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Arbeitsgruppe 3 „Pharmazeutisch produzierte Drogen –
Risiken und Nebenwirkungen“
105. Wissenschaftliche Jahrestagung des Bundesverbands für stationäre Suchkrankenhilfe
20. März 2019, Berlin
Prof. Dr. Volker Auwärter Institut für Rechtsmedizin, Universitätsklinikum Freiburg
Rechtliche Einordnung
BtMG: BtM sind nur Stoffe, die in den Anlagen I-III aufgeführt sind. Nur Einzelsubstanzen! -> Designerdrogen
AMG: Arzneimittelbegriff: 1. Anwendung am/im Körper 2. Bestimmung zur Behandlung/Prophylaxe (Präsentationsarzneimittel) oder pharmakol. Wirkung / Diagnostikum (Funktionsarzneimittel) Abgrenzung zu Lebensmitteln, Kosmetika, Tabakerzeugnis- sen, Biozid-Produkten und Futtermitteln
EuGH
Rechtliche Einordnung
NpSG (November 2016): Neue psychoaktive Stoffe werden in der Anlage zum Gesetz anhand chemisch- struktureller Merkmale definiert 1. Von 2-Phenethylamin abgeleitete Stoffe 2. Cannabimimetika/synthetische Cannabinoide Definition von Stoffgruppen -> Herstellung „Designerdrogen“ erheblich erschwert Vom BtMG abweichende Strafbestimmungen
Notaufnahmen (Global Drug Survey)
Quelle: www.globaldrugsurvey.com
What % of people had sought emergency medical treatment following the use of drugs/alcohol in the last 12 months? (Global)
Definitionen
Designerdroge - Wirksamkeit als Rauschmittel - synthetisch hergestellt - erhalten durch (geringfügige) chemische Modifizierung einer Leitstruktur - Leitstrukturen: bekannte Drogenwirkstoffe - bewusste Umgehung BtM-rechtlicher Vorschriften „Legal High“ - Rauschdroge - Nicht von Drogengesetzen erfasst - synthetisch oder natürlich „Research Chemical“ - Wirkstoff mit chemischer Bezeichnung - Meist als Reinsubstanz in Pulverform erhältlich - „Codebezeichnung“
Designerdrogen 1925: Internationales Verbot
Heroin Dibenzoylmorphin
O
OO H
N
O
HO
O
OO H
N
O
HO
Designerdrogen
Heroin
Amphetamin
Dibenzoylmorphin
1925: Internationales Verbot
NH2
Phenethylamine (z.B. DOM)
NH2
O
O
O
OO H
N
O
HO
O
OO H
N
O
HO
Internetshops: Online Drogen kaufen
Synthetische Cannabinoide
1980s
Forschung zu neuen Analgetika (Pfizer, Winthrop)
‘Spice’ als legale Alternative zu
Cannabis
12/2008 Synthetische Cannabinoide
als psychoaktive Inhaltsstoffe entdeckt
~2004 ‘Spice’ erscheint erstmals auf dem
Markt
2008
European Drug Report 2017 Neue Drogen: www.emcdda.europe.org
Authentische Serumproben 2012 - 2015 Häufigkeitsverteilung positiver Ergebnisse
2012 2013 2014 2015 J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O
JWH-019 JWH-081 JWH-307 JWH-210 JWH-122 AM-2201 JWH-018 MAM-2201 UR-144 AB-001 5F-AKB-48 XLR-11 AKB-48 APICA JWH-022 STS-135 EAM-2201 5F-PB-22 AB-PINACA AB-FUBINACA THJ-2201 AB-CHMINACA MDMB-CHMICA ADB-CHMINACA Total 130 141 107 104 98 51 164 120 129 85 71 55 86 57 65 68 80 64 63 78 92 69 76 54 65 67 75 46 59 41 79 57 57 79 81 66 119 111 95 82 78 147 114 91 82 74
Positve 32 29 17 8 12 8 54 22 15 14 7 3 11 13 9 13 14 13 3 9 13 6 11 7 3 16 13 7 7 9 17 11 17 16 30 9 24 43 44 23 15 35 33 20 16 15
Negative 98 112 90 96 86 43 110 98 114 71 64 52 75 44 56 55 66 51 60 69 79 63 65 47 62 51 62 39 52 32 62 46 40 63 51 57 95 68 51 59 63 112 81 71 66 59
Veränderungen seit Einführung des NpSG
BtM
Vom NpSG erfasst
Nicht vom NpSG erfasst
Synthetische Cannabinoide: Strukturmodifikationen
JWH-018 Ki (CB1): 9,0 nM
N
O
AM-2201 Ki (CB1): 1,0 nM
N
O
NAM-1220
Ki (CB1): 0,27 nM
N
O
N
NN
O
Ki (CB1): ?
