associato anche a un incremento dei livelli di AMH e InB. Sebbene il ruolo della mini-puberty sia ancora poco chiaro, l’esposizione ormonale in tale finestra temporale potrebbe essere rilevante per una normale funzionalità testicolare futura, soprattutto in termini di spermatogenesi, e potrebbe contribuire alla mascoli-nizzazione cerebrale (Kuiri-Hanninen et al., 2014).L’infanzia è caratterizzata da un fisiologico ipoandro-genismo ipogonadotropo. Le cellule germinali sono scarse (solo spermatogoni), le CS immature popola-no i cordoni seminiferi e le CL sono inattive o assenti negli spazi interstiziali. In questa fase, apparentemen-te quiescente, si assiste a un’elevata proliferazione delle CS, che producono AMH e InB. Alla pubertà la riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofi-si-testicoli determina un aumento della concentrazio-ne di T dapprima intra-testicolare, poi sierica. Inoltre si avvia la spermatogenesi, inizialmente incompleta, poiché caratterizzata da differenziazione e degenera-zione degli spermatociti e degli spermatidi, fino al pro-gressivo raggiungimento della completa maturazione. Clinicamente l’inizio della pubertà è definito da un in-cremento del volume testicolare ≥ 4 mL. Il seguente aumento delle dimensioni dei testicoli fino a un vo-lume finale di 15-25 mL dipende dalla proliferazione delle cellule germinali, che a sua volta dipende dalla concentrazione intra-testicolare di T e dall’espressio-ne e funzione dei recettori degli androgeni sulle CS.

Ipogonadismo: inquadramento ed eziologiaIpogonadismo: classificazioneSecondo la classica definizione, il termine ipogona-dismo indica un’insufficiente produzione testicolare di T. La definizione più completa di ipogonadismo indi-ca una riduzione della funzione testicolare, rispetto a quanto atteso per l’età, che può determinare un’alte-rata secrezione ormonale di T da parte delle CL, di AMH e InB da parte delle CS e/o un disturbo della spermatogenesi. Secondo questa definizione più am-pia, l’ipogonadismo maschile può quindi essere clas-sificato in base a: • illivellodell’asseipotalamo-ipofisi-testicoliinteres-

sato (Tab. I);• il comparto/popolazione testicolare interessato:

coinvolgimento concomitante di tutte le popola-zioni cellulari (insufficienza testicolare completa) oppure di un solo comparto testicolare (tubuli se-miniferi o tessuto interstiziale – insufficienza testi-colare incompleta). Il danno a un solo comparto può eventualmente determinare un coinvolgimen-to secondario anche dell’altro comparto;

• l’età di manifestazione della disfunzione testico-lare (epoca fetale, età infantile, adolescenziale o adulta), da cui dipende l’espressione clinica della patologia (Rey et al., 2013).

Ipogonadismo in età adolescenziale: quadro clinico e ormonaleIn epoca adolescenziale l’ipogonadismo si manife-sta con una pubertà ritardata, definita da un assente incremento del volume testicolare (≥ 4 mL) a un’età superiore di 2 deviazioni standard rispetto alla popo-lazione generale, cioè a un’età superiore a 14 aa, op-pure con un mancato completamento dello sviluppo entro i cinque anni dall’inizio dello stesso. L’eziologia del ritardo puberale è complessa, poiché può sotten-dere diverse condizioni genetiche, funzionali o idiopa-tiche, reversibili o meno (Viswanathan et al., 2011). Il ritardo puberale costituzionale rappresenta la causa più frequente di pubertà ritardata nel maschio (circa il 65% dei casi) e costituisce una variante della nor-male maturazione puberale (Sedlmeyer et al., 2002). Nella maggior parte dei casi (50-75%) è presente una familiarità positiva per ritardo puberale. La presenza di una ridotta velocità di crescita per età cronologica, un ridotto BMI e un’età ossea ritardata in un bambino in benessere in assenza di altri segni di allarme (sin-tomi neurologici, deficit olfattivo, difetti della linea me-diana, anamnesi positiva per criptorchidismo e/o mi-cropene, terapie gonadotossiche) sono suggestivi per un ritardo puberale costituzionale. Il quadro ormonale (in termini di gonadotropine sia basali, sia dopo sti-molo con GnRH) è spesso indistinguibile dall’ipogo-nadismo ipogonadotropo, per cui solo l’osservazione

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clinica nel tempo permette una diagnosi differenziale. Tale condizione rappresenta quindi una diagnosi di esclusione. Non richiede alcuna terapia, se non la rassicurazione da parte del medico. Il dosaggio contemporaneo dei livelli sierici di gona-dotropine (LH, FSH) e T permette di definire lo stato d’ipogonadismo e la sede dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli interessata. Bassi livelli di T, associati a ele-vati livelli di gonadotropine, indicano una condizione d’ipogonadismo primitivo o testicolare. L’elevazione di FSH e/o LH, soprattutto dopo la pubertà, deriva dall’assenza del feedback negativo esercitato dal T (ipogonadismo ipergonadotropo). Bassi livelli di T, associati a bassi o normali livelli di gonadotropine, indicano un ipogonadismo secondario a patologia o disfunzione ipotalamo-ipofisaria (ipogonadismo ipogonadotropo). In questo caso l’alterata funzione testicolare deriva da un’inadeguata stimolazione go-nadotropinica da parte dell’ipotalamo-ipofisi; il difetto ormonale, isolato o associato ad altri deficit tropinici, può essere secondario a processi espansivi o a pato-logie sistemiche che interessano direttamente o indi-rettamente il SNC. È pertanto necessario valutare la restante funzionalità ipofisaria e richiedere uno studio

