ANEMIA MEGALOBLÁSTICA CARLOS EDUARDO PIZZINO

INTRODUÇÃO:    -­‐   Caracterizado  pela  síntese  defeituosa  de  DNA    -­‐   Divisão  celular  lenta  em  contraste  com  o  crescimento  citoplasmá;co  (assincronia  da  maturação  do  núcleo  em  relação  ao  citoplasma)    -­‐   Anemia  de  padrão  macrocí;co  (VCM  elevado)    -­‐   Precursores  eritropoié;cos  grandes  –  termo  megaloblastose    -­‐   Eritropoiese  ineficaz  (destruição  da  maioria  dos  precursores)    -­‐  Causas  principais:  deficiência  de  vitamina  B12  e  de  folato        

FISIOLOGIA  DO  FOLATO:      -­‐   Fonte  dieté;ca:  vegetais  verdes  frescos,  Pgado,  aveia  e  algumas  frutas  como  banana  e  melão    -­‐   Na  forma  de  poliglutamato  (cozimento  prolongado  –  destruição  de  90%  do  folato)    -­‐   Necessidade  mínima  diária:  50-­‐200  mcg  –    aumentar  para  200-­‐800  mcg  em  determinadas  situações  como  gravidez,  lactação  e  hemólise    -­‐   Absorção  no  duodeno  e  jejuno  proximal    -­‐   Conversão  dos  poliglutamatos  em  mono  ou  diglutamato  no  intes;no    -­‐   Circulação  no  plasma  como  me;ltetrahidrofolato  (Me;l-­‐FH4)    -­‐  Estoque  no  Pgado:  dura  alguns  meses      

FISIOLOGIA  DA  VITAMINA  B12:    -­‐   Fonte  dieté;ca:  alimentos  de  origem  animal  (carnes,  ovos  e  la;cínios)    -­‐   Necessidade  mínima  diária:  2,5  mcg  (2,5UI)/dia    -­‐   Quan;dade  corporal:  2000-­‐4000  mcg  (Pgado)    -­‐   Estoques  que  duram  3  anos  ou  mais  

     

Absorção  da  vitamina  B12  

BIOQUÍMICA  DO  FOLATO  E  VITAMINA  B12:      

 -­‐    FH4   (tetrahidrofolato)   é   doador   de   me;l   na   formação   de   bases  nitrogenadas    -­‐    FH4   vira   FH2   que   deve   ser   conver;do   novamente   para   FH4   através   da  enzima  dihidrofolato  redutase  

FH4                                                                                                                    FH2                                                                                                                            FH4                                                                                              Síntese  de  bases  (sintetases)                                    Dihidrofolato  redutase                                              

Consequências  da  deficiência  de  vitamina  B12:    -­‐   Hiperhomocisteinemia:  •  Lesão  endotélio  →    trombose  /  aterosclerose    -­‐   Elevação  de  me;lmalonato  +  não  formação  adequada  de  me;onina                                                                                                                ↓                            má  formação  da  bainha  de  mielina  (presentes  nos  axônios  neuronais)    

ETIOLOGIA:          

DEFICIÊNCIA  DE  VITAMINA  B12  

INGESTA  INADEQUADA  (VEGETARIANOS  ESTRITOS  )  

MÁ  ABSORÇÃO  

OUTRAS  CAUSAS  (defeitos  da  transcobalamina,  defeitos  enzimá;cos)  

MÁ  ABSORÇÃO  DE  VITAMINA  B12  

PREJUÍZO  NA  LIBERAÇÃO  DO  ALIMENTO   -­‐        Acloridria  -­‐        Gastrectomia  parcial  

PRODUÇÃO  INADEQUADA  DE  FATOR  INTRÍNSECO  (FI)  

-­‐  Anemia  Perniciosa  (doença  autoimune)  -­‐  Gastrectomia  total  -­‐  Ausência  Congênita  do  FI  

 DESORDENS  DO  ÍLEO  TERMINAL  

-­‐  Ressecção  intes;nal  -­‐  Ileíte  regional  (doença  de  Crohn)  -­‐  Neoplasias  e  distúrbios  granulomatosos  (ex.:  

tuberculose,  sarcoidose,  amiloidose)  

 COMPETIÇÃO  PELA  COBALAMINA  

-­‐  Síndrome  de  alça  cega  (hiperproliferação  bacteriana)  -­‐  gastrojejunostomias  

-­‐  Diphyllobothrium  latum  

DROGAS   -­‐  Colchicina  -­‐  Neomicina.  

