CURSO PARALELO

Como funcionam o sistema imune e os imunoterápicos

Dr. João Francisco Navarro Reolon

Oncologista Clínico da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

Declaro não haver qualquer conflito de interesse relacionado a esta apresentação

BREVE HISTÓRICO

1868-82AC

Relatos no EgitoAntigo de regressãotumoral espontâneaou após infecção

Busch e FehleisenRegressão tumoral após infecçãointencional por erisipela ¹,²

1891

William Coley Regressão de sarcoma com infusão da “Toxinade Coley” ³

1909

Paul Ehrlich propõeo papel do sistemaimmune contra o cancer 4

1950s

Burnet e Thomas e a teoria da Imunovigilância 4

1980s

Imunosupressão empacientes HIV elevarisco de neoplasias 5

1990s

Antígenos tumoraisdeterminandoresposta imunedependente de célsT 6

1995

Papel dos reguladores das células T –Checkpoints imunológicos 7

2011

Aprovação Anti-CTLA-4 Ipilimumabe FDA (melanoma) 8

2016

Aprovação Anti-PD-1 / PD-L1 FDA 9

1. Busch W. Berlin Klin Wochenschr, 1868;5:137. Coley WB. 2. Fehleisen F. Dtsch Med Wochenschr, 1882;553-4. 3. Am J Med Sci. 1893;105:487–511. 4. Ichim CV. J Transl Med. 20058;3:8. 5. Levine AM et al. Curr Probl Cancer. 1987;11:209–55. 6. van der Bruggen P et al. Science. 1991;254:1643–1647. 7. Tivol EA. et al. Immunity. 1995;3:541–547. 8. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381-9. 9. Halpert M et al. Stem Cells Dev. 2016;25:774-87 / US FDA.

O SISTEMA IMUNE - EQUILÍBRIO

INATO

CELS DENDRÍTICAS, NATURAL KILLER (NK), MACRÓFAGOS, NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS E MASTÓCITOS.

NÃO DEPENDEM DE ESTIMULAÇÃO ANTIGÊNICA PRÉVIA

ADAPTATIVO

LINFÓCITOS B, LINFÓCITOS T CD4+ (HELPER), LINFÓCITOS T CD8+ (CITOTÓXICOS)

DEPENDENTE CÉLS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

GERAÇÃO LINFÓCITOS B E T ANTÍGENO-ESPECÍFICOS

Brodin T et al. Nat Rev Immunol. 2017;17:21-9

Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39:1-10

CICLO DA IMUNIDADE NO COMBATE ÀS CÉLULAS TUMORAIS

Nature Reviews Cancer 2012;12: 252-264

CHECKPOINTS IMUNES E A REGULAÇÃO DA RESPOSTA

MECANISMOS DE EVASÃO A IMUNOVIGILÂNCIA

Hanahan. Cell 2011; 144: 646-74

ESTRATÉGIAS EM IMUNOTERAPIA

• VACINAS

• INTERLEUCINA (IL)-2 EM ALTAS DOSES

• INIBIDORES DE CHECKPOINT

ANTI-CTLA-4

ANTI-PD-1 / PD-L1

Herr et al, J Clin Oncol 1995; 13:1404-8

VACINA: BCG

Di Lorenzo G, Nat Rev Clin Oncol 2011: May 24.

VACINA: Sipuleucel-T

Kantoff PW, N Engl J Med 2010:411.

HR 0.78 (95% CI: 0.61-0.98; p=0.03)

25.8m

21.7m

VACINA: Sipuleucel-T

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0120 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Pro

babili

ty

Years

All responders CR PR

Atkins et al. J Clin Oncol 17:2105, 1999

N=17

N=43

N=26

IL-2 EM ALTAS DOSES

Fong L, Small EJ. J Clin Oncol 2008;26:5275–83.

T cell

Dendriticcell

TCR

- -

+++

+++

anti-CTLA-4

MHC

CD28B7

B7 CTLA-4

INIBIDORES DE CHECKPOINT:ANTI-CTLA-4

Ipilimumab

Ipilimumab+GP100

GP100 6.4 m

10.0 m

10.1 m

HR 0.68 p<0,001

HR 0.66 p=0,003

Hodi et al, N Engl J Med 2010; 363:711-723

INIBIDORES DE CHECKPOINT:ANTI-PD-1 / PD-L1

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

T-cellreceptor

T-cellreceptor

PD-L1PD-L2

PD-L2

MHC

CD28 B7

T cell

NFκB

Other

PI3KDendritic

cellTumor cell

IFNγ

IFNγR

Shp-2

Shp-2

Topalian, J Clin Oncol, 2014 Robert et al. Lancet, 2014

Nivolumab

Pembrolizumab

ASSOCIAÇÃO DE INIBIDORES DE CHECKPOINT:ANTI-PD-1 / PD-L1 + ANTI-CTLA-4

O “QUINTO PILAR” DA TERAPIA CONTRA O CÂNCER