per immagini della regione ipofisaria, per individua-re le forme secondarie a patologia organica (Young, 2012). Il T è il principale marker della funzione endocrina testicolare. Non è invece un buon indicatore della funzione esocrina, come dimostrato dalla presenza di valori spesso normali di T in situazioni con com-promissione della spermatogenesi. L’INSL3 potrebbe divenire in futuro un altro utile marker della funzione endocrina. In età puberale si assiste a un incremento della sua produzione, correlata alla maturazione del-le CL e derivante dall’azione trofica a lungo termine esercitata dal LH. Le CL sembrano secernere INSL3 in modo costitutivo, contrariamente al T, che risente degli effetti acuti steroidogenici del LH. La funzione esocrina testicolare viene comunemen-te indagata mediante il dosaggio del FSH e l’esecu-zione dello spermiogramma. Il FSH rappresenta un marker della funzione spermatogenica tubulare: il suo aumento è inversamente proporzionale alla riduzione del patrimonio di cellule germinali tubulari e alla con-centrazione spermatica. Elevati livelli di FSH, soprat-tutto se associati ad azoospermia o oligozoospermia e a riduzione del volume testicolare, sono indicativi di

Tabella I. Classificazione ed eziologia dell’ipogonadismo e relativo quadro ormonale.

Tipo Sede FSH, LH T Cause

Ipogonadismo ipergonadotropo

Testicolo Elevati Basso Congenite: • Sindrome di Klinefelter• Disgenesia gonadica• Anorchia/Vanishing testes• Criptorchidismo• Cellule di Leydig: mutazione recettore LH, difetti

enzimatici della steroidogenesi• Cellule del Sertoli: mutazione recettore FSH,

mutazione AMH

Acquisite:• Iatrogeno (orchiectomia, CT/RT, farmaci) • Orchite autoimmune• Orchite da parotite • Trauma testicolare/torsione testicolare • Varicocele

Ipogonadismo ipogonadotropo

Ipotalamo-ipofisi Normali o ridotti

Basso Congenite: • Deficit tropinico multiplo (panipopituitarismo)• Ipogonadismo centrale isolato (normosmico e

sindrome di Kallmann)• Patologie sindromiche (es. sindrome di Prader-Willi)

Acquisite:• Lesioni SNC (trauma, neoplasia, istiocitosi,

sarcoidosi)• Iatrogeno (CT/RT, farmaci) • Sovraccarico marziale (emocromatosi, trasfusioni

croniche)• Patologie gravi croniche• Abuso di alcol o droghe

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Novità in andrologia dell’adolescente

una compromissione primaria della spermatogenesi. Per quanto concerne lo spermiogramma, alcuni fattori ne limitano il suo utilizzo: la modalità di esecuzione dell’esame, che richiede la collaborazione del pazien-te (età), la presenza di significative differenze intra e inter-individuali nella conta spermatica, la possibilità di raccolta inappropriata del campione e le differenze tra i laboratori nei metodi di analisi. AMH e InB, entrambi prodotti dalle CS, si stanno rive-lando utili markers della funzione testicolare.• inibina B: è prodotta dalle CS sotto lo stimolo

del FSH ed esercita, a sua volta, un’azione di feedback negativo sulla secrezione del FSH, ol-tre che un’azione paracrina intra-testicolare. La sua produzione è stimolata dalle gonadotropine, come dimostrato dal suo picco post-natale (in corso di mini-puberty) e dall’assenza di tale pic-co nei lattanti con ipogonadismo ipogonadotro-po. A differenza dei livelli sierici di gonadotropine e T che rientrano nel range pre-puberale entro 6-9 mesi dopo la nascita, il livello sierico di InB si riduce più gradualmente nell’arco dei primi 2 anni di vita e rimane dosabile durante tutta l’epoca pre-puberale Quindi in età pre-puberale l’InB costitu-isce un marker della presenza e funzione delle CS; le sue variazioni inter-individuali potrebbero riflettere differenze in termini di numero di CS. I livelli di InB sono inferiori nei soggetti con ipo-gonadismo ipogonadotropo congenito, rispetto ai soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo ac-quisito, probabilmente a causa dell’assenza della stimolazione gonadotropinica post-natale, che è importante per la proliferazione delle CS dopo la nascita. Alla pubertà si assiste a un incremento dei livelli di InB, che risultano ora correlati alla presenza di cellule germinali nei tubuli seminiferi e al volume testicolare. La correlazione negati-va tra InB e FSH caratteristica dell’uomo adulto compare nello stadio medio-puberale;

