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aula de farmacocinética
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FARMACOCINÉTICA
Prof. Anicleto Poli
Depto Farmacologia – CCB / UFSC
FARMACOCINÉTICA
Os processos de transferência/reação do modelo proposto forem de 1ª ordem.
As velocidades de transferência forem diretamente proporcionais à concentração ou à diferença de concentrações entre os compartimentos.
A linearidade - relação linear entre a dose (i.v.) e a concentração plasmática observada num determinado momento, ou, mais precisamente, a área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo (ASC).
Modelo farmacocinético linear
Farmacocinética de Modelo Aberto Monocompartimental
- Administração Intravenosa Rápida (in bolus)
- Dados de Concentração Sangüínea
Half lives and Kinetics Order
t½ = [Ao] / 2k t½ = 0.693 / k
rate = k rate = k[A]
Concentration versus Time
Linear Plot Ln Linear Plot
Análise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental
Cinética de1a. Ordem
t (h)
C0p
A partir de dados do sangueD
Corpo
Vd Dc
k
AUC
- k
Log
C 2,303
Dc = Dose no corpo
Vd = Vol. distrib.
Dc = Droga no corpo
Cp = Conc. plasmática
kel = Cte Vel. eliminação
kel = km + ke
Via Intravenosa Rápida
km = Excreção por metabolismo
ke = Excreção renal
Cp
Análise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental
Via Intravenosa Rápida
dDc/dt = -kDc (Eq. 1)A integração da Eq.1 por transformação de Laplace dará:
Dc = Dc0e-kt (Eq. 2)
Ln Dc = Ln Dc0 – kt (Eq. 3)
Expressa por log temos:
Log Dc = log Dc0 – kt/2,303 (Eq. 3)
Vd = Dose/Cp, onde a dose Q ou Dc
Cp = Dc/Vd ou Dc = Vd . Cp (Eq. 4)
Subst. Eq. 3 com Eq. 4, teremos:
Modelo Aberto Monocompartimental – Via I.V. (Continuação)
Log Dc = log Dc0 – kt/2,303 (Eq. 3)
Dc = Vd . Cp (Eq. 4)
Log (Vd . Cp) = Log Dc0 – kt/2,303
Log Vd + Log Cp = Log Dc0 – kt/2,303
Log Cp = Log Dc0 - Log Vd – kt/2,303
Log Cp = Log (Dc0 / Vd) – kt/2,303
Cp = Cp0 e-kt ( Eq. 5) ou
Ln Cp = Ln Cp0 - kt ( Eq. 5) ou
Log Cp = Log Cp0 – kt/2,303 ( Eq. 5)
Cálculo do Volume Aparente de Distribuição – Via I. V.
Vd = Dc0/Cp0, onde Dc0 é a dose e Cp0 é a concentração plasmática no tempo zero.
Cálculo de Vd a partir de Dose, k e AUC[0∞]
dDc/dt = – kDc; Como Dc = Vd . Cp
dDc/dt = – k . Vd . Cp;
dDc= – k . Vd . Cp . dt; Como k e Vd são constantes:
0∞ Dc = – k . Vd . 0
∞ Cp . dt; Como 0∞ Cp . dt = AUC[0
∞]
Dc (dose) = – k . Vd . AUC[0∞]
Vd = Dc (dose) / k . AUC[0∞]
Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática vs tempo (ASC, AUC)
AUC Calculada a partir da Concentração e kel
Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel
Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática vs tempo – Método trapezoidal
Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática vs tempo – Método trapezoidal
Cálculo da AUC
Tempo (hr)Concentração
(µg/ml)delta AUC AUC (µg.hr/ml)
0 100
1 71 85.5 85.5
2 50 60.5 146.0
3 35 42.5 188.5
4 25 30.0 218.5
6 12 37.0 255.5
8 6.2 18.2 273.7
10 3.1 9.3 283.0
Total 8.9 291.9
Cálculo da AUC
Meia-vida
• Outro parâmetro importante da cinética de primeira ordem é a meia-vida de eliminação t½. A meia-vida é o tempo necessário para a concentração plasmática decair para a metade do seu valor original. Assim, se Cp = concentração no início e CP/2 é a concentração de uma meia-vida mais tarde...