N
O
UR-144 Ki (CB1): 150 nM
+
2 x 3 x 7 x 14 = 588 Möglichkeiten
„Design“ neuer Produkte
Neue Trends: - „Baukastenprizip“: Damiana + Reinsubstanz - Liquids für E-Zigaretten
Verbreitung von Räuchermischungen
- Anteil der 15-18-Jährigen im Raum Frankfurt, die bereits SPICE-Produkte konsumiert haben bei ca. 5-7 %
- 6,25 % zufällig ausgewählter Urinproben aus der Abstinenzkontrolle waren positiv auf synthetische Cannabinoide (MPU und Bewährungsauflagen)
- Positivraten in forensisch-psychiatrischen Einrichtungen: bis zu > 80 %, in JVAs ebenfalls sehr hoch
- In Ländern mit liberaler Cannabispolitik geringe Verbreitung synthetischer Cannabinoide
Online-Umfrage: Konsummotivation (%) erfahrener User (n = 860)
77
62
61
57
3734
33
13
115
Wirkung / high werden
Neugier
legaler Erwerb
Erholung/Entspannung
Abwechslung
Nicht-Nachweisbarkeit
Versorgungsengpass mit anderen Drogen
(günstiger) Preis
weil Freunde auch konsumieren
weil ich Probleme hatte
"wichtig/ sehr wichtig"
Online-Umfrage
Typologie „Legal-High“-Konsumenten
• Probierkonsumenten (die größte Gruppe)
• Substituierer (substituieren illegale Drogen durch „Legal Highs“)
• „Kiffer 2.0“ (Cannabis und „Spice“ abwechselnd + relativ oft)
• „Spezialisten“ („Psychonauten“, Fokus auf „Research Chemicals“)
• „Omnivores“ (nehmen alles was gerade verfügbar ist)
Wirkung synthetischer Cannabinoide
- Wirken am gleichen Rezeptorsystem wie THC und Endocannabinoide (->„Cannabimimetika“), direkt oder indirekt
- Binden meist mit hoher Affinität an den CB1-Rezeptor (hohe Potenz)
- Viele Wirkstoffe wirken als volle Agonisten am CB1-Rezeptor (starker Maximaleffekt bei hoher Dosierung)
Akute Toxizität synthetischer Cannabinoide
Addiction 2013 108(3):534-544
Akute Toxizität synthetischer Cannabinoide
Meist ähnliche Symptomatik wie nach Cannabiskonsum
- „Rote Augen“-Effekt - Sedierung/Verlangsamung - Panikattacken/psychotisches Erleben - Herzrasen - reduzierte Merkfähigkeit
Zusätzlich auftretende Symptome (hohe Dosis)
- Generalisierte Krampfanfälle - Hypokaliämie - Hypertonie - Übelkeit/heftiges Erbrechen - Extreme Unruhe, aggressives Verhalten - Koma - Relativ schnelle Toleranzentwicklung
Exkurs: Immunoassays
Vor- und Nachteile - Relativ einfache Handhabung - Kostengünstig
- Spezifität / Sensitivität (binäre Klassifikation mit „Cut-off“ =
Kompromisslösung)
Besonders problematisch: - Amphetamine (biogene Amine) - Benzodiazepine (Potenz, Strukturvielfalt, Glucuronide) - Synthetische Cannabinoide, „Badesalze“ (Cathinonderivate,
Piperazine)
LC-MS/MS Bestätigung
Positiv Negativ
IA Positiv 1,0 % 0,5 % Negativ 49,0 % 49,5 %
Synthetische Cannabinoide – Immunoassay IA vs. LC-MS/MS
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0% 50% 100%
Sens
itivi
tät (
Rich
tig-p
ositi
v-Ra
te)
1 - Spezifität (Falsch-negativ-Rate)
THJ-018
NN
O
NN
ONH
NH2
O
AB-CHMINACA
NN
ONH
NH2
O
F
AB-FUBINACA
N
OO
N
F
5F-PB-22 ADB-CHMINACA
NN
NHO NH2
O
MDMB-CHMICA
N
NHO O
O
AM-2201
N
O
F
Authentische Serumproben 2012 - 2015 Häufigkeitsverteilung positiver Ergebnisse
n
n (S
pure
n)
Med
ian
Mitt
elw
ert
(ohn
e Sp
uren
)
JWH-081 270 23 0.9 3.5
JWH-210 463 16 1.1 6.1
JWH-122 450 80 0.6 5.7
JWH-018 192 101 0.4 1.8
AM-2201 140 39 0.4 1.8
AB-CHMINACA 116 7 2.7 8.1
MDMB-CHMICA 225 53 0.5 2.9
ADB-CHMINACA 72 7 1.1 3.3
5F-ADB 20 1 0.4 1.3
Konzentrationen 2008 - 2016
Urinanalyse auf synthetische Cannabinoide
Synthetische Cannabinoide - Urinanalytik
N
O
Muttersubstanzen im Urin meist nicht nachweisbar!