• ormone anti-mülleriano (Aksglaese et al., 2010):la sua produzione si mantiene elevata nel perio-do pre-puberale, raggiungendo il picco massimo durante la mini-puberty. Alla pubertà la matura-zione delle CS determina una riduzione dei suoi livelli: in particolare, i suoi livelli decrescono pro-gressivamente all’aumentare della concentrazio-ne intra-testicolare di T (e quindi delle dimensioni testicolari) e con l’avvio delle divisioni meiotiche delle cellule germinali. In epoca puberale tutte le CS esprimono i recettori per gli androgeni e ri-spondono all’incremento della concentrazione di T con segni citologici di maturazione e down-re-golazione dell’espressione dell’AMH. In età adole-scenziale avanzata e adulta i suoi livelli rimango-no sostanzialmente stabili, pari al 3-4% dei livelli dell’epoca infantile. L’AMH non è down-regolato dal T nel periodo fetale e nei primi mesi di vita, a cau-sa dell’assenza d’espressione dei recettori per gli

androgeni sulle CS. Questa fisiologica insensibilità agli androgeni delle CS nei periodi fetale e neo-natale spiega la transitoria concentrazione elevata sia di testosterone, che di AMH.

Nel bambino pre-pubere, epoca in cui la produzio-ne di T e di spermatozoi è fisiologicamente assente, AMH e inibina B sono utili indicatori della presenza e funzione del tessuto testicolare (Fig. 2). A differenza del T, possono essere dosati senza ricorrere ad alcun test di stimolazione.

Ipogonadismo centrale isolatoL’ipogonadismo centrale isolato (ICI) è causato da un difetto isolato del GnRH ipotalamico. Può associarsi ad altre anomalie di sviluppo (labio-palotoschisi, age-nesia dentale, agenesia renale, difetti uditivi), sinci-nesie bimanuali o anomalie scheletriche. Inoltre può essere associato a un senso dell’olfatto conservato oppure ridotto/assente, identificando, rispettivamente, l’ICI normosmico (nICI) e la sindrome di Kallmann. L’ICI è circa 5 volte più frequente nel sesso maschi-le, in cui presenta un’incidenza compresa tra 1:4000 e 1:10.000. I maschi si presentano generalmente in epoca adolescenziale o giovane adulta per un deficit di androgenizzazione e/o infertilità; l’eventuale pre-senza alla nascita di micropene e criptorchidismo è indice di una difettosa attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli già in epoca pre-natale. Negli ultimi anni lo studio molecolare di casistiche sempre più numerose e l’uso di modelli animali e cellulari hanno permesso di identificare un discreto numero di geni (fino a oggi più di 25 geni) coinvolti nella corretta differenziazione embrionale dei neuroni GnRH-secernenti, nel loro complesso processo di mi-grazione embrionale dalla placca olfattoria all’ipotala-mo, nel signalling che contribuisce alla loro attivazio-ne oppure nella secrezione/azione del GnRH (Fig. 3). Tuttavia, a oggi la diagnosi genetica è posta in circa il 30% dei casi. Questi progressi si sono rivelati fon-damentali nel delucidare la fisiopatologia dell’ICI e la complessità della fisiologia dell’asse ipotalamo-ipo-fisi-gonadi. L’ICI è una malattia genetica complessa, caratterizzata da penetranza ed espressività variabi-li e da diversi modi di ereditarietà. Questo significa che molte storie familiari di ICI non sono conformi al modello di ereditarietà mendeliana. La complessità del quadro fenotipico potrebbe trovare spiegazione nell’intervento cumulativo o compensativo di due o più geni (oligogenicità), così come di fattori ambienta-li e modificazioni epigenetiche. Anche la nota distin-zione tra nICI e sindrome di Kallmann è stata messa in discussione, in quanto entrambe le forme posso-no essere presenti in differenti esponenti di un’unica famiglia. Non si tratta quindi di due differenti entità nosologiche, ma due differenti manifestazioni fenoti-piche di uno stesso difetto genetico (Bonomi et al., 2012; Semple et al., 2010). Le tecniche di sequenziamento di nuova generazio-

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ne, che permettono di analizzare simultaneamente i geni coinvolti nell’ICI, potranno contribuire a indi-viduare altri geni candidati e a identificare gruppi di mutazioni oligogeniche patogene. Oggi rappresenta-no principalmente uno strumento di ricerca, ma nel futuro potranno divenire un utile strumento diagnosti-co. È essenziale una stretta collaborazione tra clinico, genetista e biologo molecolare per una corretta inter-pretazione dei dati e del loro significato.L’ICI è stato tradizionalmente considerato una con-dizione permanente. In realtà nel  10-20% dei casi si verifica una ripresa spontanea della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, con risoluzione del quadro di ipogonadismo (reversibilità). La reversibilità è stata osservata non solo nei casi di deficit lieve di GnRH, ma anche nei casi di deficit severo (pazienti con micropene e/o criptorchidismo, pazienti con as-sente sviluppo puberale spontaneo). Tale osserva-zione suggerisce una certa dinamicità e plasticità dei neuroni GnRH-secernenti, anche in età adulta. Un aumento del volume testicolare in corso di trattamen-to con T è un possibile indicatore di reversibilità e im-pone quindi una rivalutazione del quadro in assenza di terapia sostitutiva (Raivio et al., 2007; Sidhoum et al., 2014; Boehm et al., 2015).