DEFICIÊNCIA  DE  FOLATO  

INGESTA  INADEQUADA   -­‐        Alcoólatras  /  Adolescentes    

   AUMENTO  DAS  NECESSIDADES  

-­‐  Gravidez  -­‐  Hemólise  -­‐  Neoplasias  malignas  -­‐  Doenças  exfolia;vas  da  pele  -­‐  Hemodiálise  

 MÁ  ABSORÇÃO  

-­‐  Doença  celíaca  -­‐  Espru  tropical  -­‐  Drogas  (Fenitoína  /  ACOs)  

 INIBIDORES  DA  DIHIDROFOLATO  REDUTASE  

-­‐  Metotrexato  -­‐  Pirimetamina  -­‐  Pentamidina  -­‐  Trimetoprim  

OUTRAS  CAUSAS  DE  ANEMIA  MEGALOBLÁSTICA  

   DROGAS    

AZT  5-­‐FU  (Antagonistas  das  Pirimidinas)  Aza;oprina  /  6-­‐Mercaptopurina  (ant.  purinas)  Hidroxiuréia  Procarbazina  

DESORDENS  METABÓLICAS  

ETIOLOGIA  DESCONHECIDA  (Síndrome  de  Di  Guglielmo  –  eritroleucemia)  

ANEMIA  PERNICIOSA:    -­‐   Frequência  0,25-­‐0,5  casos/1000  pessoas  na  sé;ma  década  de  vida    -­‐   Relato  de  maior  ocorrência  em  brancos  descendentes  de  escandinavos  e  descendentes  do  noroeste  europeu    -­‐   Menor  frequência  em  asiá;cos  e  africanos    -­‐   Aumento  após  os  40  anos    -­‐   Incidência  crescente  em  populações  idosas    -­‐  Causada  pela  falha  na  produção  de  fator  intrínseco  (IF)  pelas  células  parietais  do  estômago.        

MANIFESTAÇÕES  CLÍNICAS:    Manifestações  hematológicas    -­‐   Sinais  e  sintomas  de  anemia  (palpitações,  astenia,  cefaleia,  irritabilidade,  intolerância  aos  exercícios,  palidez  cutânea-­‐mucosa)    -­‐   Sangramentos  decorrentes  de  trombocitopenia  (petéquias,  equimoses,  sangramento  mucoso)    -­‐   Icterícia  leve  a  moderada  (decorrente  da  eritropoiese  ineficaz  com  aumento  da  hemólise  e  elevação  de  bilirrubina  indireta)          

Equimoses  

Manifestações  diges;vas    -­‐   Glossite  (  língua  avermelhada,  despapilada  e,  por  vezes,  dolorosa)    -­‐   Queílite  angular    -­‐   Sintomas  de  dispepsia  (naqueles  com  gastrite  associada)        

←Queilite  angular  

                                                               Glossite→  

Manifestações  neurológicas  (presentes  somente  na  deficiência  de  B12)    -­‐   Neuropa;a  periférica  (parestesias)    -­‐   Distúrbios  da  sensibilidade  profunda  (propriocep;va  e  vibratória)  +  síndrome  piramidal  de  membros  inferiores  –  síndrome  dos  sistemas  combinados    -­‐   Distúrbios  da  marcha  (  ataxia,  perda  da  propriocepção)    -­‐   Déficits  cogni;vos,  demência  e  psicoses      

Associação  com  doenças  autoimunes  (no  caso  da  anemia  perniciosa):      

   Vi;ligo  

DIAGNÓSTICO:    -­‐   Hemograma  completo  com  re;culócitos    •  Anemia  macrocí;ca  (VCM  geralmente  >  100).  Nos  casos  de  anemia  ferropriva  associada,  o  VCM  pode  ser  de  80  a  100    •  RDW  elevado      •  Leucopenia  e  trombocitopenia  podem  estar  associadas    •  Re;culocitopenia    