• Meia-vida de eliminação plasmática• Meia-vida biológica de eliminação
Meia-vida
ln 2 = kel * t½
Meia-vida
CP -> Cp/2 em 1 meia-vida ou seja, 50,0%; perdido 50,0%
CP -> Cp/4 em 2 meias-vidas ou seja, 25,0%; perdido 75,0%
CP -> Cp/8 em 3 meias-vidas ou seja, 12,5%; perdido 87,5%
CP -> Cp/16 em 4 meia-vidas ou seja, 6,25%; perdido 93,75%
CP -> Cp/32 em 5 meia-vidas ou seja, 3,125%; perdido 96,875%
CP -> Cp/64 em 6 meias-vidas ou seja, 1,563%; perdido 98,438%
CP -> Cp/128 em 7 meias-vidas ou seja, 0,781%; perdido 99,219%
Meia-vida
AUC Calculada a partir da Concentração e kel
Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel
Farmacocinética de Modelo Aberto Monocompartimental
- Administração Oral (Extra-Vascular)
- Dados de Concentração Sangüínea
F = % absorvida
ka = Cte. de absorçãoCp = FD0ka
Vd (ka - k)(e-kt - e-kat) (Eq. 1)
Modelo Aberto Monocompartimental - Via Oral (Extra-vascular)
Para o Modelo de absorção de primeira ordem (ka)
t (h)
DGI
Corpo
Dc Vd CpEliminação
AUC
- k
Log
C (
ug/m
l)
2,303
Absorção De
Intercepto = FD0ka
Vd (ka - k)
F = % absorvida
ka = Cte. de absorção
ka k
Cp =
FD0ka
Vd (ka - k)(e-kt - e-kat) (Eq. 1)
A partir de dados do sangue
t (h)Cp0
Log
Cp
(µg/
ml)
Cp2
Cp1
Cp3
Cálculo de t½abs e ka pelo método dos residuais
Cp4
Cp4'Cp3'
Cp2'Cp1'
Cp0'
t0 t1 t2 t3 t4
t½abs
Ka = 0,693 / t½abs
2,303- k
AUC
Sem tempo de latência – lag timeA
a
A = a ∩ β = Cp0’
t (h)Cp0
Log
Cp
(µg/
ml)
Cp2
Cp1
Cp3
Cálculo de t½abs e ka pelo método dos residuais
Cp4
Cp4'Cp3'
Cp2'Cp1'
Cp0'
t0 t1 t2 t3 t4
t½abs
Ka = 0,693 / t½abs
2,303- k
AUC
Com tempo de latência t0 – t1
}
lag
A = a ∩ β = Cp1’
A
a
Farmacocinética de Modelo Aberto Multicompartimental
- Administração Intravenosa Rápida (in bolus)
Dados de Concentração Sangüínea
Farmacocinética - Modelo Aberto Multicompartimental (Bicompartimental)
Os modelos multicompartimentais são necessários para explicar porque após uma injeção IV rápida a curva de concentração plasmática x tempo não declina linearmente como um processo de 1ª ordem. Neste modelo a concentração da droga nos compartimentos envolvidos equilibra de modo mais lento do que no modelo monocompartimental, pois a droga se distribui com velocidades diferentes nos vários tipos de tecidos. Se considerarmos um modelo bicompartimental teremos: O compartimento central constituído do Sangue + tecidos (órgãos) + fluido extra-celular, altamente perfundidos que se equilibram rapidamente.