Sindrome di KlinefelterLa sindrome di Klinefelter (SK) è un’aneuploidia cro-mosomica caratterizzata dalla presenza di un cromo-soma Y e due o più cromosomi X in un soggetto fe-notipicamente maschio. Nell’80% dei casi si riscontra un cariotipo 47,XXY, mentre nel restante 20% si ri-scontrano mosaicismi 46,XY/47,XXY, aneuploidie dei cromosomi sessuali di maggiore gravità (48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY) o anomalie strutturali dei cro-mosomi X. Nonostante sia l’aberrazione cromosomi-ca più comune nel sesso maschile (prevalenza sti-mata 1:660 neonati maschi) e una delle più frequenti cause genetiche di infertilità (11% degli uomini azoo-spermici, 3% degli uomini infertili), è una condizione sicuramente sotto-diagnosticata, anche a causa della notevole variabilità di presentazione clinica. Data la crescente disponibilità di tecniche di diagnosi pre-natale non invasive e l’eventuale possibilità futura di effettuare lo screening neonatale della SK su carton-cino, le diagnosi precoci di SK aumenteranno. Data l’assenza nella maggior parte dei casi di carat-teristiche cliniche distintive evidenti alla nascita o du-rante l’infanzia, la diagnosi viene generalmente posta nel periodo peri-puberale o in età adulta per ipotrofia testicolare con severa o completa compromissione della spermatogenesi (a cui corrisponde un quadro

Figura 3. Rappresentazione schematica di alcuni dei geni coinvolti nella patogenesi dell’ICI. ARC, nucleo arcuato; CP, piat-to cribriforme; GL, glomerulo; M, cellule mitrali; ME, eminenza mediana; ON, neuroni olfattori (da Bonomi et al., 2012, mod.).

Migrazione

Genesi dei neuroni GnRH

Sintesi/azione del GnRH

Segnali a monte dei neuroni GnRh

PROK2/PROKR2KAL-1CHD7

FGF8/FGFR1HS6ST1NELF

GnRH1GnRHR

KISS1R

KISS1NKB

NKB

ARC

NK3

NK3

Olfactory epithelium

Olfactory bulb

Olfactory tract

M

CP

ON

ME

GL

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Novità in andrologia dell’adolescente

ormonale di ipogonadismo ipergonadotropo) e gine-comastia. Nei casi in cui il malfunzionamento testico-lare inizia precocemente, alla nascita possono essere presenti micropene e/o criptorchidismo. Durante l’in-fanzia e l’età scolare possono essere presenti difficol-tà del linguaggio o dell’apprendimento motorio, oltre a problemi comportamentali, che più frequentemente si rendono evidenti nella tarda infanzia o in adole-scenza. La pubertà inizia spesso spontaneamente e a un’età simile rispetto ai coetanei, per cui si osserva un iniziale incremento del volume testicolare, del T e dell’InB. In seguito si assiste a un arresto di cresci-ta del volume testicolare (mediamente 3  ml; range 1-7 ml), cui corrispondono livelli di InB ridotti/indosa-bili e di FSH marcatamente incrementati. I valori di T generalmente sono nella metà inferiore del range di riferimento dei soggetti adulti sani e, solo raramente, inferiori a tale range.Diversi studi hanno permesso di delineare l’evoluzio-ne del danno gonadico nei pazienti con SK (Aksgla-ese et al., 2006; Rey et al., 2011). Nonostante l’aber-razione cromosomica sia di natura congenita, l’insuf-ficienza testicolare ha un carattere progressivo: esor-disce in epoca fetale e pre-puberale con un moderato deficit di cellule germinali e con una lieve disfunzione delle CL ed esita in età puberale-adulta, con un gra-ve deficit di cellule germinali e una grave disfunzione delle CS. La lieve alterazione di funzionalità delle CL persiste per tutta la vita, con conseguente moderato ipoandrogenismo. L’involuzione del tessuto testicolare è caratterizzata, sul piano istologico, da ampia sclero-si e ialinosi dei tubuli seminiferi con deplezione delle cellule germinali, degenerazione delle CS e iperpla-sia delle CL.

Ipogonadismo: terapia e fertilitàInduzione dello sviluppo puberaleLa terapia dell’ipogonadismo ha come obiettivi ripristi-nare e mantenere adeguati livelli di T e, se desiderato, ripristinare la fertilità. Il primo obiettivo è indispensabi-le e sempre possibile, mentre il secondo obiettivo non è sempre possibile. La terapia sostitutiva con T deve essere intrapresa in epoca fisiologica dello sviluppo puberale (11,5-12,5 anni), se la diagnosi è nota, ed è finalizzata ad assicurare lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari, a favorire un adeguato accresci-mento puberale e a prevenire le conseguenze del di-fetto ormonale su massa ossea, libido, composizione corporea e qualità di vita. Il T ha indubbia efficacia nell’indurre e mantenere i caratteri sessuali seconda-ri, ma non ha alcun ruolo nel ristabilire o stimolare la fertilità. Non c’è un consenso unanime sulle modalità per in-durre lo sviluppo puberale nell’adolescente. La tera-pia dovrebbe mimare il fisiologico sviluppo puberale e quindi garantire, durante ogni singolo stadio puberale,