Nachweis von Muttersubstanzen
Synthetische Cannabinoide - Urinanalytik Metabolismus
N
O
JWH-018
N
O
OH
JWH-018 5-Hydroxy-pentyl Metabolit
O
OHO
OH
OH
OH
OH
O
N
O
OO
OH
O
OHOH
OH
CYP 450 enzyme Glucuronyltransferase
Glucuronidase
JWH-018 pentansäure Glucuronid Metabolit
Glucuronsäure
Phase I Phase II
Löslichkeit in Wasser
in vitro
Isolierte CYP 450
Isoenzyme
Phase I Metabolite
Humane Leber Microsomen
(HLM)
Phase I (+II) Metabolite
Human Hepatozyten
Phase I+II Metabolite
in vivo
Tiermodell
Phase I+II Metabolite
Humanproben
Phase I+II Metabolite
26
Synthetische Cannabinoide - Urinanalytik Metabolitenidentifizierung
Synthetische Cannabinoide im Justizvollzug
- Reinsubstanzen sind extrem billig und legal über Internetshops erhältlich - Leicht einzuschmuggeln (Drogenhunde reagieren nicht, extrem potente
Drogen -> kleine Mengen erforderlich)
Hohe Verfügbarkeit
1 cm cm
AB-FUBINACA Minimum 31 mg/g 0,28 mg/cm2 Maximum 53 mg/g 0,48 mg/cm2 Mittelwert 42 mg/g 0,38 mg/cm2 Median 42 mg/g 0,38 mg/cm2
SD 4,5 mg/g 0,04 mg/cm2
Befundinterpretation Befundinterpretation
Erneuter Konsum? - Änderung des Substanzprofils - Konzentrationssprünge Passiv-Aufnahme? - Konzentrationshöhe - Vergleich mit konsumierenden „Kollegen“
Immer den Einzelfall betrachten!
Designer-Stimulanzien
• Spielen bisher in Deutschland noch keine allzu große Rolle • Zum Teil massive Probleme in anderen Ländern
(z.B. UK – Mephedron, Norwegen – PMMA, Finnland – α-PVP) Populäre Vertreter aus der Gruppe der Cathinone: Mephedron MDPV Methylon
(4-MMC) (β-Keto-MDMA) aber z.B. auch: Bupropion, Amfepramon
NHO NO
O
O
NHO
O
O
„Smart Drugs“ – Psychostimulanzien/Neuroenhancer
Smart drugs – Psychostimulanzien/Neuroenhancer
• Steigerung • des Antriebs • der Aufmerksamkeit • der Denkleistung
• Reduktion von Müdigkeit und Appetit
Drug Design: Phenidate
Methylphenidat
3,4-CTMP
Methylnaphtidat (HDMP-28)
4-Fluoro-methylphenidat 4-Methyl-methylphenidat
Ethylphenidat
NH
O O
NH
O O
NH
O O
F
NH
O O
Cl
Cl NH
O O
NH
O O
Smart drugs
Analyse: Benzocain + 4-Methyl-methylphenidat
Werbung: “You get C1 as legal speed in a bag with 1 gram. Enough for every party in top shape!”
NH
O O
4-Methyl-methylphenidat
Wirkung von Stimulanzien
- Führen direkt und/oder indirekt zu einer Erhöhung der Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und/oder Dopamin im synaptischen Spalt
- Je nach Ausprägung Wirkungen ähnlich zu Amphetamin, Ecstasy oder starken Halluzinogenen
- Teilweise extrem hohe Potenz (MDPV, N-BOMe‘s) oder verzögerter Wirkungseintritt/Drang „nachzulegen“
Akute Toxizität Stimulanzien
Meist ähnliche Symptomatik wie nach Amphetamin- oder MDMA-Konsum - Tachykardie, Palpitationen, Hypertonie, Hyperthermie
- Schwindel, Kopfschmerzen - Unruhe, Rededrang - stark vergrößerte Pupillen - Aggressives Verhalten, Gewalttätigkeit - Angstzustände/Psychosen - Schlaflosigkeit - Krampfanfälle
Zusätzlich auftretende Symptome
- Erhöhte Rate psychiatrischer Komplikationen (?)