Enquanto a distribuição inicial da droga ocorre, a droga é liberada para um ou mais compartimentos periféricos constituídos de grupos de tecidos que apresentam fluxo sangüíneo e afinidade pela droga, mais baixos porém, similares. Estas diferenças levam ao aparecimento de uma curva log da concentração plasmática x tempo a ter uma relação não linear. Após o equilíbrio da droga nestes tecidos periféricos a curva de concentração plasmática x tempo reflete uma eliminação linear (1ª ordem) da droga do corpo.
Modelo Aberto Bicompartimental (Continuação 1)
A droga se concentrará no tecido de acordo com a sua afinidade por aquele tecido. Por ex., drogas lipossolúveis tendem a se acumular na gordura. Drogas que se ligam as proteínas plasmáticas podem estar mais concentradas no plasma, pois não pode se difundir para os tecidos. As drogas podem ligar-se as proteínas teciduais e outras macromoléculas, como o DNA e melanina.Para aplicar a análise cinética de um modelo multicompartimental, deve-se assumir que todos os processos de velocidade para a passagem da droga para dentro ou para fora dos compartimentos são processos de 1ª ordem. Ao se assumir esta premissa, a curva de concentração plasmática x tempo de uma droga que segue um modelo multicompartimental é melhor descrita pela soma de vários processos de 1ª ordem.
Modelo Aberto Bicompartimental (Continuação 2)
Como exemplo, num modelo bicompartimental no caso de injeção intravenosa rápida, a curva de concentração plasmática x tempo não declina num único processo exponencial de 1ª ordem. É bi-exponencial ou seja a soma de 2 processos de 1ª ordem. Neste caso não equilibra rapidamente como no modelo monocompartimental. O 1º declínio é conhecido como a fase de predomínio da distribuição ou fase (alfa ou a) e o 2º declínio é conhecido como a fase de predomínio da eliminação ou fase (beta ou b).
Modelo Aberto Bicompartimental (Continuação 3)
D
Central
Dp Vp Cp
k12
Modelo A - Prevê a eliminação renal e hepática
Tecidos
Dt Vt Ctk21
k10
D
Central
Dp Vp Cp
k12
Modelo B - Eliminação biliar, saliva, suor
Tecidos
Dt Vt Ctk21
k20
21
1 2
D
Central
Dp Vp Cp
k12
Modelo C - Eliminação dos modelos A e B juntos
Tecidos
Dt Vt Ctk21
k10 k20
21
Modelo BicompartimentalVia I. V.
0 2 4 6 8 10 12 14 160.1
1
10
100Reta bi-exponencial
Reta b ou Reta a ou
b
B
A
a
Tempo (h)
Cp
(g
/ml)
Farmacocinética: Assumindo como processos de 1ª ordem também para k12 e k21, teremos:
k12 e k21 - constantes de 1ª ordem.
dCt/dt = k12*Cp - k21*Ct (1)
Cp = Dp/Vp (2) e Ct = Dt/Vt (3)
dCt/dt = k21* Dt/Vt - k12* Dp/Vp - k*Dp/Vt (4)
dCt/dt = k12* Dp/Vp - k21* Dt/Vt ( 5)
Resolvendo Eq. 4 e 5
Cp = Dp/Vp [k21- a/b - a *e-at + k21 - b/a - b*e-bt] (6)
Dc = Droga no corpo
Cp = Conc. plasma (Central 1)
Ct = Conc. tecidos (Periférico 2)
Vd = Vol. distribuição
k12 = Cte Transf. de 1 para 2
k21= Cte Transf. de 2 para 1
Ct = Dp0/Vt [k12/b - a *e-at + k21/a - b * e-bt] (7)
a + b = k12 + k21 + k (8)
ab = k21*k (9)
Da Eq. 6 (transformada) em:
Cp = A e-at + B e-bt (10)
Ln Cp = Ln A - at + Ln B - bt (11)
Log Cp = Log A - at/2,3 + Log B - bt/2,3 (12), ainda:
A = D0 (a - k21)/Vp (a - b) B = D0 (k21 - b)/Vp (a - b)
A e B (Intercepto em Y) p/ linhas a e b, obtidos pelo método dos residuais ou por programa de computador.