il ripristino di livelli di T simili a quelli fisiologi. La dose deve essere pertanto modulata in base all’età e allo stadio di sviluppo puberale del paziente e deve esse-re gradualmente incrementata nel corso di 2-4 anni fino al raggiungimento della dose adulta. Il T è dispo-nibile in numerose preparazioni farmaceutiche, cia-scuna caratterizzata da vantaggi e svantaggi (Tab. II). La scelta del prodotto deve tener conto delle prove di efficacia, delle caratteristiche farmacocinetiche, dei costi, ma anche delle preferenze del paziente. Nel-la pratica clinica la via più comunemente utilizzata in epoca adolescenziale è quella intramuscolare per il costo contenuto, la comodità d’uso (possibilità di for-nire dosaggi differenti) e l’azione duratura, con con-seguente buona adesione terapeutica. Sono state al-lestite preparazioni intramuscolo di T esterificato con composti che ne rallentano il rilascio. Tali preparazioni intramuscolari di T sono caratterizzate, sotto il profi-lo farmacocinetico, da periodi di sovra-dosaggio e di sotto-dosaggio: si riscontrano concentrazioni sieriche di T elevate nei primi giorni successivi all’iniezione e concentrazioni basse nei giorni che precedono la somministrazione successiva. Sono quindi lontane dal mimare la fisiologica produzione di T e dal fornire una risposta soddisfacente alle esigenze dei pazien-ti con ipogonadismo (Bertelloni et al., 2010; Bhasin et al., 2010). I preparati introdotti più recentemente (formulazioni transdermiche e testosterone undeca-noato per via intramuscolare) permettono di ottenere livelli di T più fisiologici e costanti. Una recentissima nota AIFA ha disposto che la prescrizione dei farmaci a base di testosterone sia limitata, nell’ambito delle indicazioni terapeutiche autorizzate, agli specialisti deputati alla diagnosi e al trattamento delle relative patologie (andrologo, endocrinologo, urologo). Nell’ipogonadismo ipogonadotropo l’induzione dello sviluppo puberale può essere potenzialmente ottenu-to mediante la somministrazione sottocute di GnRH pulsatile tramite pompa (disponibile solo in pochi cen-tri) o mediante la somministrazione di gonadotropine (hCG ± rFSH) per via sottocutanea o intramuscolare. Tale terapia è più fisiologica, poiché stimola la cresci-ta volumetrica dei testicoli, la produzione endogena di T e la spermatogenesi. Tuttavia, trova delle limitazioni derivanti sia dalla frequenza di somministrazioni (2-3 a settimana) con il rischio di una ridotta compliance, sia dal costo non irrilevante (Han et al., 2010). Sono pochi gli studi che hanno valutato l’efficacia del trat-tamento sostitutivo con gonadotropine per l’induzio-ne puberale; non esistono, inoltre, studi randomizzati rivolti al confronto dell’efficacia di terapie diverse o schemi terapeutici differenti con gonadotropine in tale fascia d’età (Tab. III). Rimane, infine, ancora da determinare se l’induzione dello sviluppo puberale con gonadotropine comporti un beneficio in termini di fertilità in età adulta, rispetto alla terapia con T. Il pre-trattamento con il solo FSH ricombinante sembra associarsi a modifiche strutturali testicolari e biochi-

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Tabella II. Principali formulazioni di testosterone disponibili per la terapia sostitutiva.

Via di somministrazione

Principio attivo

Dose iniziale

Dose adulto

Pro Contro

Intramuscolare Testosterone enantato

25-50 mg/ 2-4 sett.

200-250 mg/ 2-3 sett.

• Larga esperienza in adolescenza

• Modalità di somministrazione

• Dolore in sede di inoculo• Fluttuazioni marcate del T

sierico• Ginecomastia• Alterazioni dell'umore

Testosterone propionato

200 mg/ 2-3 sett.

Testosterone undecanoato

- 1000 mg/ 12 sett. (range

10-14 sett.)

• Livelli sierici di T stabili

• Modalità di somministrazione

• Dolore in sede di inoculo• Scarsa esperienza in

adolescenza

Transdermico Patch scrotali *

- 4-6 mg/die • Variazioni circadiane simil fisiologiche

• Elevati livelli sierici di diidrotestosterone

• Irritazione cutanea• Diradamento peluria

scrotale

Patch non scrotali *

14-16 aa: 2,5 mg/1

2h notturne

17-19 aa: 2,5 mg/die

> 20 aa: 5 mg/die

2,5-5 mg/die • Variazioni circadiane simil fisiologiche

• Scarsa esperienza in adolescenza

• Irritazione cutanea

Gel 1% 0,5 mg/die (incrementi in base a T

sierico)

5-10 mg/die • Variazioni circadiane simil fisiologiche Possibile individualizzazione delle dosi

• Facile applicazione• Assorbimento

rapido• Buona tollerebilità

cutanea

• Scarsa esperienza in adolescenza

• Possibile androgenizzazione per contatto

Gel 2% - 2-4 mg/die • Nessuna esperienza in adolescenza

• Possibile androgenizzazione per contatto

Orale Testosterone undecanoato

40 mg/die per 6-12

mesi

40-80 mg per 2-3 volte/

die(a stomaco

pieno)