-­‐  Análise  do  sangue  periférico  (hematoscopia)    •    Presença  de  plurissegmentação  de  neutrófilos  (um  neutrófilo  com  6  ou  mais  

segmentos,  5%  de  neutrófilos  com  5  segmentos)    •    Macroovalócitos    •    Anisopoiquilocitose        

-­‐      Bioquímica  geral  (marcadores  de  eritropoiese  ineficaz)    •  Elevação  de  LDH    •  Aumento  de  bilirrubina  total  às  custas  de  bilirrubina  indireta    •  Haptoglobina  baixa    

-­‐    Aspirado  e  biópsia  de  medula  óssea:    •  Feito  quando  se  tem  dúvida  do  diagnós;co  e  em  caso  de  pancitopenia  grave  para  diferenciação  entre  leucemias  agudas,  anemia  aplás;ca  ou  síndromes  mielodisplásicas    •  Hipercelularidade    •  Presença  de  megaloblastos  (megabastão,  metamielócitos  gigantes,  eritroblastos  com  importante  assincronia  núcleo-­‐citoplasma)          

Megaloblastos  

-­‐  Dosagem  de  folato  sérico:    •  Deficiência  de  folato  com  níveis  abaixo  de  2  ng/mL        -­‐  Dosagem  de  cobalamina:    •  Deficiência  de  cobalamina  com  níveis  abaixo  de  200  pg/mL    •  Níveis  entre  200-­‐  300  pg/mL:  faixa  duvidosa            

-­‐  Dosagem  de  homocisteína:      •    Elevada  nas  deficiências  de  cobalamina  e  folato    -­‐   Dosagem  de  me;lmalonato  (ácido  me;lmalônico):      •    Elevado  somente  na  deficiência  de  vitamina  B12    -­‐   Endoscopia  diges;va  alta:      •    Evidenciar  gastrite  atrófica  secundária  à  anemia  perniciosa  ou  infecção  crônica  por  Helicobacter  pilori    -­‐  An;-­‐fator  intrínseco  e  an;-­‐célula  parietal:  presentes  na  anemia  perniciosa          

 TRATAMENTO:      Deficiência  de  Folato:    -­‐   Reposição  de  1  a  5mg/dia  via  oral  por  um  a  quatro  meses  ou  até  resolução  da  anemia    -­‐   Importante  excluir  a  deficiência  de  cobalamina  concomitante,  pois  a  reposição  de  folato  pode  corrigir  a  anemia,  mas  o  quadro  neurológico  con;nua  progredindo    -­‐   A  reposição  de  folato  pode  ser  con|nua  nos  casos  de  anemia  hemolí;ca  crônica  ou  má  absorção  crônica    -­‐   A  reposição  empírica  de  folato  pode  ser  empregada  desde  que  a  deficiência  de  cobalamina  seja  excluída      

Deficiência  de  Cobalamina:    -­‐   Como  a  maioria  dos  pacientes  possui  má  absorção  de  cobalamina,  a  reposição  parenteral  é  recomendada    -­‐   Dose  de  100  a  1000  unidades  (mcg)  por  dia  durante  uma  semana,  seguido  da  mesma  dose  semanal  durante  um  a  dois  meses.  A  terapia  de  manutenção  é  feita  com  a  mesma  dose  mensalmente  (se  a  causa  for  anemia  perniciosa  ou  outra  causa  irreversível)    -­‐   Terapia  oral  pode  ser  empregada  em  altas  doses  (2  mg/dia)      

Resposta  ao  tratamento:    -­‐   Normalização  de  LDH  e  bilirrubinas  em  2  dias    -­‐   Atenção  com  hipocalemia    -­‐   Pico  re;culocitário  em  5  a  8  dias    -­‐   Normalização  de  homocisteína  e  me;lmalonato  em  5  a  10  dias    -­‐   Desaparecimento  da  plurissegmentação  neutroPlica  em  10-­‐14  dias    -­‐   Regressão  da  anemia  em  1  a  2  meses    -­‐   Anormalidades  neurológicas  podem  começar  a  melhorar  após  3  meses,  com  máximo  de  resposta  em  6  a  12  meses.        

OBRIGADO

CARLOS EDUARDO PIZZINO E-MAIL: CARLOSPIZZINO@COINET.COM.BR