Pace drink
160 mg / Fläschchen
Pace drink
Pace drink
Nachweis von Stimulanzien
- LC-MS/MS - Untersuchungsmatrix Urin gut geeignet (Serum für klinische
Fragestellungen) - Ständige Aktualisierung erforderlich (hohe Dynamik) - Immunoassays problematisch (Strukturvielfalt)
Benzodiazepine
• Schätzungsweise 1,1 – 1,2 Millionen Menschen in Deutschland sind von Benzodiazepinen abhängig
(Quelle: Deutsche Hauptstelle für Suchtfragen e.V.)
• Benzodiazepine unterliegen in den meisten Ländern betäubungsmittelrechtlichen Bestimmungen
‘Schedule 4’ Drogen im Rahmen der 1971 United Nations Convention on Psychotropic Substances
Rezeptfälschungen Schwarzmarkt “Doctor shopping”
Benzodiazepine
Allosterische Modulatoren am GABAA Rezeptor • Angstlösend • Muskelentspannend • Hypnotisch • Antikonvulsiv
Drei Gruppen basierend auf den Eliminationshalbwertszeiten • Kurzwirksame Substanzen • Mittellang-wirkende Substanzen • Langwirkende Substanzen
Abb.: wikipedia.de
Designer-Benzodiazepine
Drogendesign
Flubromazepam 4 - 8 mg
Flubromazolam 0.25 mg
• Extrem potent • Dosierung bei Pulver: geeignete Waage vorhanden? • Verwechslungsgefahr
Designer-Benzodiazepine
Designer-Benzodiazepine 100 g: ~2.000 €
Dosis: 0,25 mg
Dosen: 400.000 St.
Preis pro Dosis: ~ 0,50 €
Profit: bis zu 198.000 €
Designer-Benzodiazepine
Beibringung („K.O.-Mittel“) / Straßenverkehr - Hoch potente Substanzen (z.B. Flubromazolam: 0,25 mg) - Schwierigkeiten beim Nachweis - Manche gut wasserlöslich
Selbstmedikation bei psychischen Störungen - Hohe Abhängigkeitsgefahr Selbstmedikation in der ‘Partyszene’ - „Standby-Medikation“ bei LSD-trips - „Runterkommen“ nach Konsum von Stimulanzien Upper-Downer Zyklen
Nachweis von Designer-Benzodiazepinen
- LC-MS/MS - Untersuchungsmatrix Urin gut geeignet (Serum für klinische
Fragestellungen) - Immunoassays funktionieren relativ gut (hohe strukturelle
Ähnlichkeit der Stoffe) - Ständige Aktualisierung der LC-MS/MS-Methode zwingend
erforderlich, da sonst bei (richtig) positivem Immunoassay ein negatives Ergebnis erhalten werden kann (!)
Sonstige Substanzen
Opioide & Fentanylderivate z.B. Furanyl-fentanyl Nasenspray (0,4 mg pro Hub)
Sonstige Substanzen
Opioide & Fentanylderivate
Sonstige Subtanzen
LSD Analoga z.B. 1P-LSD
N
ON
NH
H
H
N
ON
N
H
H
O
LSD 1-Propionyl-LSD
Sonstige Subtanzen
Ketaminderivate / Dissoziativa
Ketamin Methoxetamin PCP
NHO
Cl
O
NHO
N
O
N
Methoxphenidin (MXP)
Cocain-Analoga
RTI-111 WIN 35,428 Cocain
NO
O
Cl
Cl
NO
O
F
NO
O
O
O
Zusammenfassung - Synthetische Cannabinoide werden häufig als „nicht
nachweisbare“ Alternative zu Cannabis genutzt (hohe Verfügbarkeit, niedriger Preis)
- Teilweise sind NPS gefährlicher (insbesondere synthetische Cannabinoide) als die „Klassiker“
- Es gibt NPS für alle bekannten Drogengruppen - Einsatz analytischer Methoden wirkt präventiv, diese müssen aber
auf dem aktuellen Stand sein - Hohe Marktdynamik, daher systematisches Marktmonitoring und
schnelle Anpassung der Methoden unumgänglich – aber sehr aufwändig
- Immunchemische Tests mit wenigen Ausnahmen ungeeignet für sicheren Nachweis/Ausschluss eines Konsums „neuer“ Drogen
- Implikationen für die Präventionsarbeit?