• Modalità di somministrazione (orale)

• Effetti clinici variabili• Fluttuazioni del T sierico• Multiple quotidiane• Nessuna esperienza in

adolescenza

Transbuccale Biopellet 30 mg *

- 30-60 mg/die (applicazione

gengivale)

• Direttamente in circolo

• Livelli stabili di T sierico

• Non influenza di cibo/bevande

• Nessuna esperienza in adolescenza

• Alterazioni del gusto• Irritazione gengivale

Impianto/pellet sottocute **

Testosterone cristallino

- 0,8-1,2 g ogni 6 mesi

• Sicuro ed efficace se necessità di terapia a vita

• Incisione chirurgica per l'inserzione

• Rischio di estrusione (poco adipe, attività fisica)

• Rischio infezione

* Fuori commercio in Italia** Non disponibile in Italia

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Novità in andrologia dell’adolescente

miche, che potrebbero riflettersi in un miglioramento della fertilità futura.

Fertilità e ipogonadismo ipogonadotropo L’ICI è una delle rare cause d’infertilità maschile trat-tabile, grazie alla somministrazione di GnRH pulsatile sottocute oppure, più comunemente, di gonadotro-pine (hCG ±  rFSH). La spermatogenesi richiede sia l’azione del FSH, sia un’adeguata concentrazione di T intra-testicolare (50-100  volte superiore a quella sierica). Quest’ultima può essere ottenuta mediante la somministrazione di hCG. Per definire l’approccio ottimale per il trattamento della fertilità negli uomini con ICI (dosi, tempi) è necessario un trial multicentri-co randomizzato internazionale.La maggior parte dei pazienti (circa il 75%) con ICI sviluppa spermatozoi nell’eiaculato, sebbene con conte nella maggior parte dei casi inferiori al range di normalità (comunque basse concentrazioni di sper-matozoi non precludono la fertilità). L’incremento della conta spermatica si verifica più tardivamente negli uo-mini con ipogonadismo congenito rispetto agli uomini con ipogonadismo acquisito a insorgenza post-pube-rale. Tale differenza potrebbe essere spiegata dal fatto che i testicoli dei pazienti con ipogonadismo post-pu-berale sono stati positivamente primed durante la vita fetale, neonatale e puberale. Il volume testicolare è un fattore determinante per il successo del trattamento: minore è il volume testicolare, quanto più è difficile ottenere una normalizzazione della conta spermatica. Altri possibili fattori predittivi negativi sono il criptor-chidismo e bassi livelli sierici d’InB (Bouvattier et al., 2012; Zacharin, 2015). In caso di buona risposta alla terapia, poiché il man-tenimento della fertilità nel tempo non è garantito, è consigliabile proporre la criopreservazione dello sper-ma. In caso di grave compromissione della conta sperma-tica (o della qualità), è possibile ricorrere alle tecniche

di riproduzione assistita, tra cui la ICSI (IntraCytopla-smatic Sperm Injection).

Fertilità e sindrome di Klinefelter L’eiaculato dei soggetti con cariotipo 47,XXY mostra azoospermia. Gli spermatozoi sono osservati rara-mente nell’eiaculato (8%) e sono stati riportati solo casi eccezionali di paternità spontanea. Per tale moti-vo, prima dell’introduzione delle tecniche di estrazio-ne spermatica e fertilizzazione in vitro, i pazienti con SK erano considerati irrimediabilmente e irreversibil-mente sterili. Gli spermatozoi devono essere ricercati in primis nell’eiaculato e, se non individuati, possono essere recuperati con tecniche di estrazione testico-lare. Nell’ultimo decennio lo sviluppo di queste nuove tecniche ha permesso ad una parte dei soggetti con SK di procreare con il proprio seme. Infatti, anche nei soggetti con azoospermia all’eiaculato possono es-sere presenti singoli foci di spermatogenesi residua a livello intra-testicolare. La TESE convenzionale pre-vede l’esecuzione di biopsie multiple del testicolo; la micro-TESE (Testicular Sperm Extraction) è una tec-nica di micro-chirurgia che permette di identificare i singoli tubuli seminiferi con spermatogenesi attiva, riducendo al minimo i danni al tessuto testicolare e massimizzando il tasso di successo di recupero di spermatozoi. Sulla base della letteratura esistente, il tasso medio di recupero di spermatozoi è del 42% con la TESE e del 57% con la micro-TESE, sebbene con una certa variabilità a seconda delle casistiche consi-derate (Aksglaese e Juul, 2013). Sono stati analizzati vari fattori per predire la percentuale di successo del recupero chirurgico degli spermatozoi: età, cariotipo, livelli di T, gonadotropine e InB e volume testicolare. I risultati attuali sono contradditori, quindi nessun sin-golo parametro è stato fino a ora identificato. I bambini nati dopo ICSI con l’uso di sperma di pazienti con SK presentano un normale cariotipo; tuttavia il rischio di generare prole con aneuploidie cromosomiche deve

Tabella III. Proposta di schema per l’induzione dello sviluppo puberale mediante testosterone per via intramuscolare (im) e mediante gonadotropine per via sottocutanea (sc) o intramuscolare (im). L’incremento della dose deve avvenire circa ogni 6 mesi.

Tipo di terapia Schema di induzione della pubertà

Testosterone im 25 mg ogni 2-4 settimane50 mg ogni 2-4 settimane75 mg ogni 2 settimane100 mg ogni 2 settimane125 mg ogni 2 settimane200-250 mg ogni 2-3 settimane (dose adulto)

Gonadotropine im/sc rFSH 50 U 2 volte/settimana (per 2-4 mesi)rFSH 50 U 2 volte/settimana + hCG 500 U 2 volte/settimanarFSH 50 U 2 volte/settimana + hCG 1000 U 2 volte/settimanarFSH 75 U 2 volte/settimana + hCG 1500 U 2 volte/settimanarFSH 75 U 3 volte/settimana + hCG 1500 U 3 volte/settimana

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essere discusso con la coppia durante la consulenza genetica (eventuale diagnosi pre-impianto).È dibattuto se queste nuove tecniche di estrazione spermatica debbano essere proposte nei bambini o adolescenti con SK. Tale considerazione è supportata dalla nota evoluzione progressiva del danno testicola-re. In realtà, considerando le casistiche riportate fino a ora in letteratura (casistiche relativamente piccole in termini di numerosità dei pazienti), non ci sono dati che dimostrino un beneficio nell’esecuzione della TESE in epoca adolescenziale rispetto in età adulta. Inoltre non ci sono dati in merito all’esito della TESE in età pre-puberale (Davis et al., 2015; Plotton et al., 2015; Gies et al., 2016). È fonte di discussione, infine, l’eticità di tali condotte in epoca pre-puberale e ado-lescenziale.

Fertilità ed endocrine disruptors Studi epidemiologici hanno evidenziato dati allarman-ti circa un peggioramento della salute andrologica maschile, tra cui un incremento dell’incidenza di mal-formazioni dei genitali e di tumori testicolari e un pro-gressivo declino del potenziale di fertilità. Alla base di questo quadro sono evidentemente presenti degli elementi perturbanti, che agiscono su un substrato genetico di predisposizione. In particolare, il termine endocrine disruptor indica qualsiasi sostanza esoge-na in grado di interferire con la sintesi, secrezione, trasporto, metabolismo, legame recettoriale o escre-zione di una sostanza endogena con azione ormona-le. Nell’ambiente sono presenti particolari categorie di sostanze naturali o di sintesi, di origine agricola, industriale e/o domestica, in grado di interferire negli equilibri degli ormoni sessuali (diossine, pesticidi e insetticidi, materiali plastici e resine…), sebbene con meccanismi ancora non del tutto noti (WHO, 2012).

Preservazione della fertilità La preservazione della fertilità in pazienti giovani affetti da patologie che possono compromettere il potenziale riproduttivo, da sole o come risultato del loro trattamento, rappresenta oggi una delle princi-pali preoccupazioni. Grazie ai notevoli avanzamenti dei trattamenti oncologici, i tassi di sopravvivenza per le neoplasie in epoca infantile e adolescenziale sono nettamente migliorati: si stima una sopravvivenza a lungo termine in circa l’80% dei bambini e adolescenti con cancro e che 1 su 530 giovani adulti tra i 20 e i 39 anni è un soggetto sopravvissuto a un cancro in epoca infantile. Risulta pertanto essenziale garantire loro un’adeguata qualità di vita, tra cui anche garantire la preservazione della fertilità. I regimi chemioterapici che includono agenti alchilanti e trattamenti radianti diretti alle gonadi o all’ipofisi, così come i trattamenti radianti total-body, sono particolarmente tossici per le gonadi. Il danno testicolare è variabile e dipende da più fattori: classe, dose e posologia del farmaco im-piegato, estensione e sede del campo di irradiazione,

dose erogata e suo frazionamento. Pertanto, prima di intraprendere tali terapie, dovrebbe sempre esse-re valutato il potenziale di gonadotossicità e quindi di infertilità del trattamento e l’appropriatezza nel ricorso a tecniche di preservazione della fertilità. Secondo le raccomandazioni dell’American Society of Clinical Oncology, il medico oncologo deve sempre discutere con il paziente in età riproduttiva le possibili opzioni di conservazione della fertilità (Moss et al., 2016). La criopreservazione del seme rappresenta una stra-tegia efficace e dovrebbe essere proposta a tutti gli uomini prima di iniziare trattamenti potenzialmente gonadotossici. Con le attuali tecniche di riproduzione assistita è possibile ottenere gravidanze anche con pochissimi spermatozoi. È considerata la procedura standard nell’adolescente in grado di produrre seme mediante masturbazione. In caso di fallimento, sono state proposte tecniche di eiaculazione assistita più invasive (stimolazione del pene con vibratori o di elettroeiaculazione). Anche se campioni di sperma possono essere ottenuti dai ragazzi a partire dall’e-tà di 12  anni, l’inizio della produzione di spermato-zoi (spermarca) è molto difficile da prevedere, poiché esiste un’ampia variabilità in termini di dimensioni e/o di sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Può esse-re ragionevole proporre tale modalità dall’età di circa 14 anni. Poiché la spermatogenesi si avvia alla pubertà, il bambino pre-pubere non può beneficiare del tratta-mento di criopreservazione dello sperma, ma può essere candidato, per ora solo a livello sperimentale, alla criopreservazione di cellule staminali spermato-goniali (Spermatogonial Stem Cells – SSCs), sia sot-to forma di sospensione purificata di SSCs, sia sotto forma di tessuto testicolare. Lo sviluppo di strategie per la preservazione della fertilità nei bambini in età pre-pubere e di tecniche di espansione e maturazione in vitro delle SSCs criopreservate è ancora agli inizi e ricca di numerose incertezze, anche in campo etico e legale. I progressi sono incoraggianti, ma richiedono un’ulteriore convalida in termini di efficacia prima di poter essere applicate di routine nella pratica clinica. Pertanto la crioconservazione di tessuto testicolare nei bambini pre-puberi deve essere eseguita solo in ambito sperimentale (Picton et al., 2015).

Conclusioni e prospettive futureIn questi ultimi anni sono stati numerosi gli avan-zamenti nelle conoscenze della fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e delle patologie a esso cor-relate. Al momento attuale non esistono indicazioni in me-rito al miglior approccio terapeutico per l’induzione dello sviluppo puberale nell’adolescente ipogonadi-co. In attesa di un protocollo terapeutico condiviso, il trattamento deve essere “modellato” e discusso con il singolo paziente, secondo le attuali conoscenze di-

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Novità in andrologia dell’adolescente

sponibili e l’esperienza acquisita. Particolare interes-se è rivolto alla terapia combinata con gonadotropine nell’adolescente con ipogonadismo ipogonadotropo, che potenzialmente (ma deve ancora essere dimo-strato) potrebbe migliorare la prognosi in termini di fertilità in età adulta. È stato proposto il trattamento con gonadotropine anche in epoca neonatale con lo scopo di mimare la fisiologica produzione ormonale della mini-puberty, probabilmente rilevante per una normale funzionalità testicolare futura. L’efficacia della terapia combinata con gonadotropine in epoca adole-scenziale e neonatale dovrà essere dimostrata me-diante studi prospettici controllati. La comprensione della complessa base genetica dell’ICI, mediante lo

studio di casistiche sempre più ampie, potrà anch’es-sa contribuire a delucidare la fisiopatologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e quindi a sviluppare tratta-menti mirati. La preservazione della fertilità in pazienti giovani ipo-gonadici o a rischio di ipogonadismo rappresenta oggi uno dei principali interessi. Occorre sviluppare un al-goritmo condiviso per la preservazione dello sperma/tessuto testicolare nel paziente pre-pubere o adole-scente. Lo sviluppo di nuove strategie, così come di tecniche di espansione e maturazione in vitro delle SSCs, è ancora ricca di numerose incertezze, anche in campo etico e legale, e richiede ulteriore convalida in termini di efficacia.

Box di orientamento

• Ipogonadismo centrale isolato (ICI)Le nuove tecnologie stanno contribuendo non solo alla definizione genetica dell’ICI, ma anche all’avan-zamento delle conoscenze biologiche e molecolari della complessa fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. L’ICI è una malattia genetica con penetranza ed espressività variabili e diversi modi di ereditarie-tà. La complessità del quadro fenotipico trova spiegazione nell’intervento cumulativo o compensativo di due o più geni (oligogenicità), così come di fattori ambientali e modificazioni epigenetiche. La possibile reversibilità del quadro di ipogonadismo (10-20% dei casi) suggerisce una certa dinamicità e plasticità dei neuroni GnRH-secernenti, anche in età adulta.

• TerapiaLa terapia ormonale sostitutiva in adolescenza dovrebbe mimare il fisiologico sviluppo puberale e quindi garantire, durante ogni singolo stadio puberale, il ripristino di livelli di T simili a quelli fisiologi. Nell’ado-lescente con ipogonadismo ipergonadotropo è indicata la terapia con T; nell’adolescente con ipogona-dismo ipogonadotropo deve essere presa in considerazione la terapia combinata con gonadotropine, anche per il suo possibile effetto positivo sulla fertilità in età adulta. A oggi, tuttavia, non esistono schemi terapeutici condivisi per l’induzione dello sviluppo puberale nel maschio ipogonadico.

• FertilitàLo sviluppo di tecniche di estrazione spermatica e fertilizzazione in vitro ha permesso ad una parte dei soggetti con SK, precedentemente considerati irrimediabilmente e irreversibilmente sterili, di procreare con il proprio seme. È tuttora dibattuto, anche per motivi etici, se queste nuove tecniche debbano essere proposte nei bambini o adolescenti con SK. A oggi non ci sono dati che dimostrino un beneficio nell’ese-cuzione della TESE in epoca adolescenziale rispetto in età adulta. La preservazione della fertilità in pazienti giovani ipogonadici o a rischio di ipogonadismo rappresen-ta oggi uno dei principali interessi. La criopreservazione del seme rappresenta una strategia efficace nell’adolescente. Il bambino pre-pubere potrebbe essere candidato, per ora solo a livello sperimentale, alla criopreservazione di SSCs. I progressi in tale ambito sono incoraggianti, ma richiedono un’ulteriore convalida in termini di efficacia prima di poter essere applicate di routine nella pratica clinica.

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S.L.C. Meroni, G. Russo

Corrispondenza

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